2020/5/26 药物制剂工艺与设各 3.51 向制剂又称向给药系统 通过适当的载体使药物透经性地浓生于峦变部位的一类给 靶向制剂的生产原理、工 药统 一肥部位。靶组织、靶器、细胞或细胞 艺与设备 定位。热集、控、无毒可生物 王萌 35.2分是 3.5.2分臭 按配由的方式分迷 上被动配向制剂 品 主要依赖于体内的单核吞坠细胞系统，我体粒子作为外来 异物被巨啦细胞吞壁，自然吞噬使药物被动浓集于病变部 位而产生配向性。 主向城 35.2分类■ 35.2分美 体内分布首先取决于教径大小 太于皿的微校（静脉注射等方式）可被打而摄 系统给药后 一在此中分有 一与中 体内 有关物质 结合 的降 发生相互作用，根据 径的大小 一转运到完都位 表面性质等 通常采用脂顺、类脂质、蛋白顺、生物降解型高分了物 作为我体材料。 1
2020/5/26 1 药物制剂工艺与设备 靶向制剂的生产原理、工 艺与设备 王萌 3.5.1 概述 靶向制剂又称靶向给药系统 通过适当的载体使药物选择性地浓集于病变部位的一类给 药系统。 病变部位——靶部位。靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内 某靶点。 四要素： 定位、浓集、控释、无毒可生物降解 按靶向的方式分类 3.5.2 分类 1、被动靶向制剂 主要依赖于体内的单核吞噬细胞系统，载体粒子作为外来 异物被巨噬细胞吞噬，自然吞噬使药物被动浓集于病变部 位而产生靶向性。 3.5.2 分类 体内分布首先取决于粒径大小： 大于7μm的微粒（静脉注射等方式）可被肺机械滤阻而摄 取进入肺组织或肺气泡； 小于1μm被肝、脾巨噬细胞摄取； 小于100nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓。 粒子的表面性质，如电荷、疏水性质及表面张力等也影响 分布。带负电荷的粒子易被肝摄取，带正电荷的粒子易被 肺摄取。 通常采用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解型高分子物质 作为载体材料。 3.5.2 分类 微粒系统给药后 在血液中分布 与血液中 单核-吞噬细胞系统的巨噬细胞 体内的单核巨噬细胞的吞噬 有关物质 血浆蛋白的结合 酶的降解 粒径的大小 发生相互作用，根据 转运到靶部位 表面性质等 3.5.2 分类
2020/5/26 35.2分表 3.52分美 2么主动向制剂刺 玉物速化学向创剂 饰后作为“导弹”性载体，将药物定向 用某些物理方法域化学方法使究向制剂在特定部位发军到 ,我体表而加亲水性修饰 一连接特定的配体 →单克隆抗体 35.3期质体 35,.3脂质体 脂肠体(iDos0e.或称类脂小球.液品微囊) 根据脂质体结构中脂质双分子层数，可分为单室酯质体和 将药物包封于类脂质双分子层内面形成的微型泡囊。类脂 彩室脂质体， 质双分子层厚度约4m, 单室丽质体：含有单层类脂质双分子层的池囊。粒径 第一个药用脂质体制剂198g年瑞士益康唑脂质体凝胶 002-008,m为小单室脂体，0.lm为大单室脂质体， 第一个脂颜体注射剂1990年美国：两性霉素B脂质体 多室服质体：含有多层类脂质双分子层的泡囊。 第一个抗癌药物脂质体(15年美国)阿柔比星脂质体 单堂要体 多室质体 35.3扇质体 35.3脂质体 脂质体的组成与结构 普通脂质体（一叔谢质材料 按结构性能分类 感性服质件 素水的头南薄酸青架 水藩性分于（图味、性复原等） 眉质体 克水的尾第保 胆固酵 2
