2019/5/13 工业药剂学 71注射剂振述 72生射剂的清剂和附加剂 第七章注射剂和 73热原 眼用液体制剂 设计要求及生产管 6空气化技 王萌 7,1注材剂机述 71注材刺机述 注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供 优点①药效迅速 向话用千不音口图的药物 注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配制 ③话用于不宜口围给药的事者 或稀释成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液的无菌制剂。 ④产生局部的定位和靶向作用 @.可产生长效作用 缺点①使用不便，注射疼箱 ②生产过程复杂，生产条样离 71注射剂瓶迷 7.1注射制瓶述 质量要求 、无菌：不得含有任何活的微生物和雅 注射剂按注射体积分类： 2无热原：细菌内毒素法和家免法 1,小体积注射剂 小针，即注射剂。注射体积1-50m :液要求等渗、等张性 7定性：物理和化学稳定性，产品储存安全有效， 8、其他：降压物质及过数性物质脸查等。 1
2019/5/13 1 工业药剂学 第七章 注射剂和 眼用液体制剂 王萌 目录 7.1 注射剂概述 7.2 注射剂的溶剂和附加剂 7.3 热原 7.4 过滤 7.5 注射剂车间的设计要求及生产管理 7.6 空气净化技术 7.1 注射剂概述 注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供 注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配制 或稀释成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液的无菌制剂。 7.1 注射剂概述 优点 ①.药效迅速 ②.适用于不宜口服的药物 ③.适用于不宜口服给药的患者 ④.产生局部的定位和靶向作用 ⑤.可产生长效作用 缺点 ①.使用不便，注射疼痛 ②.生产过程复杂，生产条件高 7.1 注射剂概述 质量要求： 1、无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。 2、无热原：细菌内毒素法和家兔法。 3、澄明度（可见异物）：不得有肉眼可见的浑浊或异物。 4、安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。 5、渗透压：输液要求等渗、等张性。 6、pH: 4-9。 7、稳定性：物理和化学稳定性，产品储存安全有效。 8、其他：降压物质及过敏性物质检查等。 7.1 注射剂概述 注射剂按注射体积分类： 1. 小体积注射剂 小针，即注射剂。注射体积1~50 ml。 2. 大体积注射剂 大针，即输液。注射体积几百到几千毫升之间
2019/5/13 71注特剂进 7.1注粉制机迷 注射剂按状态分类， 注射剂按分散系统分类 L.生封液 L液型射剂 药物制成的供注射修内用的无黄溶液型注射液、乳状液型 包括水溶液和非水溶液两大类，对于易溶于水面且在水溶 注射液或混悬型注射液。 液中稳定的药物，则制成水溶液型注射剂。 2.注射用无青粉末 上视景型注特液 亦称粉针，指药物制成的临用前用适宜的无菌溶液配制成 在水中溶解度小或为了延长药物疗效的药物。药物粒轻应 澄清溶液或均匀混巷液的无菌粉末或无酒块状物。 小于10m。不得用于静脉注射或性管注射。 3注射用浓踏液 3乳剂型注液 药物制成的供：用前稀释的静脉滴注用无菌浓溶液。 水不帝型发体有。不得有相孕清现金，不有用于准定 7.1注射剂机选 71注射制机述 注射剂按分散系统分类： 注射剂的给药途径： 1.藩液型注射剂 1、静脉注射V) 包括水溶液和非水溶液两大类。对于易溶于水而且在水溶 推注(5.50m.滴注100ml以上) 液中稳定的药物。则制成水溶液型注射剂。 油清液和漫春液， 一最不宜采用静款给药，粒径c1山m的 乳剂或脂质体可静给药 在水中溶解度小 减为了延长药物疗效的药物。药物粒径应 凡能导致红细胞解或使蛋白质沉淀的药液。均不宜静脉 火不溶型液体药 不得有相分离现象 不得用于推管注 71注射剂瓶远 71注粉制机迷 、肌内注射 注射于飘肉组织中 次剂量在5m以内， 6。动内注 如诊断用 给吸收快面元全。注射后15分钟即生效 注射类型有水溶液、油溶液，混悬液及乳浊液 内注制和美背内注射封针. .皮内注时D 注射于表皮与直皮之间，一次剂量为2m以内，常用于过 敏性试验或硫精诊断。 2
