2019/5/13 工业药剂学 61辰述 62药物清解、海解度与海解速率 第六章液体制剂 63藩剂宋和臀剂 64表面酒性剂 王萌 61概远 61机述 液体制剂：指药物分散在适宜的分介质中制成的液体形 优点： 态的制剂，可供内服和外用. ①药物的分散度大，吸收快： ②给药途径广泛，可内服，也可外用： 液体制剂是指将药物《、上、g)以不同的分散方法 易于分剂量，服用方便，特别适用于儿童与老年违者 胶溶、乳化、视是等方法 粒状态)分敞在适宜的分散介质 6.1概速 61机远 液体制剂的质量要求： (1)均相液体制剂外戏应澄明。非均相液体制剂粒轻均匀， 振根摇后可重新均匀分散： (2)有效成分浓度准确、稳定、久储不变 携带、运输、贮存都不方便 ④配伍禁是多 (③)分股介质最好用水，其次为乙醇，或其他毒性较小的 包装村料要求高 有机溶 ()根器需要如入适宜的附如剂， 不彩响产品的稳定性 ⑧化学性质不色定的药物制成液体刺剂易分解失数 能力 ()包装容器应方便携带和便于患者用药。 1
2019/5/13 1 工业药剂学 第六章 液体制剂 王萌 目录 6.1 概述 6.2 药物溶解、溶解度与溶解速率 6.3 溶剂和附加剂 6.4 表面活性剂 6.5 溶液型液体制剂 6.6 溶胶剂 6.7 混悬剂 6.8 乳剂 6.1 概述 液体制剂：指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形 态的制剂，可供内服和外用。 液体制剂是指将药物（s、l、g）以不同的分散方法（溶解、 胶溶、乳化、混悬等方法）和不同的分散程度（包括离子、 分子、胶粒、液滴和微粒状态）分散在适宜的分散介质中 制成的液体分散体系。 6.1 概述 优点： ① 药物的分散度大，吸收快； ② 给药途径广泛，可内服，也可外用； ③ 易于分剂量，服用方便，特别适用于儿童与老年患者； ④ 能减少某些药物的刺激性； ⑤ 某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高生物利用度。 6.1 概述 缺点： ① 水性制剂易霉变 ② 非均相液体制剂的物理稳定性问题 ③ 液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便 ④ 配伍禁忌多 ⑤包装材料要求高 ⑥化学性质不稳定的药物制成液体制剂易分解失效 6.1 概述 液体制剂的质量要求： （1）均相液体制剂外观应澄明，非均相液体制剂粒径均匀， 振摇后可重新均匀分散； （2）有效成分浓度准确、稳定、久储不变； （3）分散介质最好用水，其次为乙醇，或其他毒性较小的 有机溶媒； （4）根据需要加入适宜的附加剂，不影响产品的稳定性， 并避免对检验产生干扰； （5）具有一定的防腐能力； （6）适口，无刺激性； （7）包装容器应方便携带和便于患者用药
2019/5/13 6.1瓶 61 (一按分散系统分类 液体类别徽粒大小 征 为明清液， 1-100 液，体系 (2)均相（多相液体制剂：药物是以微粒或液滴的开 式分散在液休分散介质中。如溶胶剂、乳剂和悬剂。 100 结分性形身 500 法制客 61机选 6.2药物落解、客解度与落解速平 二)按给药途径与应用方法分类 上内服液体树剂：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂、乳 为 剂、泥悬剂等 :药物 2.外用液体制剂： 1)皮肤用液体制剂：洗剂 剂等 药物流馨度是指在一定温度下（气体在一定压力下），在 先耳剂、滴剂 含澈剂等 一定量溶剂中溶解药物的最大量。溶解度一般以一份溶质 (1g或1ml)溶于若干毫升溶剂中表示. 特性溶解度（圆有溶解度）：不含任何杂质的药物在溶剂 中不发生解离也不发生相互作用时的溶解度。 62药物毫解、毫杯度与落解速率 62药物洛解、溶解度与洛标速率 1、极局清解系指1g(m)溶顺能在不到1m溶剂中溶解。 2、易斋：系指1g(ml)溶质能在1~10ml溶剂中溶解。 影响溶解度的因素 、蒋解：系指1g(ml)溶虞能在10一30ml溶剂中溶解。 、药物和清剂的性质 药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作月 太略藩：系指1g(m)溶质能在30~100ml溶剂中溶解。 、系指1g(m)溶质能在100~10Mml溶剂中溶解 的结果。根据“担似湘渣”原里，药物的极性大小对溶解 度有很大的影响，药物的结构快定若药物极性的大小 、极解：系指1g(m)溶质能在1000一~10000m溶剂 中溶解 、几平不 不清系指1g(m)溶质在1000m溶剂 不能完全溶解 2
