其它的染色体变化改变了生物体所拥有的基因拷贝数目。缺失或者重复染色体上特定的基因或片段；去失或者获得整条染色体（非整倍性，aneuploidy）：整个染色体组的数目加倍（多倍性，polyploidy）。大多数缺失是有害的，因为它们使二倍体基因组的基因拷贝数减半，严重影响转录水平。同样，重复也将导致基因数目的失衡，对机体有严重危害。插入失活很多DNA分子上的小片段通过酶的作用，能把自己先“切”下来再“粘”到相邻位置上，而从基因组中的一个地方移动到另一个地方。我们把这种能移动的DNA片段叫做转座子（transposons）。转座子随机挑选它要去的目的地，它们进入染色体不同部位的几率是相同的。如此一来，难免会有一些转座子恰好插入到某些基因内部，这种情况下大多数插入了转座子的基因会失活。该基因编码的蛋白质由于有这种毫无意义大片段插入，其结构会被破坏，这种现象称为插入失活(insertionalinactivation)，在自然界里普遍发生。事实上，插入失活可能是引发基因突变的最重要因素之一。摩而根最初发现的白眼果蝇突变株就是插入失活造成的一一转座子插入的基因是编码一种色素合成酶的基因。（见13章）正如你所料想的，许多人类遗传病都是由于转座造成的。例如，Alu是人体内的一种转座子，它能插入凝血因子IX的编码基因，在那里提前添加一段终止密码子（stopcodon)，引起X染色体相关性血友病（X-linkedhemophilia)。Alu还能插入到编码低密度脂蛋白受体(LDLreceptor）的基因中，引起遗传性高胆固醇（高胆固醇血症，hypercholesterolemia）。有趣的是，一种果蝇体内的转座子Mariner居然能引起一种罕见的人类神经系统疾病一一夏-马-特三氏病(Charcot-Marie-Toothdisease）。这种病的症状是腿部和脚部的肌肉和神经逐渐萎缩。Mariner转座子的插入位置是第17条染色体上的CMT基因，产生一个脆性位点，在此处容易引起染色体断裂。目前还不知道这种果蝇体内的转座子是如何进入人体基因组的。很多突变是由基因位置的改变或者插入失活引起的
其它的染色体变化改变了生物体所拥有的基因拷贝数目。缺失或者重复染色 体上特定的基因或片段；丢失或者获得整条染色体（非整倍性，aneuploidy）； 整个染色体组的数目加倍（多倍性，polyploidy）。大多数缺失是有害的，因为 它们使二倍体基因组的基因拷贝数减半，严重影响转录水平。同样，重复也将导 致基因数目的失衡，对机体有严重危害。 插入失活 很多 DNA 分子上的小片段通过酶的作用，能把自己先“切”下来再“粘”到 相邻位置上，而从基因组中的一个地方移动到另一个地方。我们把这种能移动的 DNA 片段叫做转座子(transposons)。转座子随机挑选它要去的目的地，它们进 入染色体不同部位的几率是相同的。如此一来，难免会有一些转座子恰好插入到 某些基因内部，这种情况下大多数插入了转座子的基因会失活。该基因编码的蛋 白质由于有这种毫无意义大片段插入，其结构会被破坏，这种现象称为插入失活 (insertional inactivation)，在自然界里普遍发生 (insertional inactivation) 。事实上，插入失活可能是 引发基因突变的最重要因素之一。摩而根最初发现的白眼果蝇突变株就是插入失 活造成的——转座子插入的基因是编码一种色素合成酶的基因。（见 13 章） 正如你所料想的，许多人类遗传病都是由于转座造成的。例如，Alu 是人体 内的一种转座子，它能插入凝血因子 IX 的编码基因，在那里提前添加一段终止 密码子(stop codon)，引起 X 染色体相关性血友病(X-linked hemophilia)。Alu 还能插入到编码低密度脂蛋白受体(LDL receptor)的基因中，引起遗传性高胆固 醇（高胆固醇血症，hypercholesterolemia）。有趣的是，一种果蝇体内的转座 子 Mariner 居然能引起一种罕见的人类神经系统疾病——夏-马-特三氏病 (Charcot-Marie-Tooth disease)。这种病的症状是腿部和脚部的肌肉和神经逐 渐萎缩。Mariner 转座子的插入位置是第 17 条染色体上的 CMT 基因，产生一个 脆性位点，在此处容易引起染色体断裂。目前还不知道这种果蝇体内的转座子是 如何进入人体基因组的。 很多突变是由基因位置的改变或者插入失活引起的