2019/5/13 2 7.1 注射剂概述 注射剂按状态分类： 1. 注射液 药物制成的供注射体内用的无菌溶液型注射液、乳状液型 注射液或混悬型注射液。 2. 注射用无菌粉末 亦称粉针，指药物制成的临用前用适宜的无菌溶液配制成 澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物。 3.注射用浓溶液 药物制成的供临用前稀释的静脉滴注用无菌浓溶液。 7.1 注射剂概述 注射剂按分散系统分类： 1. 溶液型注射剂 包括水溶液和非水溶液两大类。对于易溶于水而且在水溶 液中稳定的药物，则制成水溶液型注射剂。 2. 混悬型注射液 在水中溶解度小或为了延长药物疗效的药物。药物粒径应 小于10μm。不得用于静脉注射或椎管注射。 3.乳剂型注射液 水不溶型液体药物。不得有相分离现象，不得用于椎管注 射。 7.1 注射剂概述 注射剂按分散系统分类： 1. 溶液型注射剂 包括水溶液和非水溶液两大类。对于易溶于水而且在水溶 液中稳定的药物，则制成水溶液型注射剂。 2. 混悬型注射液 在水中溶解度小或为了延长药物疗效的药物。药物粒径应 小于10μm。不得用于静脉注射或椎管注射。 3.乳剂型注射液 水不溶型液体药物。不得有相分离现象，不得用于椎管注 射。 7.1 注射剂概述 注射剂的给药途径： 1、静脉注射(IV) 推注(5-50ml)、滴注(100ml以上)。 油溶液和混悬液，一般不宜采用静脉给药，粒径 <1μm的 乳剂或脂质体可静脉给药。 凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药液，均不宜静脉 给药。 2、脊椎腔注射 注射于脊椎四周蜘蛛膜下腔内，药量在10ml以内。 脊椎液注射剂必须等渗，pH5.0-8.0，注射要缓慢。 7.1 注射剂概述 3、肌内注射(IM) 注射于肌肉组织中，一次剂量在5ml以内。 4、皮下注射(SC) 注射于真皮与肌肉之间的松软组织内，适用于剂量为2ml 以内，而没有刺激性的注射剂（主要是水溶液），比口服 给药吸收快而完全。注射后 5-15分钟即生效。 注射类型有水溶液、油溶液、混悬液及乳浊液。 5、皮内注射(ID) 注射于表皮与真皮之间，一次剂量为0.2ml以内，常用于过 敏性试验或疾病诊断。 7.1 注射剂概述 6、动脉内注射 注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂。 抗肿瘤药物采用动脉内注入，直接进入靶组织，提高了药 物疗效。 7、其他：此外还有心内注射、穴位注射、鞘内注射、滑膜 腔内注射和关节腔内注射(封闭针)
2019/5/13 [7,2注射剂的落剂和附加剂 7,2注耕制的津刺和附加剂 1、注射用溶剂 1.注射用水 用油 其他注射用丰水溶剂 灭菌注射用水 用 溶剂、等港调节剂、抗氧剂、合剂 2注用水：为纯化水经毒偏所得的无热原水。是配制注 时用的溶剂。 仔灭葡注射用水：为注射用水经灭菌所得的水。主要用于 注射用无菌粉未的裤剂蚊注射剂的稀奔剂。 72注射剂的溶剂和附加剂 72注射刺的溶刺和附加剂 注时用水的质量典求 符合西水的检查项目《仲国药奥》)：氯化物葡酸 盐、钙盐、酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不 一活性过滤 微过滤器 挥发物防重全足第均应符合博定 除按基馏水检查符合现定外，如p应为5心-70，氨含量不 器一精密过滤器(02m） 地化水 多效蒸细水器 超过0.00002%：细苗内毒素应小于025Eml. 注射用水 1》厦水的处电 还必须通过热原检查规定，质检合格后收集，80℃以上密 吸围过迪法、离子之换法、电渗析法、反法请法 封保存，并规定应于制各后12h内使用。防止微生物、微粒 的再次污染。 一级反漆透装置能除去大部分一价、二价离子，微生物及 病毒，不能除氯离子：二级反渗透装置彻底去除氯离子· 72注射剂的落剂和附加剂■ 7.2注射制的速刺和附加剂 (2)蒸馏法制备注时用水 注射用油 目前生产上多采用多效蔬修水器和气压蒸水器 注射用水必须防止内声素产生的设计条件下生产、贮存及 分装。 (3)注射用水的收里和促存 弃去部分初滤液，检查合格后收集。注射用水的贮存采用 质量要求 于是皇。于的的味， 80℃以上或灭菌后密封保存，并在12小时内使用.。 在10C时应保特滑明， 碘值为79128：皂化值为185200：酸值不大于0.56： 控制过氧化物， 3