2019/5/13 2 6.1 概述 (一)按分散系统分类 （1）均相 (单相) 液体制剂；药物以分子、离子形式分散 在液体分散介质中(真溶液)。如低分子溶液剂和高分子溶 液剂。 （2）非均相 (多相) 液体制剂；药物是以微粒或液滴的形 式分散在液体分散介质中。如溶胶剂、乳剂和混悬剂。 6.1 概述 液体类别 微粒大小 (nm) 特 征 低分子溶 液剂 1 以分子、离子状态分散，为澄明溶液， 体系稳定，用溶解法制备 高分子溶 液剂 1100 以分子状态分散，为澄明溶液，体系稳 定，经溶胀后再溶解制备 溶胶剂 1100 以分子或离子聚集体分散，形成多相体 系，有聚结不稳定性，用胶溶法制备 乳剂 >100 以小液滴状态分散，形成多相体系，有 聚结和重力不稳定性，用分散法制备 混悬剂 >500 以固体微粒状态分散，形成多相体系， 有聚结和重力不稳定性，用分散法和凝 聚法制备 6.1 概述 (二)按给药途径与应用方法分类 1. 内服液体制剂：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂、乳 剂、混悬剂等。 2. 外用液体制剂： （1）皮肤用液体制剂：洗剂、搽剂等。 （2）五官科：洗耳剂、滴鼻剂、含漱剂等。 （3）直肠、阴道、尿道：灌肠剂、灌洗剂等。 6.2 药物溶解、溶解度与溶解速率 药物溶解是指药物作为溶质分散于溶剂中成为溶液的过程。 其中，被分散的物质称为溶质，分散介质称为溶剂。 药物溶解经历两个过程：药物分子的扩散（吸热）；药物 分子和溶剂分子之间的作用（放热） 。 药物溶解度是指在一定温度下（气体在一定压力下），在 一定量溶剂中溶解药物的最大量。溶解度一般以一份溶质 （1g或1ml）溶于若干毫升溶剂中表示。 特性溶解度（固有溶解度）：不含任何杂质的药物在溶剂 中不发生解离也不发生相互作用时的溶解度。 1、极易溶解：系指1g（ml）溶质能在不到1ml溶剂中溶解。 2、易溶：系指1g（ml）溶质能在1～10ml溶剂中溶解。 3、溶解：系指1g（ml）溶质能在10～30ml溶剂中溶解。 4、略溶：系指1g（ml）溶质能在30～100ml溶剂中溶解。 5、微溶：系指1g（ml）溶质能在100～1000ml溶剂中溶解。 6、极微溶解：系指1g（ml）溶质能在1000～10000ml溶剂 中溶解。 7、几乎不溶或不溶：系指1g（ml）溶质在10000ml溶剂中 不能完全溶解。 6.2 药物溶解、溶解度与溶解速率 影响溶解度的因素 1、药物和溶剂的性质 药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用 的结果。根据“相似相溶”原理，药物的极性大小对溶解 度有很大的影响，而药物的结构则决定着药物极性的大小。 6.2 药物溶解、溶解度与溶解速率
2019/5/13 62药物落解、落解走与落解边年 [62药物解、解与#解速年 2、温度 温度对溶解度的影响取决于浩过提是吸热还是旅益。如 果因体药物溶解时，需要吸收热量，测其溶解度通常随着 的现象。具有最小品格能的品型最定。称为定型。其 温度的丹高而增加。绝大多数药物的溶解是吸热过程，故 有若较小的溶解度和溶解速度其他品型的品格能较稳定 利大，致为罗意定别。第服店面密餐速密较角定利的士」 其溶解度随温度的升高而增大。但氢氧化钙等物质的溶解 正相反， 无结品结构的药物通称无定型。与结品型相比，由于无品 格来缚，自由能大，因此溶解度和溶解速度均整结品型大。 无定形药物的液架度和落速率比结品型药物大， 62药物溶解、落解度与茅解速率 62药物溶解、溶解度与溶解速率 5、H的影响 ,则其在溶液 大多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类。这些药物在水中 溶解度受pH影响很大。