18.2生长调控基因的突变导致癌症什么是癌症？癌症是细胞的生长失调。癌症发生时，正常的细胞开始以一种无法控制的侵害方式生长（图18.8）。结果出现一个细胞团，其体积不断扩大，即肿瘤（tumor）。肿瘤细胞能广泛扩散到身体各个部位，在远处引起新的肿瘤的形成（图18.9)，这叫做转移。癌症可能是对人类健康危害性最大的一种疾病。1999年出生的孩子将有三分之一在他们生命的某个阶段患癌症；四分之一的男孩和三分之一的女孩将有一天死图18.8于癌症。我们当中大多数人曾有亲人和朋友患肺癌细胞（放大530倍）。肺泡有癌症。2000年一年之中有552200位美国人中的肿瘤细胞。CarcinomaofthelungConnectivetissueBloodvesselLym-phaticvesselSmoothmuscleMetastatic cellsBloodvessel图18.9癌症发生示意图。这一团细胞是人肺内表面上皮细胞癌。随着细胞不断生长，癌侵入到周边组织，最后蔓延到肺部丰富的淋巴管和血管中。这些管道将癌细胞扩散到全身，癌细胞到达一处地方就安家落户开始繁殖，形成新的癌组织。Carcinomaofthelung肺癌结缔组织ConnectivetissueBloodvessel血管Lymphaticvessel淋巴管Smooth muscle平滑肌Metastaticcells转移态细胞死于癌症
18.2 生长调控基因的突变导致癌症 什么是癌症？ 癌症是细胞的生长失调。癌症刚发生时， 正常的细胞开始以一种无法控制的侵害方式生 长(图 18.8)。结果出现一个细胞团，其体积不 断扩大，即肿瘤(tumor)。肿瘤细胞能广泛扩散 到身体各个部位，在远处引起新的肿瘤的形成 (图 18.9)，这叫做转移。癌症可能是对人类健 康危害性最大的一种疾病。1999 年出生的孩子 将有三分之一在他们生命的某个阶段患癌症； 四分之一的男孩和三分之一的女孩将有一天死 于癌症。我们当中大多数人曾有亲人和朋友患 有癌症。2000 年一年之中有 552200 位美国人 死于癌症。 图 18.9 癌症发生示意图。这一团细胞是人肺内表面上皮细胞癌 。 。随着细胞不断生长，癌侵入 到周边组织，最后蔓延到肺部丰富的淋巴管和血管中。这些管道将癌细胞扩散到全身， 癌细胞到达一处地方就安家落户开始繁殖，形成新的癌组织。 Carcinoma of the lung 肺癌 Connective tissue 结缔组织 Blood vessel 血管 Lymphatic vessel 淋巴管 Smooth muscle 平滑肌 Metastatic cells 转移态细胞 图 18.8 肺癌细胞（放大 530 倍）。肺泡 中的肿瘤细胞
众所周知，研究人员为揭示癌症形成的原因付出了很大努力。过去的20年中，科学家利用分子生物学技术对癌症的研究取得了很大进展，人们对癌症已经有了初步认识。目前已知，癌症是体细胞的基因紊乱，损坏的基因不能正确地控制细胞繁殖。细胞分裂周期受一组功能精细的蛋白质调控，在11章已有描述。癌症就是由于编码这些蛋白质的基因发生突变而引起的。使DNA发生突变的化学物质可能引起癌症；某些情况下病毒感染打乱了细胞正常增殖的步调，也能引发癌症。不论癌症的诱因是什么，所有癌症的特点都是细胞生长和繁殖失控。发生癌变的细胞不会停止分裂。癌细胞是货真价实的“不死之驱”，除非它们所生存的机体死亡。癌症是细胞增殖的失控，由调控细胞分裂周期的基因的损坏引起，癌症的种类几乎所有的组织都可能发生癌变，因此癌症的种类数不胜数。肉瘤（sarcomas）是结缔组织、骨或肌肉等部位的肿瘤，癌（carcinomas）是表皮组织，如皮肤等部位的肿瘤。