2019/5/13 3 7.2 注射剂的溶剂和附加剂 1、注射用溶剂 注射用水、注射用油、其他注射用非水溶剂 2、注射剂主要附加剂 缓冲剂、抑菌剂、增溶剂、等渗调节剂、抗氧剂、鳌合剂、 填充剂、保护剂、助悬剂、稳定剂等 7.2 注射剂的溶剂和附加剂 1. 注射用水 制药用水：纯化水、注射用水、灭菌注射用水。 (1)纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等制得 的供药用的水。用作配制普通药物制剂的溶剂或试验用水， 不得用于注射剂的配制。 (2)注射用水：为纯化水经蒸馏所得的无热原水，是配制注 射剂用的溶剂。 (3)灭菌注射用水：为注射用水经灭菌所得的水。主要用于 注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。 7.2 注射剂的溶剂和附加剂 注射用水的质量要求 符合蒸馏水的检查项目（《中国药典》）：氯化物、硫酸 盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不 挥发物及重金属等均应符合规定； 除按蒸馏水检查符合规定外，如pH应为5.0-7.0，氨含量不 超过0.00002%；细菌内毒素应小于0.25EU/ml。 还必须通过热原检查规定，质检合格后收集，80℃以上密 封保存，并规定应于制备后12h内使用，防止微生物、微粒 的再次污染。 7.2 注射剂的溶剂和附加剂 注射用水的制备 工艺流程： 原水 石英砂过滤 活性炭过滤 微过滤器（5μm） 一级反渗透 混合床 二级反渗透 外线灭菌 器 精密过滤器（0.2μm） 纯化水 多效蒸馏水器 热储水器（80℃） 注射用水 （1）原水的处理 吸附过滤法、离子交换法、电渗析法、反渗透法 一级反渗透装置能除去大部分一价、二价离子，微生物及 病毒，不能除氯离子；二级反渗透装置彻底去除氯离子。 7.2 注射剂的溶剂和附加剂 （2）蒸馏法制备注射用水 目前生产上多采用多效蒸馏水器和气压蒸馏水器。 注射用水必须防止内毒素产生的设计条件下生产、贮存及 分装。 （3）注射用水的收集和保存 弃去部分初滤液，检查合格后收集。注射用水的贮存采用 80℃以上或灭菌后密封保存，并在12小时内使用。 7.2 注射剂的溶剂和附加剂 注射用油 （1）植物油 品种：精制麻油(最适合用的注射用油，含天然的抗氧剂， 是最稳定的植物油)、茶油、花生油、玉米油、橄榄油、棉 籽油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。 质量要求： 无异臭、无酸败味； 在10℃时应保持澄明； 碘值为79-128；皂化值为185-200；酸值不大于0.56； 控制过氧化物
2019/5/13 2注射制的落剂和附加剂 72注制的幕制和附加剂 值说明浩中不悠和健的多少，满值高，则不和绽多 其他注射用溶剂 射用 乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙 和结合成脂的附助酸的总量多 酰胺。 甲基亚飘等 少，可看出油的种类和筑度。 酸值说明消中游离脂助酸的多少，酸值高质量差，也可以 物的溶解 看出助量的程度。 考虑到油脂氧化过程中，有生咸过氧化物的可能作，故最 好对注射用油中的过氧化物如以控制。 7.2注射剂的溶剂和附加梨 7.2注射制的幕剂和附加剂 注射剂附加剂的主要作 ()增请剂、湘湿剂或乳化剂 全性与穗定性 静脉注射剂中应用最多的增溶剂是豪山梨扇$0（吐温s0)， 溶血。使用受限。 2增主药的溶解度： 用于静脉注射的只有卵璃脂（大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂）】 3制微生物生长：静脉与脑池内、硬膜外、推管内用的 乳化剂。静林注射用脂防乳剂中， 注射液均不得添加抑南剂，一次注射量超过15m的注射液 (2)复冲荆 不得加神菌剂： 药减pH瑰定性。