罚胶性药物随董洁液H升高，其 物时，其皮降低，这就是同高 效应 如许多盐酸 藩机度撑大：登继性药物的流是度流鞋清流的下降而升 高。而两性化合物在等电点H时，溶解度最小。 类药物在生理盐水或稀盐酸中的溶解度比在水中低。 62药物率解、毫棉度与常解速率 62药物毫杯、洛杯度与溶标速率 增加药物盗解度的方法： 2应用温金德剂成激流剂 1创成可速性盐 -些车溶性的酸或弱碱药物，其极性小，在水中溶解度 药物在混合溶剂中溶解度出现极大值的现象称为漫流。 很小或不溶。若加入适当的碱域酸。将它们制成盐类，使 这种混合溶剂际猎溶剂。 之成为离子型极性化合物，从面增加其解度。 如：甲骑达唑在水中溶解度为10%(WW),但在水乙醇 中，溶解度提高5倍， 碱性药物一般制成其盐酸盐、疏酸盐、消石酸盐、乳酸 盐、枸修酸盐、磷酸盐等：酸性药物主婴制成纳盐和钾 3
2019/5/13 3 2、温度 温度对溶解度的影响取决于溶解过程是吸热还是放热。如 果固体药物溶解时，需要吸收热量，则其溶解度通常随着 温度的升高而增加。绝大多数药物的溶解是吸热过程，故 其溶解度随温度的升高而增大。但氢氧化钙等物质的溶解 正相反。 6.2 药物溶解、溶解度与溶解速率 3、晶型 多晶型指一种物质以两种或两种以上不同的晶体结构存在 的现象。具有最小晶格能的晶型最稳定，称为稳定型，其 有着较小的溶解度和溶解速度；其他晶型的晶格能较稳定 型大，称为亚稳定型，溶解度和溶解速度较稳定型的大。 无结晶结构的药物通称无定型。与结晶型相比，由于无晶 格束缚，自由能大，因此溶解度和溶解速度均较结晶型大。 无定形药物的溶解度和溶解速率比结晶型药物大。 6.2 药物溶解、溶解度与溶解速率 4、同离子效应 若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中 的相关离子浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。一 般在难溶性盐类的饱和溶液中，加入含有相同离子的化合 物时，其溶解度降低，这就是同离子效应。如许多盐酸盐 类药物在生理盐水或稀盐酸中的溶解度比在水中低。 6.2 药物溶解、溶解度与溶解速率 5、pH的影响 大多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类。这些药物在水中 溶解度受pH影响很大。弱酸性药物随着溶液pH升高，其 溶解度增大；弱碱性药物的溶解度随着溶液的pH下降而升 高。而两性化合物在等电点pH时，溶解度最小。 6.2 药物溶解、溶解度与溶解速率 增加药物溶解度的方法： 1.制成可溶性盐 一些难溶性的弱酸或弱碱药物，其极性小，在水中溶解度 很小或不溶。若加入适当的碱或酸，将它们制成盐类，使 之成为离子型极性化合物，从而增加其溶解度。 弱碱性药物一般制成其盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、乳酸 盐、枸橼酸盐、磷酸盐等；弱酸性药物主要制成钠盐和钾 盐。 6.2 药物溶解、溶解度与溶解速率 2.应用混合溶剂或潜溶剂 药物在混合溶剂中溶解度出现极大值的现象称为潜溶。 这种混合溶剂称潜溶剂。 如：甲硝达唑在水中溶解度为10%（W/V），但在水-乙醇 中，溶解度提高5倍。 6.2 药物溶解、溶解度与溶解速率
2019/5/13 62物杯、落解与落解速 62药物客、路解定与速华☐ 3加入助液剂 常用的助溶剂有以下几种， 液系指难溶性药物与加入的望三炉物近在溶剂中形成可 （)有机及其林 知甲酸、。苯甲酸钠、水杨酸、水 溶性的络合物、复盐、结合物等。面增如药物济解度的现 对氢基甲酸等。咖啡因与助溶剂苯甲酸的形成 象。这加入的第三种物质称为助溶剂。助溶制可帝于水， 多为低分子化合物。 (2)联胶类。如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。茶碱 助潜剂的要来：没有生理作用：低浓度下即能使难溶性药 与曲溶剂形成氢茶碱。溶解度由1：120增大到15， 物的溶解度增大：无刻微性和毒性：价魔易得。 (3)无机盐类。如测砂、碘化钾等。以跳化狎为助恋剂， 能与形成盛金物K,埋加速的洁舰度、配成含碘5%的 水溶液。 