2019/6/19 工业药剂学 13.1橛述 13,2经皮吸收制剂的类型和剂型 第十三章经皮吸收制剂 13.3药物的经皮吸收 13.4促进药物经皮吸收的方法 13.5药物经皮扩散的研究方法 13.6经皮吸收 用材书 王萌 13.7经皮吸收制剂的制备方法及应用实例 13.8质量评价 13.3药物的经皮吸牧 13.3药物的经成项枚 1角用已 、直皮层 由死亡的多层角质细胞形成。无细脂枝和细咆器。 纤雀蛋白组成，其中分布有血管、淋巴管、毛囊、汗腺 是影响药物吸收的主要屏隆，药物分子经被动扩散渗透· 从表皮转运至真皮的药物可以迅速向全身技毯。 对脂溶件强的药物屈隐作用小，而分子量大、极作或水盗 4皮下脂防组织 性较太的药物不易通过。 具有皮肤血液循环系统、汗藏、毛孔。不形成吸收屏障， 2、活性表皮： 皮肤盟器 合水量约占90%，药物较易通过。但其是脂溶性药物的渗 开、毛孔、皮脂 透屏障。 13.3药物的经皮吸牧 133药勒的经皮观枚 1、药物透皮吸收的过程： 药植从介复中释独 2、药物透皮吸收进入体椭环的主要途轻 (1)表皮途径：透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛 通过 细血管。转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。 毛、皮集开 (②皮肤用网器途径：通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属 器官吸收， 1
2019/6/19 1 工业药剂学 第十三章 经皮吸收制剂 王萌 目录 13.1 概述 13.2 经皮吸收制剂的类型和剂型 13.3 药物的经皮吸收 13.4 促进药物经皮吸收的方法 13.5 药物经皮扩散的研究方法 13.6 经皮吸收制剂的常用材料 13.7 经皮吸收制剂的制备方法及应用实例 13.8 质量评价 13.3 药物的经皮吸收 1、角质层： 由死亡的多层角质细胞形成，无细胞核和细胞器。 是影响药物吸收的主要屏障，药物分子经被动扩散渗透。 对脂溶性强的药物屏障作用小，而分子量大、极性或水溶 性较大的药物不易通过。 2、活性表皮： 含水量约占90％，药物较易通过，但其是脂溶性药物的渗 透屏障。 13.3 药物的经皮吸收 3、真皮层 纤维蛋白组成，其中分布有血管、淋巴管、毛囊、汗腺。 从表皮转运至真皮的药物可以迅速向全身转移。 4、皮下脂肪组织 具有皮肤血液循环系统、汗腺、毛孔，不形成吸收屏障。 5、皮肤附属器 汗腺、毛孔、皮脂腺。 多数情况下，不成为主要吸收途径，但大分子药物以及离 子型药物，可由此途径转运。 13.3 药物的经皮吸收 1、药物透皮吸收的过程： 释放——穿透——吸收 2、药物透皮吸收进入体循环的主要途径： (1) 表皮途径：透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛 细血管，转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。 (2) 皮肤附属器途径：通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属 器官吸收。 13.3 药物的经皮吸收 药物从介质中释放 表面皮脂层 通过表皮 通过附属器 角质层 毛囊、皮脂腺 汗腺 细胞内 细胞间 活性表皮 真 皮 毛细血管吸收
2019/6/19 13.3药物的经皮暖收 13.3药物的经成项 影响药物经皮吸收的因素： 、的性与油水分配系 药物、经皮吸数系生和皮肤 1。花物 在水和矿物油中均有1memL以上的溶解度且分配吸收系数 (1)药物剂量和药物浓度 药物在皮肤中的射扩广散是依赖于浓度梯度的被动过散，其推 物 吸收与相对分子质量成反出。程想应不高于4 动力是皮肤两侧的浓度梯度。 )药物的点 首选药物： 低点药物更易渗透通过皮肤，应低于5℃. ①剂量小，作用强 【》药物在基断电的块泰 ②半衰期短需要频繁给药 以分子形式存在有利于经皮吸收. ③常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重围作用 13.3药物的经皮项收 13.3药物的经成项枚 2、盖质性质的影殖 。