正常人体血液值在735745之间，所 (4)减轻疼璃或对组织的刺激性等。 值尽量接近血液的pH伯 [7.2注射剂的落剂和附加剂 7.3若原 (3)助悬剂 是撒生物的代谢产物，能引起恒温动物和人体体湿异常升 常用0.5%骏甲基纤维素的 高的歌热性物质。 替代品：羟丙甲基纤维术 当含有热原的输液注入人体，约0mn后，人体即产生 (4)抗氧剂、合剂 发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心、呕吐等不 抗氧剂：比药物更 如亚硫酸钠、亚酸 的。质代硫酸钠季：氧化能反应恩断剂。如半就氨酸、生 大多数细（革兰氏阴性杆菌政热能力最强 合与将液中的属离于生成水溶性套合盐，屏蔽金 属高子的张化氧化
2019/5/13 4 7.2 注射剂的溶剂和附加剂 碘值: 说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多， 油易氧化酸败 ，不适合注射用。 皂化值: 表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多 少，可看出油的种类和纯度。 酸值: 说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以 看出酸败的程度。 考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最 好对注射用油中的过氧化物加以控制。 7.2 注射剂的溶剂和附加剂 其他注射用溶剂 乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙 酰胺、二甲基亚砜等。 一般是为了增加药物的溶解度、改善药物制剂的稳定性、 降低油溶液的黏度等，使用时注意溶剂的毒性（LD50）。 7.2 注射剂的溶剂和附加剂 注射剂附加剂的主要作用 提高注射剂的有效性、安全性与稳定性 (1)增加药物的理化稳定性； (2)增加主药的溶解度； (3)抑制微生物生长；静脉与脑池内、硬膜外、椎管内用的 注射液均不得添加抑菌剂 ，一次注射量超过15ml的注射液， 不得加抑菌剂； (4)减轻疼痛或对组织的刺激性等。 7.2 注射剂的溶剂和附加剂 （1）增溶剂、润湿剂或乳化剂 静脉注射剂中应用最多的增溶剂是聚山梨酯80（吐温80）， 溶血，使用受限。 用于静脉注射的只有卵磷脂（大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂）， 乳化剂，静脉注射用脂肪乳剂中。 （2）缓冲剂 药液pH稳定性。正常人体血液pH值在7.35~7.45之间，所 以一般注射剂在配制时要求调节pH值尽量接近血液的pH值， 即在4~9之间，椎管腔注射应接近7.4。 7.2 注射剂的溶剂和附加剂 （3）助悬剂 常用0.5%羧甲基纤维素钠。 替代品：羟丙甲基纤维素。 （4）抗氧剂、螯合剂 抗氧剂：比药物更易氧化的物质，如亚硫酸钠、亚硫酸氢 钠、硫代硫酸钠等；氧化链反应阻断剂，如半胱氨酸、蛋 氨酸等。 螯合剂：与溶液中的金属离子生成水溶性螯合盐，屏蔽金 属离子的催化氧化。 7.3 热原 是微生物的代谢产物，能引起恒温动物和人体体温异常升 高的致热性物质。 当含有热原的输液注入人体，约30min后，人体即产生 发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心、呕吐等不良 反应。 产生来源：大多数细菌（革兰氏阴性杆菌致热能力最强）、 霉菌、病毒。 组成：脂多糖、磷脂、蛋白质 热原=内毒素=脂多糖
2019/5/13 73原 73原 “欣弗”事件 公司2006年6月以后生产了约368万 热原 时不 100℃也不台 部分哪者使用了“安华源”生产的“欣些”注射液后， 小时，250℃3 先后出现胸闷、心性、肾区将痛、痛、过饭性休克、肝 分 肾功能损害等严垂不良反应：在青海、黑龙江、广西、浙 ,约在1一5m之间，故一般滤器 江、山东等地出现了严重的不良反应病例，共适成人死 亡。 原因：未按照批准的工艺参数进行灭菌，检验结果显 (④不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水 示，共无曹检查和热原检查不符合规定。 