在美国，死亡率最高的三种癌症是肺癌、大肠和直肠癌、乳腺癌（表18.2）。大多数肺癌都是可以避免的，因为吸烟是导致肺癌的元。深受美国人欢迎的高肉食品可能引发肠癌。乳腺癌的成因至今不明，尽管在1994年和1995年，研究人员分离出BRCA1和BRCA2（位于人的第17条和第13条染色体上的1号和2号乳腺癌基因），可能与患乳腺癌的遗传易感性有关。遗传性乳腺癌约占乳腺癌总数的三分之一，他们的发现给人们带来了希望：研究人员不久将揭开导致遗传性乳腺癌的基本机理。某些化学物质，特别是那些高效的化学诱变剂与癌症的关系使研究人员很早就提出癌症至少在部分情况下是由化学物质引起的，即所谓“化学致癌作用理论”(chemicalcarcinogenesistheory）。被认为能引发癌症的物质称为致癌物(carcinogens）。BruceAmes发明的埃姆斯检测法（Amestest）是检验某种化学物质是否能诱发突变的简便易行的方法（图18.10）。该方法采用的材料是一株
众所周知，研究人员为揭示癌症形成的原因付出了很大努力。过去的 20 年 中，科学家利用分子生物学技术对癌症的研究取得了很大进展，人们对癌症已经 有了初步认识。目前已知，癌症是体细胞的基因紊乱，损坏的基因不能正确地控 制细胞繁殖。细胞分裂周期受一组功能精细的蛋白质调控，在 11 章已有描述。 癌症就是由于编码这些蛋白质的基因发生突变而引起的。 使 DNA 发生突变的化学物质可能引起癌症；某些情况下病毒感染打乱了细胞 正常增殖的步调，也能引发癌症。不论癌症的诱因是什么，所有癌症的特点都是 细胞生长和繁殖失控。发生癌变的细胞不会停止分裂。癌细胞是货真价实的“不 死之躯”，除非它们所生存的机体死亡。 癌症是细胞增殖的失控，由调控细胞分裂周期的基因的损坏引起 ，由调控细胞分裂周期的基因的损坏引起。 癌症的种类 几乎所有的组织都可能发生癌变，因此癌症的种类数不胜数。肉瘤(sarcomas) 是结缔组织、骨或肌肉等部位的肿瘤，癌(carcinomas)是表皮组织，如皮肤等部 位的肿瘤。在美国，死亡率最高的三种癌症是肺癌、大肠和直肠癌、乳腺癌（表 18.2）。大多数肺癌都是可以避免的，因为吸烟是导致肺癌的元凶。深受美国人 欢迎的高肉食品可能引发肠癌。乳腺癌的成因至今不明，尽管在 1994 年和 1995 年，研究人员分离出 BRCA1 和 BRCA2（位于人的第 17 条和第 13 条染色体上的 1 号和 2 号乳腺癌基因），可能与患乳腺癌的遗传易感性有关。遗传性乳腺癌约占 乳腺癌总数的三分之一，他们的发现给人们带来了希望：研究人员不久将揭开导 致遗传性乳腺癌的基本机理。 某些化学物质，特别是那些高效的化学诱变剂与癌症的关系使研究人员很早 就提出癌症至少在部分情况下是由化学物质引起的，即所谓“化学致癌作用理论” (chemical carcinogenesis theory)。被认为能引发癌症的物质称为致癌物 (carcinogens)。Bruce Ames 发明的埃姆斯检测法(Ames test)是检验某种化学 物质是否能诱发突变的简便易行的方法（图 18.10）。该方法采用的材料是一株
表18.22000年全美癌症的发病情况癌症类型死亡数死亡率新发病例肺癌2816410015690010结肠和直肠癌130200563009白血病/淋巴瘤93100492008乳腺癌184200412007前列腺癌180400319005胰腺癌28300282003卵巢癌2310014000胃癌221500130002肝癌15300138002神经系统/眼癌187001320025320012200胆囊癌口腔癌2302007800肾癌231200119002子宫颈癌/尿道癌489001110077001恶性黑素瘤4770016000肉瘤（结缔组织）1060014 其它癌症13940077800AmesTestSuspectedcarcinogenMixPourintoCounttheHistidine-petridishnumberofdependentand incubatebacterialbacteriaon histidine-coloniesthatgrowlackingmediumRatliverextract图18.10埃姆斯检测法.