应肤用的 药物从基质中释放越快。越有利于药物的透皮。凝胶剂、 的 软膏剂药物释故快，骨架型经皮贴片中药物释放慢。 一般前额、耳后、背角质层低于手攀、足底。年静和性 (1)基质的特性和亲和士 别影响角质层厚度 药物与基质亲和力越强越不利于药物经皮吸收。 皮肤角质层受损。其屏障功能消失或减弱，加快药物法透 和吸数， 分态。分子型更容易受收。 角质层细胞可以吸收一定量水分而影联，并降低皮肤结构 的致密程度，水合作用使药物渗透更容易。 ,皮汗水不能燕发，有利于药物 (②)皮肤的结合作用与代谢作用 经皮吸收. 药物与皮肤蛋白质或脂质的结合，延长街物滑留时间成形 成药物贮库。皮肤内酶对药物的代谢。 131瓶选 131接泥 经皮药物传递系统女elivery, 研究主要集中于：激素替代治疗（治疗绝经期综合能、骨 乐壶松和性验相能成调)、心自管疾《高血压和心，梦痛 TDDS 和中枢神经系统疾病（戒烟、晕动症和疼痛/爽症）· ems.TTS 我国已上市多种贴片： 皮肤 收进入全身血液循环达到有效血药浓度，实现疾病治疗或 东莨若碱贴片、硝酸甘油贴片、可乐定贴片、芬太尼贴片 预防的一紫甜利。 二醇贴片等，同时上市了十几个中药经皮吸收制剂： 常用的剂型为贴翅，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂 等. 合东爷t片 2
2019/6/19 2 13.3 药物的经皮吸收 影响药物经皮吸收的因素： 药物、经皮吸收系统和皮肤。 1、药物 （1）药物剂量和药物浓度 药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散，其推 动力是皮肤两侧的浓度梯度。 首选药物： ①剂量小、作用强 ②半衰期短需要频繁给药 ③常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重毒副作用 13.3 药物的经皮吸收 （2）药物的溶解性与油/水分配系数 在水和矿物油中均有1mg/mL以上的溶解度且分配吸收系数 适中。兼具水溶性和脂溶性的药物更容易透过皮肤。 （3）药物的相对分子质量 药物的吸收速率与相对分子质量成反比。理想应不高于400。 （4）药物的熔点 低熔点药物更易渗透通过皮肤，应低于85℃。 （5）药物在基质中的状态 以分子形式存在有利于经皮吸收。 13.3 药物的经皮吸收 2、基质性质的影响 药物从基质中释放越快，越有利于药物的透皮。凝胶剂、 软膏剂药物释放快，骨架型经皮贴片中药物释放慢。 （1）基质的特性和亲和力 药物与基质亲和力越强越不利于药物经皮吸收。 （2）基质的pH 基质决定这药物的分散状态，分子型更容易吸收。 （3）基质对皮肤的水合作用 增强皮肤的水合作用，使皮肤汗水不能蒸发，有利于药物 的经皮吸收。 13.3 药物的经皮吸收 3、皮肤因素的影响 （1）角质层的厚度和状态 一般前额、耳后、腹背角质层低于手掌、足底。年龄和性 别影响角质层厚度。 皮肤角质层受损，其屏障功能消失或减弱，加快药物渗透 和吸收。 角质层细胞可以吸收一定量水分而膨胀，并降低皮肤结构 的致密程度，水合作用使药物渗透更容易。 （2）皮肤的结合作用与代谢作用 药物与皮肤蛋白质或脂质的结合，延长药物滞留时间或形 成药物贮库。皮肤内酶对药物的代谢。 13.1 概述 经皮药物传递系统(transdermal drug delivery systems, TDDS) 经皮治疗系统(Transdermel therapeatic systems, TTS) 指经皮给药的新制剂。该制剂经皮肤用药，药物由皮肤吸 收进入全身血液循环达到有效血药浓度，实现疾病治疗或 预防的一类制剂。 常用的剂型为贴剂，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂 等。 13.1 概述 研究主要集中于：激素替代治疗（治疗绝经期综合症、骨 质疏松和性腺机能减退）、心血管疾病（高血压和心绞痛） 和中枢神经系统疾病（戒烟、晕动症和疼痛／炎症）。 我国已上市多种贴片： 东莨菪碱贴片、硝酸甘油贴片、可乐定贴片、芬太尼贴片、 雌二醇贴片等，同时上市了十几个中药经皮吸收制剂
