2019/5/31 工业药剂学 12.1薇述 12.2缓控释制剂的设计原理及释药机制 第十二章缓控释制剂 123缓控释制剂的体内外评价方法 王萌 121概述 12.1 缓释制剂 缓释制剂与控释制剂的区别： 还。 显制剂释放速率在 定时间内随时间 相应的普通制剂相 坐比普通制剂适 药频半比普通制剂在所适少且能显著增加患者的依丛性 变化还渐变慢 释放量先多后少，非恒速轻放，二级动边 的制剂。 兰：控释制剂程放速奉恒定，罗级放。 控释制剂 2,体内药动学特征不圆。控径制剂的药物血药浓度在一定 在规定释放介质中，按要求耀慢的恒速释放药物，其与相 时间内能维持恒定水平，而缓释制剂则不能。 应的普通制剂相比，给药频率比普通制剂减少一半或给装 频比普通制剂百历减少，血药浓度比餐制剂更加平 且能显若端加者的从性的制剂。 12.1机迷 12.1额迷 优点： 缺直： 1保持疗效司时减少香作用 、在临庆应用中对剂量节的灵活性降低，如果到某对 、使药物口服后延迟到肠内释故，免对酸或南不稳定 特殊情况如出现纹大反应），往往不能立即停止治疗 的数物在内天 2、缓释制剂往往是括于健康人群的平均动力学参数而设计 免首过效应 当药物在获病状态的体内动力学特性有所改变时，不能 药物口服后延迟到肠内释放 ,使药物在靶都位停留较长时间并释放，提 3、设备和工艺费用较常规制剂贵 生物利用度
2019/5/31 1 工业药剂学 第十二章 缓控释制剂 王萌 目录 12.1 概述 12.2 缓控释制剂的设计原理及释药机制 12.3 缓控释制剂的体内外评价方法 12.1 概述 缓释制剂 在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放药物，其与 相应的普通制剂相比，给药频率比普通制剂减少一半或给 药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的依从性 的制剂。 控释制剂 在规定释放介质中，按要求缓慢的恒速释放药物，其与相 应的普通制剂相比，给药频率比普通制剂减少一半或给药 频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳， 且能显著增加患者的依从性的制剂。 12.1 概述 缓释制剂与控释制剂的区别： 1、释药特征不同。缓释制剂释放速率在一定时间内随时间 变化逐渐变慢，释放量先多后少，非恒速释放，一级动力 学；控释制剂释放速率恒定，零级释放。 2、体内药动学特征不同。控释制剂的药物血药浓度在一定 时间内能维持恒定水平，而缓释制剂则不能。 12.1 概述 优点： 1、保持疗效同时减少毒副作用。 2、使药物口服后延迟到肠内释放，避免对胃酸或酶不稳定 的药物在胃内灭活。 3、避免首过效应。 4、药物口服后延迟到肠内释放，避免对胃刺激。 5、定位释放，使药物在靶部位停留较长时间并释放，提高 生物利用度。 12.1 概述 缺点： 1、在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种 特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。 2、缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计， 当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵 活调节给药方案。 3、设备和工艺费用较常规制剂贵
