2019/5/13 工业药剂学 7.7小体积注射剂的制各 78注射剂的灭菌及无曹技术 第七章注射剂和 79大体积注射液 7.10得球突型时 眼用液体制剂 形式及研究的热 王萌 77小体积注射剂的制备 77小体积注射制的制备 小体积注射剂 注射剂的容器 注射体积在1-50的液体注射剂，常简称为注射液，俗称 根据制透 玻璃、塑 小针、小水针或注射液 分装剂：单量小容器 包括溶液型、福最型和乳剂型 多剂塑装容器及大制量装容器 溶液型比混是型起效快而持续时间短 1破璃家要 水溶液比油溶液起效快而特线时间知 (1)单剂量容器：安瓶，鱼须安。 容积通常为1、2、5、10、20等. 年每的处宝、配孩、注流、清封、灭真、检、质強、申 无色、减珀色。 [Z7小体积注射剂的制备 77小体积注莉剂的制备 (2)多剂量容器：带檬胶塞的玻璃小瓶（西林瓶）·容积 玻璃容器的质量要求 通常为3、5、10、2030、50ml等 (1)应无色透明，便于澄明度及药液变质情况的检查 玻璃的种类 (2)优良耐热性能和低影张系数。在洗涤、灭菌或冷减中 不易爆裂 (3)要有足够的机械强度免操作过程中破 (4)化学稳定性好，不易被药液所侵蚀，不改变药液的 pH值 砂酥、粗细不匀及条纹等 1
2019/5/13 1 工业药剂学 第七章 注射剂和 眼用液体制剂 王萌 目录 7.7 小体积注射剂的制备 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 7.9 大体积注射液 7.10 特殊类型的注射剂 7.11 注射剂新的包装形式及研究的热点 7.12 眼用液体制剂 7.7 小体积注射剂的制备 小体积注射剂 注射体积在1~50ml的液体注射剂，常简称为注射液，俗称 小针、小水针或注射液 包括溶液型、混悬型和乳剂型 溶液型比混悬型起效快而持续时间短 水溶液比油溶液起效快而持续时间短 注射剂的制备流程： 容器的处理、配液、过滤、灌封、灭菌、检漏、质检、印 字、包装 7.7 小体积注射剂的制备 注射剂的容器 根据制造材料：玻璃、塑料 根据分装剂量：单剂量装小容器、 多剂量装容器及大剂量装容器 1.玻璃容器 （1）单剂量容器：安瓿，曲颈安瓿， 容积通常为1、2、5、10、20ml等。 无色、琥珀色。 7.7 小体积注射剂的制备 （2）多剂量容器：带橡胶塞的玻璃小瓶（西林瓶）。容积 通常为3、5、10、20、30、50ml等 玻璃的种类 （1）中性玻璃 盛装pH中性或弱酸 性注射剂 （2）含钡玻璃 盛装碱性较强的注 射液，不适合盛装含硫酸根的药液 （3）含锆玻璃 耐酸碱，应用最多 7.7 小体积注射剂的制备 玻璃容器的质量要求 （1）应无色透明，便于澄明度及药液变质情况的检查 （2）优良耐热性能和低膨胀系数。在洗涤、灭菌或冷藏中 不易爆裂 （3）要有足够的机械强度，避免操作过程中破损 （4）化学稳定性好，不易被药液所侵蚀，不改变药液的 pH值 （5）熔点低易于熔封 （6）不得有气泡、麻点、砂砾、粗细不匀及条纹等
2019/5/13 7.7小体软注特剂的制备 7.7小体积注射制的制 安瓿的检在 安的处理方法 物检查：主检查安瓶外戏、尺寸应办、清洁度、热 灌水、蒸煮、洗涤、干燥、灭菌 体要求及检查方法，可参照中华人民共和国 安 洗涤方注 商容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查 洗涤法 的去离子水或蒸馏水，再将水甩出，反 装药试验：特附当安材料变更时，理化性能检查虽合格 需作装药试单。 证明无影响方能应用 77小体积注射剂的制备 7.7小体积注射制的制备 (2)加压喷射气水洗涤法（质量高） 安甑的干燥和灭菌 (4-8次 ,适用于10m以上安 头箱干燥，目的是为了防止残留的 所用洗涤水和压缩空气均应事先精合格。由针头交 用于盛装无操作的药液或低温灭制品的安，须 入倒置的安能内进行洗涤，反复4到次，最后一次应是 用180℃.5小时干卷灭葡成160-170℃2-4小时，或 过空气。 350℃5mn 本法的关罐是气：一是应有足够的压力：二是一定要将气 灭菌的安甑应在24小时内使用，存放柜应有净化空气 滤纯津。洗涤用水应是新鲜注射用水。但比配制用水者要 保护。 求可略低。 77小体积注射剂的制备 7.7小体积注材制的制备 注射剂的配液及过滤 (2)配制用具的透择与处理 (1)原辅料的准备 常用装有搅排器的夹层偶配液。以使加热或冷却， 原销料必须符合（中国药典）所规定的各项杂质检查与含 量限度， 授料量可按下式计算： 料（加）失际用：料〈加)理论用量成标示五分 过滤然后稀释至所 一次配成所需浓度 行过滤 全部药物加入所需溶剂中。 2