该法选用沙门氏菌组氨酸缺陷型突变株。如果可疑致癌物是致癌的，可以产生回复突变。加入的鼠肝提取物中含有将致癌物转化为诱变剂的酶。通过对缺乏组氨酸的培养基上生长的菌落进行计数可以衡量致癌物的诱变能力。Suspectedcarcinogen可凝致癌物Histidine-dependentbacteria组氨酸依赖型细菌Mix混合Ratliverextract大鼠肝脏提取物PourintoPetridishandincubateonhistidinelackingmedium倒平板在缺乏组氨酸的培养基上培养Countthenumberofbacterialcoloniesthatgrows菌落计数
表 18.2 2000 表 18.2 2000 18.2 2000 年全美癌症的发病情况 年全美癌症的发病情况 癌症类型 新发病例 死亡数 死亡率 肺癌 164100 156900 28 结肠和直肠癌 130200 56300 10 白血病/淋巴瘤 93100 49200 9 乳腺癌 184200 41200 8 前列腺癌 180400 31900 7 胰腺癌 28300 28200 5 卵巢癌 23100 14000 3 胃癌 21500 13000 2 肝癌 15300 13800 2 神经系统/眼癌 18700 13200 2 胆囊癌 53200 12200 2 口腔癌 30200 7800 2 肾癌 31200 11900 2 子宫颈癌/尿道癌 48900 11100 2 恶性黑素瘤 47700 7700 1 肉瘤（结缔组织） 10600 6000 1 其它癌症 139400 77800 14 图 18.10 埃姆斯检测法.该法选用沙门氏菌组氨酸缺陷型突变株。如果可疑致癌物是致癌的，可以 产生回复突变。加入的鼠肝提取物中含有将致癌物转化为诱变剂的酶。通过对缺乏组氨酸 的培养基上生长的菌落进行计数可以衡量致癌物的诱变能力。 Suspected carcinogen 可疑致癌物 Histidine-dependent bacteria 组氨酸依赖型细菌 Mix 混合 Rat liver extract 大鼠肝脏提取物 Pour into Petri dish and incubate on histidine lacking medium 倒平板在缺乏组氨酸的培养基上培养 Count the number of bacterial colonies that grows 菌落计数
组氨酸合成基因被破坏的沙门氏菌。由于这种细菌自身不能合成组氨酸，因此不能在缺少组氨酸的培养基上生长。只有发生回复突变back-mutation)，恢复组氨酸合成能力的菌株才能在上述的培养基上生长。因此统计不含组氨酸的培养基上生长的菌落数可以知道回复突变发生的频率。大部分能引起回复突变的化学物质是致癌的；反之，大部分致癌物都能引起回复突变。为了提高检测的精确性，研究人员将菌株进行改造，使它们的DNA修复机制失效。化学致癌物和包括X射线等电离辐射在内的其他环境因素是人们探寻癌症成因的焦点（图18.11）。所有组织都可能发生癌变，不过在某些部位出现更频繁
组氨酸合成基因被破坏的沙门氏菌。由于这种细菌自身不能合成组氨酸，因此不 能在缺少组氨酸的培养基上生长。只有发生回复突变(back-mutation)，恢复组 氨酸合成能力的菌株才能在上述的培养基上生长。因此统计不含组氨酸的培养基 上生长的菌落数可以知道回复突变发生的频率。大部分能引起回复突变的化学物 质是致癌的；反之，大部分致癌物都能引起回复突变。为了提高检测的精确性， 研究人员将菌株进行改造，使它们的 DNA 修复机制失效。化学致癌物和包括 X 射线等电离辐射在内的其他环境因素是人们探寻癌症成因的焦点（图 18.11）。 所有组织都可能发生癌变，不过在某些部位出现更频繁 ，不过在某些部位出现更频繁