2020/5/26 2 2、主动靶向制剂 将粒子表面加以修饰后作为“导弹”性载体，将药物定向 地运送到靶区浓集发挥药效。 载体表面加亲水性修饰 连接特定的配体 单克隆抗体 3.5.2 分类 3、物理化学靶向制剂 用某些物理方法或化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药 效的靶向制剂。 磁靶向制剂（磁性微球、磁性纳米囊） 温度敏感制剂（热敏脂质体） pH敏感制剂（ pH敏感脂质体） 栓塞靶向制剂 3.5.2 分类 3.5.3 脂质体 脂质体（liposome，或称类脂小球，液晶微囊） 将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊。 类脂 质双分子层厚度约4nm。 第一个药用脂质体制剂(1988年瑞士)：益康唑脂质体凝胶 第一个脂质体注射剂(1990年美国)：两性霉素B脂质体 第一个抗癌药物脂质体(1995年美国)：阿柔比星脂质体 根据脂质体结构中脂质双分子层数，可分为单室脂质体和 多室脂质体。 单室脂质体：含有单层类脂质双分子层的泡囊。粒径 0.02~0.08μm为小单室脂质体，0.1~1μm为大单室脂质体。 多室脂质体：含有多层类脂质双分子层的泡囊。 单室脂质体 多室脂质体 3.5.3 脂质体 按结构性能分类 特殊性能脂质体 （特殊的脂质材料） 普通脂质体(一般脂质材料 ) 热敏感性脂质体 pH敏感脂质体 多糖被复的脂质体 免疫脂质体 长循环脂质体 光敏脂质体 磁性脂质体 3.5.3 脂质体 磷脂 亲水的头部 磷酸骨架 水溶性分子（胆碱、丝氨酸等） 疏水的尾部 胆固醇 脂质体 两条脂肪酸链， （10-24个C原子，0-6个双键） 脂质体的组成与结构 3.5.3 脂质体
2020/5/26 35.3度质体 353质件 O出 中性脂 a热 阻西的蜡构 正电荷围 酸玻(S) 卫尊衔生物 35.3期质体 3.5.3脂质体 2、胆固醇 >性质：为中性脂题。双亲性分子。亲油性大于亲水性。 翻溶性药物定位于双分子层谢质虞间 >在脂质体中的状态：业装入患，羟基团朝向亲水面，脂 包素物质水裤性药物包高在水湘 助族的链朝向并平行于磷脂双层中心的烃链。胆圆醇本身 人雨性化合物定位在水相与膜内部交界确雕上 不形脂质双层结构，但它能以高浓皮方式入指膜， >在脂质体中的作用：服质体“流动性提剂”。主号 不能包煮物质」 在水相和有机剂中都不的物质 一样起若节形 [35.3脂质体 35.3m质体 脂质体的理化性质 2营电性 、湘变温度 一含酸性脂质的脂质体药负电，如磷脂酸和磷脂酰丝氨酸 当温度升高时脂质体双分子层中的减水能从有序排列变为 等 无产挂列。使脂质体的双分于层耳度戒办，模的速动性埋 含碱基的脂质体荷正电，如十八等 加。由敢品态变为液品态，这个转变温度称为相变温度。 不含子的体最电中住 取决干种委。酰基侧链越长相温度框高 原的流动性直接影响脂质体的稳定性和药物的垂放 3
2020/5/26 3 磷脂示意图 HO 胆固醇的结构图 3.5.3 脂质体 中性磷脂 负电荷磷脂 （酸性磷脂） 正电荷磷脂 磷脂酰胆碱（PC） 磷脂酰乙醇胺（PE） 鞘磷脂（SM） 磷脂酸（PA） 磷脂酰甘油（PG） 磷脂酰肌醇 (PI) 磷脂酰丝氨酸(PS) 硬脂酰胺（SA） 胆固醇衍生物 1、磷脂 卵磷脂 脑磷脂 豆磷脂 合成磷脂 3.5.3 脂质体 2、胆固醇 性质：为中性脂质，双亲性分子，亲油性大于亲水性。 在脂质体中的状态：嵌镶入膜，羟基团朝向亲水面，脂 肪族的链朝向并平行于磷脂双层中心的烃链。胆固醇本身 不形成脂质双层结构，但它能以高浓度方式掺入磷脂膜。 在脂质体中的作用：脂质体“流动性缓冲剂”。主要与 磷脂相结合，阻止磷脂凝集成晶体结构。减弱膜中类脂与 蛋白质复合体之间的连接，像“缓冲剂”一样起着调节膜 结构“流动性”的作用。 3.5.3 脂质体 包裹物质 脂溶性药物 定位于双分子层脂质膜间 两性化合物 定位在水相与膜内部交界磷脂上 水溶性药物 包裹在水相 不能包裹物质 在水相和有机溶剂中都不溶的物质 在两种介质中溶解性都非常好的物质 3.5.3 脂质体 脂质体的理化性质 1、相变温度 当温度升高时脂质体双分子层中的疏水链从有序排列变为 无序排列，使脂质体的双分子层厚度减小，膜的流动性增 加，由胶晶态变为液晶态，这个转变温度称为相变温度。 取决于磷脂种类。酰基侧链越长相变温度越高。 膜的流动性直接影响脂质体的稳定性和药物的释放。 3.5.3 脂质体 2、荷电性 含酸性脂质的脂质体荷负电，如磷脂酸和磷脂酰丝氨酸 等 含碱基的脂质体荷正电，如十八胺等 不含离子的脂质体显电中性 影响脂质体的包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞的 作用 3.5.3 脂质体