2019/5/13 2 7.7 小体积注射剂的制备 安瓿的检查 物理检查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热 稳定性等，具体要求及检查方法，可参照中华人民共和国 国家标准(安瓿)。 化学检查：玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查， 可按有关规定的方法进行。 装药试验：特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格， 尚需作装药试验，证明无影响方能应用。 7.7 小体积注射剂的制备 安瓿的处理方法 灌水、蒸煮、洗涤、干燥、灭菌 洗涤方法： （1）甩水洗涤法： 将安瓿灌满经过滤的去离子水或蒸馏水，再将水甩出，反 复3次，最后一次用澄明度合格的注射用水。此法适用于 5mL以下安瓿。 7.7 小体积注射剂的制备 （2）加压喷射气水洗涤法（质量高） 气-水-气-水-气（4-8次）， 适用于10ml以上安瓿 所用洗涤水和压缩空气均应事先精滤合格，由针头交替喷 入倒置的安瓿内进行洗涤，反复4到8次，最后一次应是滤 过空气。 本法的关键是气：一是应有足够的压力；二是一定要将气 滤纯净。洗涤用水应是新鲜注射用水，但比配制用水者要 求可略低。 7.7 小体积注射剂的制备 安瓿的干燥和灭菌 一般采用120~140℃烘箱干燥，目的是为了防止残留的 水稀释注射液并杀死细菌及热原。 用于盛装无菌操作的药液或低温灭菌制品的安瓿，须 用180℃∕1.5小时干热灭菌或160~170℃∕2~4小时，或 350℃∕5min. 灭菌的安瓿应在24小时内使用，存放柜应有净化空气 保护。 7.7 小体积注射剂的制备 注射剂的配液及过滤 （1）原辅料的准备 原辅料必须符合《中国药典》所规定的各项杂质检查与含 量限度。 投料量可按下式计算： 原料（附加剂）理论用量=实际配液数×成品含量% 实际配液数=实际灌注数+实际灌注时的损耗量 原料（附加剂）实际含量 原料（附加剂）理论用量 成品标示量百分数 原料（附加剂）实际用量 7.7 小体积注射剂的制备 （2）配制用具的选择与处理 常用装有搅拌器的夹层锅配液，以便加热或冷却。 （3）配制方法 浓配法: 将全部药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷 藏后过滤，然后稀释至所需浓度. 稀配法: 将全部药物加入所需溶剂中，一次配成所需浓度， 再行过滤
2019/5/13 [77小体积注剂的制备 77小体积注射刺的制容 注章事项： (4)注射液的过池 ①配制注射清应在清净的环中进行，一船不求无菌 般采用二级过滤，先将药液用常规的 但所用器具及原料和附加剂尽可能无商，以减少污染： ②含量少的注射液，先将药物溶于少量溶剂中溶解，再稀 轻。 规滤器后作 ③配制测寺药品注射液时，严格称量与校核，并蓬防交又 污染： ④对不稳定的药物更应注意调配顺序先加稳定剂或道情性 气体等).有时要控制温度与透光操作： ⑤对于不易滤清的药液可0.1⅓0.3%活性炭处理. 77小体积注射剂的制备 77小体积注射制的制备 注时液的海封 注射剂的灭菌和检园 滤液经检查合格后进行清装和封口，即灌封。 。灭险用无作生产的注射外 封口有拉封与顶封两种。目前多用拉 速封后必须尽快进行灭筒保证产品的无。兼顺药液的无 灌封提作分为手工封和机城灌封两种。手工灌封常用于 曹和稳定生。 小试，高厂名果用全自动罐封机。 灭南温度高、时间长易把微生物杀灭，但想不利于药液的 诺封中可能出现的问题：剂量不准确。封口不严，有焦头、 最地。 抱头、鼓泡等废品。 不稳定的药液，安重中充情性气体，如家气和二氧化碳。 2。怡漏：灭菌后的安瓶应立即进行通气检查，采用灭菌、 检漏两用灭西器。染色法， 7,7小体积注射剂的制备 7.7小体积注射制的制备 注射剂的质量检查 例：维生素C注射液 1.可见异物检 [处]维生素C(主药) 104g 依地酸二纳 0.05g 碳酸氢销 49.0g 5.降压物质检查 2.0 注射用水 6.稳定性检查 加至1000m 7.其他检查含量测定、异常毒性检查、pH测定、刺激性 过敏试验等 3