蒸汽雾滴陪入蒸俯水： (⑤)其它热原能被囊酸、碱碱坏，也能被登氧化剂如高 锰酸钾暖过氧化氢所纯化，离声波也能破坏热原。 7.3燕愿 7.3热原 污典热原的换径 热原的除去方法 )从清剂中指入是注射剂出现热原的主婴原因 (1)高温法250℃加热30分钟以上 酸碱法玻璃容器、用具还可用重络酸钾硫酸清洁液或 (3)从容悬、用具、管道和装量等节入 稀氢氧化钠处理。将热原破坏： （4)制备过程中的污染 ③)吸臀法活性炭对热原有较强的吸附作用。同时有助滤 (5)从输液悬带入 脱色作用。常用量为0.1%一-05%， (6)灭葡后带入 超选法 (5反渗透法 (6)凝胶滤过法 7.3熟原 7.4过鸿 热原的检查方法 过滤机理 (1)家奥法：体内热原试验法。原理：基于家兔对热原的 ()饰析裁留枝径比滤器孔径大的粒子，裁留于过滤介 反应和人是相同的。静脉注射后在规定时问观察家免体温 质表面。微孔滤膜、超滤膜和反渗透膜等。 升高情况。 (2)深层过滤深层藏留作用，截留于过滤介质内部。砂 (2)细内率素法：体外热原试验法。利用试剂与内春 滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷，石棉过滤板等： 素之同的凝集反应。操作简单、结果迅速可得、灵敏度高 (3)滤饼过端过滤介质表南形成一层由极细颗粒架桥而 包对革兰氏闲性以外的内毒素不敏感，益还不能完全代替 的滤饼滤木。 家免发热试验法 5
2019/5/13 5 7.3 热原 “欣弗” 事件 安徽华源公司2006年6月份以后生产了约368万瓶欣弗， 部分患者使用了“安徽华源”生产的“欣弗”注射液后， 先后出现胸闷、心悸、肾区疼痛、腹痛、过敏性休克、肝 肾功能损害等严重不良反应。在青海、黑龙江、广西、浙 江、山东等地出现了严重的不良反应病例，共造成11人死 亡。 原因：未按照批准的工艺参数进行灭菌，检验结果显 示，其无菌检查和热原检查不符合规定。 7.3 热原 热原的性质 (1)耐热性 热原在60℃加热1小时不受影响，100℃也不会 发生热解，在180℃3～4小时，250℃30～45分钟或650℃1 分钟可使热原彻底破坏。 (2) 滤过性 热原体积小，约在1～5nm之间，故一般滤器均 可通过。但活性炭可以吸附热原； (3) 水溶性 热原能溶于水； (4) 不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水 蒸汽雾滴带入蒸馏水； (5) 其它 热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高 锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。 7.3 热原 污染热原的途径 （1）从溶剂中带入 是注射剂出现热原的主要原因 （2）从原料中带入 （3）从容器、用具、管道和装置等带入 （4）制备过程中的污染 （5）从输液器带入 （6）灭菌后带入 7.3 热原 热原的除去方法 (1) 高温法 250℃加热30分钟以上 (2) 酸碱法 玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或 稀氢氧化钠处理，可将热原破坏； (3) 吸附法 活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤 脱色作用。常用量为0.1%～0.5%。 (4) 超滤法 (5)反渗透法 (6) 凝胶滤过法 7.3 热原 热原的检查方法 （1）家兔法：体内热原试验法。原理：基于家兔对热原的 反应和人是相同的。静脉注射后在规定时间观察家兔体温 升高情况。 （2）细菌内毒素法：体外热原试验法。利用鲎试剂与内毒 素之间的凝集反应。操作简单、结果迅速可得、灵敏度高。 但对革兰氏阴性以外的内毒素不敏感，故还不能完全代替 家兔发热试验法。 7.4 过滤 过滤机理 （1）筛析 截留粒径比滤器孔径大的粒子，截留于过滤介 质表面。微孔滤膜、超滤膜和反渗透膜等。 （2）深层过滤 深层截留作用，截留于过滤介质内部。砂 滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉过滤板等。 （3）滤饼过滤 过滤介质表面形成一层由极细颗粒架桥而 成的滤饼或滤末