2020/5/26 35.3质体 3.53脂质体 生入法 膜分散法 薄匀化法 醇等类脂及脂溶性药物洛于有机溶剂中 格多采用 逆相墓发法 薄晨一挤压法 缓注入加热至50℃（并用磁力搅非】 制备方法 冷冻干起 ,加完后，不断短排挥尽有机溶剂 溶连入法 p以梯度法 制备的脂颗体特点：拉径垃大，不宜静胜注蛀。 再将脂质体混悬液通过高压乳匀二次，则所得的成品多为 首体脂质体法 单室脂颜体，粒径小于2m, 35.3期质体 3.5.3脂质体 、尊感分散选 3、相声液分散法 ,将水溶性药物凉于磁酸盐援冲流中 >砖脂、胆周醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂 ≥混合，搅并，蒸发除去有机溶剂 一残液以超声波处理。分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲 制备的脂质体特点：大多为单室脂质体 35.3腺质体 35.3m质体 h逆相藏发法 5,冷冻王澡法 ,类脂质超声处理后高度分散在缓冲盐溶液 一加入涤干保护剂冷涂干燥 分到含药物的水性介质中 法未老入精 大林厦服膜体 适于包封水盗性药物及大分子生物活什物质
2020/5/26 4 薄膜分散法 制备方法 逆相蒸发法 溶剂注入法 冷冻干燥法 pH梯度法 前体脂质体法 干膜超声法 薄膜-振荡分散法 薄膜-匀化法 薄膜-挤压法 乙醇注入法 乙醚注入法 3.5.3 脂质体 1、注入法 将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于有机溶剂中 （一般多采用乙醚） 将油相经注射器缓缓注入加热至50℃（并用磁力搅拌） 的磷酸盐缓冲液（或含有水溶性药物）中 加完后，不断搅拌挥尽有机溶剂 制备的脂质体特点：粒径较大，不宜静脉注射。 再将脂质体混悬液通过高压乳匀二次，则所得的成品多为 单室脂质体，粒径小于2μm。 3.5.3 脂质体 2、薄膜分散法 膜材 有机溶剂（氯仿等） （脂溶性药物） 膜材溶液 减压旋转蒸发除去溶剂 器壁上形成薄膜 加入缓冲液（水溶性药物） 振摇 多室脂质体 单室脂质体 各种机械方法分散 3.5.3 脂质体 3、超声波分散法 将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中 磷脂、胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂 混合，搅拌，蒸发除去有机溶剂 残液以超声波处理，分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲 液中 制备的脂质体特点：大多为单室脂质体。 3.5.3 脂质体 4、逆相蒸发法 适于包封水溶性药物及大分子生物活性物质。 膜材 W/O型乳剂 溶于有机溶剂（氯仿、乙醚） 加入待包封药物的水溶液* 胶态 短时超声 减压蒸发有机溶剂 脱落凝胶液 滴加缓冲液 继续减压蒸发 旋转 充氮气至气味消失 水性混悬液 超速离心 或凝胶色谱法 除去未包入的药物 大单层脂质体 3.5.3 脂质体 5、冷冻干燥法 类脂质超声处理后高度分散在缓冲盐溶液中 加入冻干保护剂冷冻干燥 分散到含药物的水性介质中 加入冻干保护剂（甘露醇、葡萄糖等），能降低冻融过程 对脂质体的损害。 适用于包封热敏感性的药物。 3.5.3 脂质体