2019/5/31 121概述 12.1端 缓控释制剂的处方设计 2、药物剂量的设计 1、药物的逃择（选择限制被打破 一般按普通制剂剂量推算，也可通过药动学参数计算（参 (1)首过作用强的药物 者)。 (2)半衰期根短或银长的药物。 计算原则：在稳态时，为了维持血药浓度隐定，要求药 (3)抗生素药物： 在体内消除的速度等于药物释放的速度。 (4)成德性药物 药物理化性质起决定性作用。水溶性、油水分配系数、化 学稳定性及蛋白结合率等， 其他：生理因素， 121机述 12.1概 3、给药须率 4、安全性 生物利用度应在警通制剂的80%一120%范用内 根据药物的最低有效浓度、最低中毒浓度等安全范围（治 ),选择适宜的方法制备缓控释制剂。 峰度与容浓度之比小于# 次 e 安 夏、治疗指数窄的药物可设计为每12h给药一次。 122蝶拉拜制剂的设计原理及拜药机制 12.2拉制荆的设计原理及拜药机制 (一)膜控型缓拉释制剂 缓控释制剂的分类 通过包衣愿来控制和调节剂型中药物释故速率和行为的 1、膜控型罐效赛制剂 米率药系缘。士题话用王水密性花物， 2、骨架型领物制 影响因素：成膜材料、包农膜漆加组分及制备方法 3、油透型粒 包衣的处方组成： 4植入剂 一成聪材刻 一数孔剂 >其他：着色剂、清泡剂、稳定剂 2
2019/5/31 2 12.1 概述 缓控释制剂的处方设计 1、药物的选择（选择限制被打破） （1）首过作用强的药物； （2）半衰期很短或很长的药物； （3）抗生素药物； （4）成瘾性药物。 药物理化性质起决定性作用。水溶性、油水分配系数、化 学稳定性及蛋白结合率等。 其他：生理因素。 12.1 概述 2、药物剂量的设计 一般按普通制剂剂量推算，也可通过药动学参数计算（参 考）。 计算原则：在稳态时，为了维持血药浓度稳定，要求药物 在体内消除的速度等于药物释放的速度。 12.1 概述 3、给药频率 生物利用度应在普通制剂的80％～120％范围内。 对吸收部位在胃和小肠的药物可设计为每12h给药一次。 对在结肠也有一定吸收的药物可设计每24h给药一次。 峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂。 对半衰期短、治疗指数窄的药物可设计为每12h给药一次。 半衰期较长、治疗指数宽的药物可设计为每24h给药一次。 12.1 概述 4、安全性 根据药物的最低有效浓度、最低中毒浓度等安全范围（治 疗指数），选择适宜的方法制备缓控释制剂。 治疗指数越大，越安全。 治疗指数小的药物，要精确控制缓控释制剂中药物的释放。 12.2 缓控释制剂的设计原理及释药机制 缓控释制剂的分类 1、膜控型缓控释制剂 2、骨架型缓控释制剂 3、渗透泵型控释制剂 4、植入剂 12.2 缓控释制剂的设计原理及释药机制 （一）膜控型缓控释制剂 通过包衣膜来控制和调节剂型中药物释放速率和行为的一 类释药系统。主要适用于水溶性药物。 影响因素：成膜材料、包衣膜添加组分及制备方法 包衣膜的处方组成： 成膜材料 包衣溶液 增塑剂 致孔剂 抗黏剂 其他：着色剂、消泡剂、稳定剂