2019/5/13 3 7.7 小体积注射剂的制备 注意事项： ①配制注射液时应在洁净的环境中进行，一般不要求无菌， 但所用器具及原料和附加剂尽可能无菌，以减少污染； ②含量少的注射液，先将药物溶于少量溶剂中溶解，再稀 释； ③配制剧毒药品注射液时，严格称量与校核，并谨防交叉 污染; ④对不稳定的药物更应注意调配顺序(先加稳定剂或通惰性 气体等), 有时要控制温度与避光操作； ⑤对于不易滤清的药液可加0.1％～0.3％活性炭处理. 7.7 小体积注射剂的制备 （4）注射液的过滤 在注射剂生产中，一般采用二级过滤，先将药液用常规的 滤器如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框压滤器或加预滤膜等 办法进行预滤后才能使用滤膜过滤，可将膜滤器串联在常 规滤器后作末端过滤之用。 不能达到除菌的目的，过滤后还需灭菌。 7.7 小体积注射剂的制备 注射液的灌封 滤液经检查合格后进行灌装和封口，即灌封。 封口有拉封与顶封两种。目前多用拉封。 灌封操作分为手工灌封和机械灌封两种。手工灌封常用于 小试，药厂多采用全自动灌封机。 灌封中可能出现的问题：剂量不准确，封口不严，有焦头、 瘪头、鼓泡等废品。 不稳定的药液，安瓿中充惰性气体，如氮气和二氧化碳。 7.7 小体积注射剂的制备 注射剂的灭菌和检漏 1．灭菌：除采用无菌操作生产的注射剂外，一般注射液在 灌封后必须尽快进行灭菌保证产品的无菌。兼顾药液的无 菌和稳定性。 灭菌温度高、时间长易把微生物杀灭，但却不利于药液的 稳定。 2．检漏： 灭菌后的安瓿应立即进行漏气检查，采用灭菌、 检漏两用灭菌器。染色法。 7.7 小体积注射剂的制备 注射剂的质量检查 1. 可见异物检查 2. 不溶性粒子检查 3. 热原检查 4. 无菌检查 5. 降压物质检查 6. 稳定性检查 7. 其他检查 含量测定、异常毒性检查、pH测定、刺激性、 过敏试验等 7.7 小体积注射剂的制备 例：维生素C注射液 [处方] 维生素C（主药） 104g 依地酸二钠（络合剂） 0.05g 碳酸氢钠（ pH调节剂） 49.0g 亚硫酸氢钠（抗氧剂） 2.0g 注射用水 加至 1000ml
2019/5/13 7.7小休注射剂的制备 .7小体积注新制的制备 处方及工艺分 【倒备]在配制容器中，加处方量0%的注射用水，通二氧 C分子中有桥醇式结构，保酸。注时 化碳至饱和，加维生C溶解后，分次缓缓加入践酸氢钠 刺性大，产生疼痛，故加入钠 搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠和亚硫酸 可清角喜喜。挂增理大品的雅良桥 氢钠溶液。授排均匀，调节药液p6062。添加二氧化质 (但本品易氯化水解。原辅料的质量，特别是准生素C原 的注射用水足量。用垂熔玻璃漏斗 科利话酸氢钠，是影名维生去C注射液的关键。空气中的 氯生、洛液pH潮金周离予特别是铜离子对其稳定性影响 较大，处方中加入拉基机。全高子饶金剂及山节表 工艺中采用充情性气体等措施。以提高产品的稳定性。 77小体积注射剂的制备 78注粉制的天菌及无首技米 6)本品稳定性与温度有关。本品对高温极不稳定。用100 灭曹：采用适当的物型成化坐方注将所有致病和非致病 C流道蒸汽灭菌30mn是不可靠的。采用10级洁净室， 的微生物紫殖体和芽孢全部杀灭的技术。 100℃流通慈汽30mm灭筒相结合的方式。 除凿：利用过滤介质或静电法将杂菌予以捕集、兼图的技 术 陈床上用于预防及治疗坏血病。并用于出血性疾病，鼻、肺。 防腐：以低温或化学药凸防止和抑制生物生长与殖 学、子宫及其他器官的出血。肌注或静脉注射，一次0. 025g,-日0.25-0.58 清毒：采用约是租化兰方法将清原生物杀死的技术 无薄操作法在整个操作 过程中利用和控制一定的条件 尽量使产品避免徽生物污染的一种操作方法。 78注射剂的灭脯及无菌技术 78注粉刺的灭脯及无菌技术 干热灭菌法 (一)物理灭菌法 1测热度曹法。 湿热灭菌法 物理灭菌法 射线灭菌法 定义：指用饱和燕汽、沸水或流通燕汽进行灭苗的方法。 过滤除菌法 优点：由于蒸气比热大，穿通力漫，容易使蛋白变性，灭 灭法 「气体灭菌法 南效率高，操作简使。是应用最广泛的一种灭菌方法， 化学灭菌法 表面消毒 无菌操作法 通气灭法、热压灭曹法