2020/5/26 35.4 3.54撒 堂型胶，简称微，利用天然的或合成的高分子材进 微囊的制备方法 (塞过作为囊硬味壳，将固态数或液态药物（幽〉 包而成的直径在1-250m的药库型微小胶囊。 一物塞化学法通分高法)>物速机被法>化学法 交童的制 简称 1单廉率法 1喷雾千祛 L界面地豪法 分子材料骨架中，彩成的骨架型 2封化学法 微囊和微 没有严格区分，通称为粒子。 35.4撒量 3.5.4撒贵 物理化学法（相分离法) 1、凝率法 是在囊心物与囊材的混合物中（乳状或混悬状）。加入另 (1》单凝聚法 种物质（无机盐或非溶剂或采用其伦手段。用以降低囊材 在一种高分子童材溶液中加入赶影益登亲水性电解质或非 的溶解度，使衡材从溶液中凝聚出来面沉积在囊心物的周 电解质。知碳酸钠、硫酸技、乙醇、丙醇等)，由于大量的 围。形成囊膜，囊骇硬化后，完成微囊化的过程。 水份与凝聚剂结合，使体系中囊材的溶解度降低并使意心 童艺物的分散查材的加入查材的流程童材的固化 物证竖盛童的方法。 家可逆，一旦解降凝聚的条件（加大量水稀释），即可 的微囊 35.4撒袁☐ 35.4撒贵 明胶为表材时单凝竖法的工艺流程图 2)复凝聚法 聚剂：6%NaS0 将囊心物分敬（混或乳化）在囊材的水溶液中，在一定 因化剂：甲醛 条件下，粗反电的童互相交联，形成复合物，溶 聚系统：明胶水硫酸钠 度碎低，白溶液中凝析出而成微囊。适合于车溶性药物 的微囊化 为制得不变形微囊，必须加入交益如醛类或明盟交展周 5
2020/5/26 5 3.5.4 微囊 微型胶囊，简称微囊，利用天然的或合成的高分子材料 （囊材）作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物（囊心物） 包裹而成的直径在1~250 μm的药库型微小胶囊。 微型胶囊的制备过程称为微型包囊术，简称微囊化。 若使药物溶解或分散在高分子材料骨架中，形成的骨架型 微小球状实体，称为微球。 微囊和微球没有严格区分，通称为粒子。 物理化学法（相分离法） 1.单凝聚法 2.复凝聚法 3.溶剂－非溶剂法 4.改变温度法 5.液中干燥法 物理机械法 1.喷雾干燥法 2.喷雾冻结法 3.流化床包衣法 4.锅包衣法 5. 多孔离心法 化学法 1.界面缩聚法 2.辐射化学法 微囊的制备方法 3.5.4 微囊 物理化学法（相分离法） 是在囊心物与囊材的混合物中(乳状或混悬状)，加入另一 种物质(无机盐或非溶剂或采用其他手段)，用以降低囊材 的溶解度，使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在囊心物的周 围，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的过程。 囊芯物的分散 囊材的加入 囊材的沉积 囊材的固化 3.5.4 微囊 1、凝聚法 （1）单凝聚法 在一种高分子囊材溶液中加入凝聚剂(强亲水性电解质或非 电解质，如硫酸钠、硫酸铵、乙醇、丙醇等) ，由于大量的 水份与凝聚剂结合，使体系中囊材的溶解度降低并使囊心 物凝聚成囊的方法。 凝聚可逆，一旦解除凝聚的条件（加大量水稀释），即可 发生解凝聚（微囊消失）。通过多次凝聚和解凝聚，至获 得粒径形态较满意的微囊。最后加入交联剂，成为不凝结、 不黏连、不可逆的球形微囊。 3.5.4 微囊 明胶为囊材时单凝聚法的工艺流程图 凝聚剂：60% Na2SO4 固化剂：37%甲醛 凝聚系统：明胶-水-硫酸钠 3.5.4 微囊 （2）复凝聚法 将囊心物分散（混悬或乳化）在囊材的水溶液中，在一定 条件下，带相反电荷的囊材互相交联，形成复合物，溶解 度降低，自溶液中凝聚析出而成微囊。适合于难溶性药物 的微囊化。 可作为复合材料的有明胶与阿拉伯胶、海藻酸盐与聚赖氨 酸、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉 伯胶等。 为制得不变形微囊，必须加入交联剂如醛类或明矾交联固 化。 3.5.4 微囊