2019/5/31 122控制剂的设计原理及释药机制 12,2嫌控释制荆的设计原理及释药机制 1、成难材料 缓控释包衣制剂的主委材料：以水为分散介质的包衣液 优点：革除有机溶剂、园体含量高、黏度低、易操作、成 模快 水分散体包衣材料主要有： 1)水不溶鉴合物的乳胶感伪乳粒 ,溶剂系统在很 乳胶：液态单毯通过丑化金作用制得的合成聚合物的水 定了 的性质和特点。 分散体，伪乳胶：蜜金物溶于水不相泥溶有机溶剂中，加 在溶剂中能最好和最太范围地流 乳化剂和稳定剂在水中乳化成乳漓，去有机溶剂即得。包 ：2、成疯材料获得最 电展，形成的顾具有最大黏结或 农前须塑化。 内里强度，从而具有最佳机板强度、 (2)微粉混悬液水不溶性聚合物微粉化，分散于含水溶 性增塑剂的水溶液中。 122姚拉释制剂的设计原理及释药机制 12.2拉释制的设计原理及释药机制 农材料的感悲能九，增强农膜生 性 强度，调节 无渗透的成膜材料，前要添 即水性物压做为卫 包农膜的药速圭 分为水 孔剂 增加包衣通性 爱 剂先溶解形成微孔或海约 种类和用量决定包 浓度一般为聚合物重量的 状结构 地性 15%30%,由聚合物性质、使用方法及处方中其他期加剂 常用致孔剂：PEG类、PVP、糖、盐类及其他水溶性成 性质决定， 模材料 要求：与成腹材料有良好混溶性：能长期保留在农膜内 玉抗常剂 使用和储存中损失越少越好：化学性质稳定、高沸点、低 包衣液中加入少量滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、二氧化 挥发、无毒、无臭无味、耐寒、耐热。 钛等抗黏剂，可防止出现粘连结块。 22蝶拉释制剂的设计原理及释药机制 12.2线控释制制的设计原理及释药机制 膜控型缓控释制剂的制备方法 膜控型缓控释制剂的种类 L,摇包衣法 L徽孔膜包农片 高效包农锅仅适用于片剂包衣：埋管式喷雾包农仅适用于 包农材料：通常用胃肠道中不溶解的聚合物，如醋酸纤维 以水为分散介质的混悬型包衣液。 素、乙烯酷酸乙烯共聚物、聚丙稀酸树脂等。 2、空气悬浮流化床包衣法 包衣液中加入知PEG类、PVP、PVA、十二坑基疏酸钠、糖 流化床包衣是制各缓释包衣常用方法。 和盐作致孔剂，也可加入不溶性粉末，如滑石粉、二氧化 3、压制包衣法 硅等。 热包衣法 2,膜控释小片 将药物与菊料按常规方法制粒，压成小片，其直径约3mm 用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用
2019/5/31 3 1、成膜材料 乙基纤维素 醋酸纤维素 聚丙烯酸树脂 2、包衣溶液 常用：水、醇类、酮类、酯类和氯化烃类。溶剂系统在很 大程度上决定了最终形成衣膜的性质和特点。 溶剂的选择：1、成膜材料在溶剂中能最好和最大范围地溶 解；2、成膜材料获得最大伸展，形成的膜具有最大黏结或 内聚强度，从而具有最佳机械强度。 12.2 缓控释制剂的设计原理及释药机制 缓控释包衣制剂的主要材料：以水为分散介质的包衣液 优点：革除有机溶剂、固体含量高、黏度低、易操作、成 膜快 水分散体包衣材料主要有： （1）水不溶聚合物的乳胶或伪乳胶 乳胶：液态单体通过乳化聚合作用制得的合成聚合物的水 分散体。伪乳胶：聚合物溶于水不相混溶有机溶剂中，加 乳化剂和稳定剂在水中乳化成乳滴，去有机溶剂即得。包 衣前须塑化。 （2）微粉混悬液 水不溶性聚合物微粉化，分散于含水溶 性增塑剂的水溶液中。 12.2 缓控释制剂的设计原理及释药机制 3、增塑剂 提高包衣材料的成膜能力，增强衣膜柔韧性和强度，调节 包衣膜的释药速率。分为水溶性和脂溶性两类。 种类和用量决定包衣膜的性质。浓度一般为聚合物重量的 15%-30%，由聚合物性质、使用方法及处方中其他附加剂 性质决定。 