2019/5/13 4 7.7 小体积注射剂的制备 [制备] 在配制容器中，加处方量80％的注射用水，通二氧 化碳至饱和，加维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠， 搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠和亚硫酸 氢钠溶液，搅拌均匀，调节药液pH6.0-6.2，添加二氧化碳 饱和的注射用水至足量．用垂熔玻璃漏斗与膜滤器过滤， 溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳气流下灌封，最后于100 ℃流通蒸汽灭菌30min。 7.7 小体积注射剂的制备 [处方及工艺分析] (1)维生素C分子中有烯二醇式结构，显强酸性，注射时 刺激性大，产生疼痛，故加入碳酸氢钠(或碳酸钠)调节pH， 以避免疼痛，并增强本品的稳定性。 (2)本品易氧化水解，原辅料的质量，特别是维生素C原 料和碳酸氢钠，是影响维生素C注射液的关键。空气中的 氧气、溶液pH和金属离子(特别是铜离子)对其稳定性影响 较大。处方中加入抗氧剂、金属离子络合剂及pH调节剂， 工艺中采用充惰性气体等措施，以提高产品的稳定性。 7.7 小体积注射剂的制备 (3)本品稳定性与温度有关。本品对高温极不稳定。用100 ℃流通蒸汽灭菌30min是不可靠的。采用100级洁净室， 100 ℃流通蒸汽30min灭菌相结合的方式。 临床上用于预防及治疗坏血病，并用于出血性疾病,鼻、肺、 肾、子宫及其他器官的出血。肌注或静脉注射，一次0.1- 0.25g，一日0.25～0.5g 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 灭菌：采用适当的物理或化学方法将所有致病和非致病 的微生物繁殖体和芽孢全部杀灭的技术。 除菌：利用过滤介质或静电法将杂菌予以捕集、截留的技 术。 防腐：以低温或化学药品防止和抑制微生物生长与繁殖的 技术。 消毒：采用物理和化学方法将病原微生物杀死的技术。 无菌操作法：在整个操作过程中利用和控制一定的条件， 尽量使产品避免微生物污染的一种操作方法。 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 过滤除菌法 表面消毒 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 （一）物理灭菌法 1. 湿热灭菌法： 定义：指用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。 优点：由于蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白变性，灭 菌效率高，操作简便。是应用最广泛的一种灭菌方法。 类别：包括煮沸灭菌法、流通蒸气灭菌法、热压灭菌法和 低温间歇灭菌等方法，根据药品性质进行选用合适的方法
2019/5/13 [78注射剂的灭菌发无菌技术 ()春沸灭菌法 (2)流话蒸气灭黄法 定之，把待灭南物放于沸水中加热灭腾的方法。 定义：指在常压下，采用10℃流通装气加热杀灭微生物 灭苗条件：100℃表0 的女 适用范围：常用于安瓶、注射器、注射针头等器Ⅲ的消毒。 求顶多件，安医玉。10n液通意与机 缺点：此法灭南效果卷，不能保证杀灭乐有的生形。必要 适用范围：用于清毒及不谢高热制剂的灭菌。 时加入抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚等。 峡点：不能限汗杀灭所有的芽张，如破伤风等厌气性菌的 芽孢。