2019/6/19 131 131机 优点： 局限性 ①可益口服给药可能发生的旺首过效应和置肠活及置 ①由于皮肤对药物的吸收 生征只有作用刷烈的药物。即 用药剂量很小就能产生药效的药物才能达用，剂量大的药 作用时血，少用冰， 药浓度，免口服给药引起的峰容 物都 长作用 有的 于制备近皮传递系统。特别是对 酒过变给药面积调竹给药剂量，或少个生显，且忠 题防止控制做速度的砖别 损还，否则会引起释 者可以自主用药， 也可以随 停止用药。 放速度的间烈增加，可能导致严重的后果 13.1紫远 13.2经皮吸枚制剂的美型和制型 经皮吸收制剂的基本组成 (膜控释型 1,背村层一般是一层柔软的复合铝箱膜，防止药物流失 和港解： 有限速膜型复合膜型 多贮库型 2,药物贮库药物+高分子基质+透皮促进剂等。提供释放 的药物及释药能量： 胶分散型 控任乙烯乙酸乙烯共聚物和致孔剂组成的微孔膜 经皮吸收制剂 无限速膜型 4层无刺微性利 包黄 车型 三护料保护薄成 用时去。 骨架型 廉合物骨架 胶剂骨架型 132经皮吸牧制剂的美型和刺型 132经皮观牧制剂的头型和剂型 (一)魔控释型 (二)复合蓝型 1、背村层：软铝塑材料或不透性塑料薄膜，对药物、轴林、 1小、背村层：铝塑膜 水分、空气均无渗透性，易于与控释膜复合 2、药物贮库层：药物均匀分散在压敏救中，加液状石蝴为 工、药物贮库：药物溶解或混悬于适当的材料中制成粘稠液 增弘剂 体、软膏、凝股等 3、控释：聚丙烯微孔积 子控释腹层：聚合物材料，如EVA、聚丙场等 4、整胶层：含压敏粒。加入一定量的药物。使药物能尽快 3
2019/6/19 3 13.1 概述 优点： ①可避免口服给药可能发生的肝首过效应和胃肠灭活及胃 肠道刺激 ②延长有效作用时间，减少用药次数，提高患者的顺应性 ③可维持恒定的血药浓度，避免口服给药引起的峰谷现象， 降低毒副作用 ④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患 者可以自主用药，也可以随时停止用药。 13.1 概述 局限性： ① 由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即 用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用，剂量大的药 物受限制 ②不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对皮 肤具有强烈刺激性、致敏性的药物 ③要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起释 放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果 13.1 概述 经皮吸收制剂的基本组成 1、背衬层 一般是一层柔软的复合铝箔膜，防止药物流失 和潮解； 2、药物贮库 药物+高分子基质+透皮促进剂等，提供释放 的药物及释药能量； 3、控释膜 乙烯-乙酸乙烯共聚物和致孔剂组成的微孔膜； 4、黏附层 无刺激性和过敏性的黏合剂； 5、保护层 塑料保护薄膜，临用时撕去。 13.2 经皮吸收制剂的类型和剂型 膜控释型 有限速膜型 复合膜型 多贮库型 贮库型 黏胶分散型 经皮吸收制剂 无限速膜型 微贮库型 包囊贮库型 聚合物骨架型 骨架型 微孔骨架型 胶黏剂骨架型 13.2 经皮吸收制剂的类型和剂型 （一）膜控释型 1、背衬层：软铝塑材料或不透性塑料薄膜，对药物、辅料、 水分、空气均无渗透性，易于与控释膜复合 2、药物贮库：药物溶解或混悬于适当的材料中制成粘稠液 体、软膏、凝胶等 3、控释膜层：聚合物材料，如EVA、聚丙烯等 4、黏附层：压敏胶制成 5、保护层（覆盖层） 13.2 经皮吸收制剂的类型和剂型 （二）复合膜型 1、背衬层：铝塑膜 2、药物贮库层：药物均匀分散在压敏胶中，加液状石蜡为 增黏剂 3、控释膜：聚丙烯微孔膜 4、黏胶层：含压敏胶，加入一定量的药物，使药物能尽快 到达治疗用血药浓度 5、保护层