要求：与成膜材料有良好混溶性；能长期保留在衣膜内； 使用和储存中损失越少越好；化学性质稳定、高沸点、低 挥发、无毒、无臭无味、耐寒、耐热。 12.2 缓控释制剂的设计原理及释药机制 4、致孔剂 低渗透或无渗透的成膜材料，需要添加水溶性物质做为致 孔剂，增加包衣膜通透性。致孔剂先溶解形成微孔或海绵 状结构，增加介质和药物的通透性。 常用致孔剂：PEG类、PVP、蔗糖、盐类及其他水溶性成 膜材料。 5、抗黏剂 包衣液中加入少量滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、二氧化 钛等抗黏剂，可防止出现粘连结块。 12.2 缓控释制剂的设计原理及释药机制 膜控型缓控释制剂的制备方法 1、锅包衣法 高效包衣锅仅适用于片剂包衣；埋管式喷雾包衣仅适用于 以水为分散介质的混悬型包衣液。 2、空气悬浮流化床包衣法 流化床包衣是制备缓释包衣常用方法。 3、压制包衣法 4、热熔包衣法 12.2 缓控释制剂的设计原理及释药机制 膜控型缓控释制剂的种类 1、微孔膜包衣片 包衣材料：通常用胃肠道中不溶解的聚合物，如醋酸纤维 素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等。 包衣液中加入如PEG类、PVP、PVA、十二烷基硫酸钠、糖 和盐作致孔剂，也可加入不溶性粉末，如 滑石粉、二氧化 硅等。 2、膜控释小片 将药物与辅料按常规方法制粒，压成小片，其直径约3mm， 用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。 12.2 缓控释制剂的设计原理及释药机制
2019/5/31 22媛控释制剂的设计原理及释药机制 122线控稀制剂的设计原理及释药机制 3、肠溶控释片 膜按型爱拉释制剂的释药机 积材料：羟丙基纤维素酞酸酯HPMCP)、或HPMCP与EC 包衣膜为孔允许本分子和流质分子通过。药物溶出 混用等。 有三个限速步 药物压成片芒，外包肠济衣，再包含药衣层 1、水分经膜渗入片花： 4、控小丸 由丸芯与控华韵腿衣两部分粗成。 一片芯中药物流出或液怪： 。含药浩流经膜向外散，呈现S型释药曲线。 丸芯含到 物和稀释剂。黏合剂等辅料：包衣膜有亲水薄园 和肠溶衣。 122控释制剂的设计原理及释药机制 12.2慧控释制制的设计原理及释药机制 (二)骨架型缓控释制剂 缓控释骨架片 药拉和一种或多种修性固体骨架材料通过压制感胜金等特 1、亲水颜胶骨架片 定工艺制成的固体制剂，具有片剂、微丸、颗粒剂等. 产水件合物与药物制成的骨架片。材料遇水发生膨胀。 根据材料和释药机理可分为： 形成胶验从 制药物的 上、控产香望止 纤素、海酸钠、卡波普、瘦甲基纤 2、曼控麻激丸 ■内清南片 可济服骨架系统的释药机包含宝水性的盗张。盗过 4、生物到腊片 秋要是故为士·雨连铭准致士安以家 为主 122蝶拉拜制剂的设计原理及拜药机制 12.2拉制荆的设计原理及拜药机制 2、情唐餐架片 蜡质材料与药物制成，由于结质材的密址而缓慢释放药 3、不落型量架片 物。常用骨架材料：硬脂酸与硬脂醇、 巴 桐蜡、单研 不溶于水的高分子材料与药物制成的骨架片，适合于水盗 性物好的药物 脂酸甘油酯等 主材料：C、聚乙烯、聚硅氧、乙锈.醋酸乙 于蜡的逐渐溶蚀，pH、消化道因素很大稻 烯共聚物和聚甲恭丙烯酸甲酯等。释放药物后骨架随粪便 可水解的酯：释放速率与酯的水解速率平行。 >加不溶性表面活性 不影 非料方的种红车玩桂的时装花独工 2加微可溶性表面活性剂 :增加药物释放速率 培点低，单独使用时材料局熔融。多与水胶材料混 合使用。 4