是非可草的灭南法。 78注射剂的天蓝及无蓝枝米 7.8注粉剂的天菌及无葡技水 (3》站压灭黄法 热压求菌盟， 定义。指用率压物水汽加热杀灭尚生物的方法。太法 般公认为靠的热灭法，应用最广泛的一种灭 1)设各特点，热压灭器主由灭菌腔室、的蒸汽加 热夹套、真空系统、进入灭菌整室净化空气的如热系统 灭商条件：山5℃，30m血2它，20mi恤：26 (需干燥处理的灭菌物品)、纯森汽系统、压力控制系统 和温度控制系统、计算机控制系统等组成。 15min. 适用范围：耐高温和耐高压蒸气的所有药物制制、玻璃和 2)常用种类：手提式热压灭菌器、卧式热压灭菌柜 金属容器、竞器、橡皮塞，滤膜过滤器等。 78注射剂的灭精及无脑技术■ 78注材刺的灭前及无脑技术 灭菌操作： 热压灭菌器使用时应注意的问题： 夹套通入普通燕六 里保致气侧安全州饺表盒 (1)色须使用悠和燕汽： 顶热加压一放置特 (2)必须将灭菌器内的空气并豫 灭菌物品→抽尽生 (3》灭蘭时间必须由全部药液温度真正达到所要求的祖皮 气一通入纯饱和 时算起 汽一灭一定时间 (4)灭菌完毕后停止加热 必须使压力济降到，才 放出内光。使锅内 压力和 气压相等后，稻稍打开灭 特10l5mn,再全靠打开 5
2019/5/13 5 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 （1）煮沸灭菌法 定义：把待灭菌物放于沸水中加热灭菌的方法。 灭菌条件：100℃煮沸30-60min。 适用范围：常用于安瓿、注射器、注射针头等器皿的消毒。 缺点：此法灭菌效果差，不能保证杀灭所有的芽孢。必要 时加入抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚等。 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 （2）流通蒸气灭菌法 定义：指在常压下，采用100℃流通蒸气加热杀灭微生物 的方法。 灭菌条件：常压下，100℃流通蒸气30-60min。 适用范围：用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。 缺点：不能保证杀灭所有的芽孢，如破伤风等厌气性菌的 芽孢，是非可靠的灭菌法。 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 （3）热压灭菌法 定义：指用高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。本法 一般公认为最可靠的湿热灭菌法，应用最广泛的一种灭菌 方法。 灭菌条件：115℃，30min； 121℃，20min； 126℃， 15min。 适用范围：耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂、玻璃和 金属容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 热压灭菌器： 1）设备特点：热压灭菌器主要由灭菌腔室、锅炉蒸汽加 热夹套、真空系统、进入灭菌腔室净化空气的加热系统 （需干燥处理的灭菌物品）、纯蒸汽系统、压力控制系统 和温度控制系统、计算机控制系统等组成。 2）常用种类：手提式热压灭菌器、卧式热压灭菌柜 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 灭菌操作： 夹套通入普通蒸汽 预热加压→放置待 灭菌物品→抽尽空 气→通入纯饱和蒸 汽→灭菌一定时间 →停止通气排气减 压→冷却→检漏 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 热压灭菌器使用时应注意的问题： （1）必须使用饱和蒸汽； （2）必须将灭菌器内的空气排除； （3）灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要求的温度 时算起； （4）灭菌完毕后停止加热，必须使压力逐渐降到0，才能 放出锅内蒸汽，使锅内压力和大气压相等后，稍稍打开灭 菌锅，待10~15min，再全部打开