2019/6/19 32经皮收制剂的头型和剂型 132经皮项制剂的头型和剂型 三)胶分散型 四》合数型 药库层及控释层均由压胶组成 边压敏胶型 1、背村层 金属塑料复合形 1青衬层：塑料背 2 再以含药压敏胶 保护层 物均匀分咸溶在疏水或水性的 合物骨架中，制成药，与压敏层（周边压敏胶）、背 村层及防粘层复合即成。 132经皮吸牧制剂的奏型和剂型 13.6经皮吸枚制剂的需用材料 (五)激贮座型 (一)控释膜材料 周边压敏较型。兼有膜控释型和骨架型的特点。 人、乙烯一酷酸乙烯共聚物EVA) 先把药物分在水溶性聚合物 造中，将该湿悬液均 可用于热熔法或溶剂法制备膜材。无毒、柔性好、有良好 分散在水性紧合物中 在机城力下，使之形成微小的 的相容性，性质稳定。但附油性差，。 2、装乙PVC) 中心，加防层即得。 热性至料，在一般有机溶剂中不溶化学性质稳定，机 性能强 薄的家氯乙烯常加入3070%的增塑形，称为软 13.6经皮吸妆制剂的常用树料 13.6经皮项枚制剂的常用材拼 (二)叠架材料 高分子骨架材抖的特性 的高分子材料都可作为聚合物架材料 1、不与药物发生作用： 工、对药物的扩散翻力不能太大，使药物有适当的释放速率： 了、能稳定地吸收药物： 色或粉，有保亲水性与成陕性 3海别计 4、对皮肤无刺激性，最好能黏附于皮肤上： 5、高温高湿条件下能保持结构与形态的完整 所有合成高分子材料均可作微孔骨架材样 酷形好组表 白色颗粒或细条，不溶于水。乙醇。对皮肤无刺激性。无 过顿作，在生物环境的H范围内稳定，可与各种药物配伍。 4
2019/6/19 4 13.2 经皮吸收制剂的类型和剂型 （三）黏胶分散型 药库层及控释层均由压敏胶组成。 1、背衬层：金属塑料复合膜 2、空白压敏胶涂于背衬层——再覆以含药压敏胶——再覆 以控释压敏胶的黏胶层 3、保护层 13.2 经皮吸收制剂的类型和剂型 （四）聚合物骨架型 周边压敏胶型 1、背衬层：塑料背衬 2、吸水垫 3、覆盖性基片（铝箔） 4、药物贮库：药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚 合物骨架中，制成药膜，与压敏胶层（周边压敏胶）、背 衬层及防粘层复合即成。 13.2 经皮吸收制剂的类型和剂型 （五）微贮库型 周边压敏胶型。兼有膜控释型和骨架型的特点。 先把药物分散在水溶性聚合物的水溶液中，将该混悬液均 匀分散在疏水性聚合物中，在机械力下，使之形成微小的 球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的 包含有球型液滴药库的分散系统，制成药膜，置于黏胶层 中心，加防黏层即得。 13.6 经皮吸收制剂的常用材料 （一）控释膜材料 1、乙烯－醋酸乙烯共聚物(EVA) 可用于热熔法或溶剂法制备膜材。无毒、柔性好、有良好 的相容性，性质稳定，但耐油性差。 2、聚氯乙烯(PVC) 热塑性塑料，在一般有机溶剂中不溶，化学性质稳定，机 械性能强。 用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入30~70%的增塑剂，称为软 聚氯乙烯。 13.6 经皮吸收制剂的常用材料 （二）骨架材料 高分子骨架材料的特性： 1、不与药物发生作用； 2、对药物的扩散阻力不能太大，使药物有适当的释放速率； 3、能稳定地吸收药物； 4、对皮肤无刺激性，最好能黏附于皮肤上； 5、高温高湿条件下能保持结构与形态的完整。 13.6 经皮吸收制剂的常用材料 1、聚合物骨架材料 大量的天然与合成的高分子材料都可作为聚合物骨架材料。 作为药物贮库黏贴在背衬材料上。 聚乙烯醇（PVA） 白色或淡黄色颗粒或粉末，有强亲水性与成膜性。 2、微孔材料 所有合成高分子材料均可作微孔骨架材料。 醋酸纤维素 白色颗粒或细条，不溶于水、乙醇。对皮肤无刺激性、无 过敏性，在生物环境的pH范围内稳定，可与各种药物配伍