2019/5/31 4 3、肠溶膜控释片 膜材料：羟丙基纤维素酞酸酯(HPMCP)、或HPMCP与EC 混用等。 药物压成片芯，外包肠溶衣，再包含药糖衣层。 4、膜控释小丸 由丸芯与控释薄膜衣两部分组成。 丸芯含药物和稀释剂、黏合剂等辅料；包衣膜有亲水薄膜 衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣。 12.2 缓控释制剂的设计原理及释药机制 膜控型缓控释制剂的释药机理 包衣膜为微孔膜，允许水分子和溶质分子通过。药物溶出 有三个限速步骤： 1、水分经膜渗入片芯； 2、片芯中药物溶出或溶解； 3、含药溶液经膜向外扩散，呈现S型释药曲线。 12.2 缓控释制剂的设计原理及释药机制 （二）骨架型缓控释制剂 药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合等特 定工艺制成的固体制剂，具有片剂、微丸、颗粒剂等。 根据材料和释药机理可分为： 1、缓控释骨架片 2、缓控释微丸 3、胃内滞留片 4、生物黏附片 12.2 缓控释制剂的设计原理及释药机制 缓控释骨架片 1、亲水凝胶骨架片 亲水性聚合物与药物制成的骨架片。材料遇水发生膨胀， 形成凝胶屏障从而控制药物的溶出。 骨架材料：羟丙甲纤维素、海藻酸钠、卡波普、羧甲基纤 维素钠、聚氧化乙烯等。 可溶胀骨架系统的释药机理包含亲水性材料的溶胀、溶蚀 和药物扩散。 水溶性药物主要是扩散为主，而难溶性药物主要以骨架溶 蚀为主。 12.2 缓控释制剂的设计原理及释药机制 2、蜡质骨架片 蜡质材料与药物制成，由于蜡质材料的溶蚀而缓慢释放药 物。常用骨架材料：硬脂酸与硬脂醇、巴西棕榈蜡、单硬 脂酸甘油酯等。 释药机理：取决于蜡的逐渐溶蚀，pH、消化道因素很大程 度上影响药物释放。 可水解的酯：释放速率与酯的水解速率平行。 加不溶性表面活性剂：不影响 加微/可溶性表面活性剂：增加药物释放速率 熔点低，单独使用时材料易熔融。多与亲水凝胶材料混 合使用。 12.2 缓控释制剂的设计原理及释药机制 3、不溶型骨架片 不溶于水的高分子材料与药物制成的骨架片，适合于水溶 性较好的药物。 主要材料：EC、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙 烯共聚物和聚甲基丙烯酸甲酯等。释放药物后骨架随粪便 排出。 释药机理：药物溶解并通过多孔性的骨架扩散，取决于药 物的扩散。 12.2 缓控释制剂的设计原理及释药机制
2019/5/31 122控制剂的设计原理及释药机制 122控释制剂的设计原理及释药机制 缓控释微丸 微丸丸芯常用辅料： 微丸：直径小于25mm的球状制剂，可填入空胶中使用。 稀释剂和黏合剂。如糖、乳、淀粉、微品纤维素、甲 特点 基纤维泰、聚乙烯醇、羟丙基纤维素等。 1、服用后均匀分布在胃肠道内，使药物在胃肠表面分布面 微丸制名方 积增大，提矗生物利用度感减少置肠道封道： 包衣驾法。药物与辅料混合均匀后加合剂制软林，过 2、在胃肠道吸收受胃排空影响小，吸收均匀，个体回生物 在包衣锅中制 小球，包衣后得微 利用度差异小： (空白执芯） 以水》 3、迹动性好，便于包装、分剂量· 抽科制成合药九芯，干后重到 重复此操作至得到大小合适的微丸，再包薄膜衣即可。 