2019/6/19 136经皮项收制剂的常用材料 136经皮项制剂的常用村料 (三)压敏胶 皮肤紧密粘 同时作为药物贮库或载体材 不溶于水和醇等极性溶剂。性质号 定老。氧、耐水、耐 应对皮肤无刺。不致敏、与药物相容和具有防水性 能等要求 高分子为弹性体，可增加压敏较剥离度和内聚力， 2。要丙松秒老类压情物 良好的盘合性、附老化性、耐光性和附水性，长期存成对 压敏性没有明显影响。 人、聚硅红抗压负胶 13.6经皮项牧制剂的常用材料 13.6经皮吸枚制剂的常用材料 (四)其他材料 3。促的题挂料 用 黏胶层的保护，常用聚乙烯、聚苯乙烯、紧丙烯、聚四氟 即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材 乙烯等塑料湾膜。或表面经石睛或甲基硅油处理过的光清 个的双层或三层复合膜 厚纸。 对药物、粒液、溶剂、湿气和光线等有较好的用隔性能， 玉、药库材性 柔载舒适有一定的强度。 药库材料较常用的有卡波姆、HPMC、PVA等，压敏胶和 骨架材料等也可。 137经皮制剂的制备方法及应用失例 134促进药物经皮观妆的方法 经皮给药系统根招其类型与组成有不同的制备方法，主委 (一)经皮吸收促进剂 右三陆米 加速街物渍透穿过皮胜的物质，泡象凌透保读剂， 1论极每众T艺， 可逆地改变角质层理化状态，降低扩散阻力而提高药物的 2,充填热合工艺： 经皮速率。 主督望盐金工艺， 理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损吉或刺激、无药理活 性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相 容作、无反应性、起效快以及作用时间长。 5
2019/6/19 5 13.6 经皮吸收制剂的常用材料 （三）压敏胶 使制剂与皮肤紧密粘贴，同时作为药物贮库或载体材 料，以调节药物的释放速率。 应对皮肤无刺激、不致敏、与药物相容和具有防水性 能等要求 13.6 经皮吸收制剂的常用材料 1、聚异丁烯类压敏胶 能在烃类溶剂中溶解，不溶于水和醇等极性溶剂。性质稳 定，耐氧、耐水、耐植物油。 低分子量为黏稠流体，起增黏和改善胶黏层柔软性作用； 高分子为弹性固体，可增加压敏胶剥离强度和内聚力。 2、聚丙烯酸酯类压敏胶 良好的黏合性、耐老化性、耐光性和耐水性，长期存放对 压敏性没有明显影响。 3、聚硅氧烷压敏胶 13.6 经皮吸收制剂的常用材料 （四）其他材料 1、背衬材料 常用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复 合而成的双层或三层复合膜。 对药物、胶液、溶剂、湿气和光线等有较好的阻隔性能， 柔软舒适，有一定的强度。 13.6 经皮吸收制剂的常用材料 2、保护膜材料 黏胶层的保护，常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟 乙烯等塑料薄膜。或表面经石蜡或甲基硅油处理过的光滑 厚纸。 3、药库材料 药库材料较常用的有卡波姆、HPMC、PVA等，压敏胶和 骨架材料等也可。 13.7 经皮制剂的制备方法及应用实例 经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法，主要 有三种类型： 1、涂膜复合工艺； 2、充填热合工艺； 3、骨架黏合工艺。 13.4 促进药物经皮吸收的方法 （一）经皮吸收促进剂 加速药物渗透穿过皮肤的物质，也称渗透促进剂。 可逆地改变角质层理化状态，降低扩散阻力而提高药物的 经皮速率。 理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活 性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相 容性、无反应性、起效快以及作用时间长