122姚拉释制剂的设计原理及释药机制 12.2拉释制剂的设计原理及释药机制 迷路流化床包衣法 土波中制名法 药物与辅料于流化味 技入气流混合均匀，喷入黏合剂 一燥、包农一步完成 直接球形粉 直接 中发生结聚 ,微丸大小均匀、圆整，粒度分布窄 结晶球形结聚法：药物先溶解，再结品，在结晶同时发 无粘连。包衣层厚度均匀。 餐。 离心粒法 优点 母核输入到旋转的转子上，利用离心力与摩擦力形成母核 (1)液相中完成，操作简单，仪器婴求低： 粒子，再分别明入药物与糖科的混合物及包衣液，滚制成 (2)缩短操作时间： 园整性较好的微丸。 (3)实验条件选择范围大。 122嫌控释制剂的设计原理及释药机制 122蝶控释制荆的设计原理及拜药机制 上、挤出灌圆法 器炒释微丸种类 药物、箱料+猫合剂一挤出机、滚圆机 6、熔融法 蜡质或凝胶骨架型材 、调节释药速率的水溶性制 药物、辅料+然融酷合剂。适用于对水、热不稳定的皆物。 料。释药机去面或磨一分敬一出 分为熔融高速授拌混合制粒法和流化馆融制粒法。 黏合剂要求：熔点小于120℃，能抵抗胃%道的酸坏作用， 2、肠济型微丸 肠溶性高分子材料 3、不溶性包衣型微丸 如致孔剂 5
2019/5/31 5 缓控释微丸 微丸：直径小于2.5 mm的球状制剂，可填入空胶囊中使用。 特点： 1、服用后均匀分布在胃肠道内，使药物在胃肠表面分布面 积增大，提高生物利用度或减少胃肠道刺激； 2、在胃肠道吸收受胃排空影响小，吸收均匀，个体间生物 利用度差异小； 3、流动性好，便于包装、分剂量。 12.2 缓控释制剂的设计原理及释药机制 微丸丸芯常用辅料： 稀释剂和黏合剂。如蔗糖、乳糖、淀粉、微晶纤维素、甲 基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基纤维素等。 微丸制备方法： 1、包衣锅法。药物与辅料混合均匀后加黏合剂制软材，过 筛制粒，在包衣锅中制成小球，包衣后得微丸。 丸模法：以蔗糖或淀粉细粒为丸模（空白丸芯），以水为 黏合剂，加药物分子与辅料滚制成含药丸芯，干燥后重复 重复此操作至得到大小合适的微丸，再包薄膜衣即可。 12.2 缓控释制剂的设计原理及释药机制 2、沸腾流化床包衣法 药物与辅料于流化床中，鼓入气流混合均匀，喷入黏合剂 成颗粒，制粒、干燥、包衣一步完成。 优点：缩短操作时间，微丸大小均匀、圆整，粒度分布窄， 无粘连，包衣层厚度均匀。 3、离心造粒法 母核输入到旋转的转子上，利用离心力与摩擦力形成母核 粒子，再分别喷入药物与辅料的混合物及包衣液，滚制成 圆整性较好的微丸。 12.2 缓控释制剂的设计原理及释药机制 4、液相中制备法 药物在溶剂中结晶同时发生聚结制备微丸。 直接球形结聚法：药物粒子直接混悬于液相中发生结聚； 结晶球形结聚法：药物先溶解，再结晶，在结晶同时发生 凝聚。 优点： （1）液相中完成，操作简单，仪器要求低； （2）缩短操作时间； （3）实验条件选择范围大。 12.2 缓控释制剂的设计原理及释药机制 5、挤出-滚圆法 药物、辅料+黏合剂——挤出机、滚圆机 6、熔融法 药物、辅料+熔融黏合剂。适用于对水、热不稳定的药物。 分为熔融高速搅拌混合制粒法和流化熔融制粒法。 黏合剂要求：熔点小于120℃，能抵抗胃肠道酶的破坏作用。 12.2 缓控释制剂的设计原理及释药机制 缓控释微丸种类 1、骨架型缓释微丸 药物、蜡质或凝胶骨架型材料、调节释药速率的水溶性辅 料。释药机理：表面溶蚀或磨蚀——分散——溶出。 2、肠溶型微丸 肠溶性高分子材料 3、不溶性包衣型微丸 加致孔剂 12.2 缓控释制剂的设计原理及释药机制