62药物落解、落解度与常解速年 6.2药物落解、客解度与落解速平 4使用增油剂 落银速率及其影响因害 业遣是指某些奉溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂 解速率指单位时间内溶解药物的量。 中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。 影响因素： 具有增溶能力的表面活性增流剂。HB值在15,18.。 （)药物预粒大小 按增溶的物质称为增谱质。 (2)温度 每克增溶剂能增溶药物的克数称为增海量。 (3)授排 63落剂和附加剂 63落剂和附加州 溶起对清起溶解和分最作用 1极性浦剂 ()水：无机盐，有机药物、生物城及其盐、糖类，蛋白 西物 有好的溶性和分性 2)化学性质稳定 不与药物成加剂发生反应： 一使用化水 (3)不影响药效的发挥和含量测定 乙醇、甘油 醇等溶剂任意混合形成盗 4)毒性小无刺藏性、无不适的臭味、成本低康。 发外 能与才 丙二醇等互溶， 保 解范田广，能与水。 之醇、丙二醇、甘 由等互，有透皮作用
2019/5/13 4 3.加入助溶剂 助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可 溶性的络合物、复盐、缔合物等，而增加药物溶解度的现 象。这加入的第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水， 多为低分子化合物。 助溶剂的要求：没有生理作用；低浓度下即能使难溶性药 物的溶解度增大；无刺激性和毒性；价廉易得。 6.2 药物溶解、溶解度与溶解速率 常用的助溶剂有以下几种。 （1）有机酸及其钠盐。如苯甲酸、苯甲酸钠、水杨酸、水 杨酸钠、对氨基苯甲酸等。咖啡因与助溶剂苯甲酸钠形成 苯甲酸钠咖啡因，溶解度由1:50增大到1:1.2。 （2）酰胺类。如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。茶碱 与助溶剂形成氨茶碱，溶解度由1:120增大到1:5。 （3）无机盐类。如硼砂、碘化钾等。以碘化钾为助溶剂， 能与碘形成络合物KI3，增加碘的溶解度，配成含碘5％的 水溶液。 6.2 药物溶解、溶解度与溶解速率 4.使用增溶剂 增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂 中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。 具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂，HLB值在15~18。 被增溶的物质称为增溶质。 每克增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。 6.2 药物溶解、溶解度与溶解速率 溶解速率及其影响因素 溶解速率指单位时间内溶解药物的量。 影响因素： （1）药物颗粒大小 （2）温度 （3）搅拌 6.2 药物溶解、溶解度与溶解速率 溶剂：对药物起溶解和分散作用。 优良溶剂的条件： （1）对药物具有较好的溶解性和分散性； （2）化学性质稳定，不与药物或附加剂发生反应； （3）不影响药效的发挥和含量测定； （4）毒性小、无刺激性、无不适的臭味、成本低廉。 6.3 溶剂和附加剂 1.极性溶剂 （1）水：无机盐、有机药物、生物碱及其盐、糖类、蛋白 质等 －使用纯化水 －与乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意混合形成潜溶剂 （2）甘油：口服或外用，能与水、乙醇、丙二醇等互溶， 外用居多，具有保湿、矫味、防腐的功能 （3）二甲亚砜：溶解范围广，能与水、乙醇、丙二醇、甘 油等互溶，有透皮作用 6.3 溶剂和附加剂
2019/5/13 63客剂和附加剂 [63常剂和附 2.半据件率和 (2)丙二整 4)乙意 药用品为12丙二醇，为无色透明的粘液体，无臭，味微 能与水、甘油、丙二摩、丙酮、氯仿、乙醚等溶剂任意比 甜，有引登性： 刻温合 性质基本上与甘油相同，但粘度、毒性和刺激性均验甘油 能溶解大部分有机药物和药材中的有效成分： 小，是纪于甘油的常用溶剂： 20%以上的稀乙醇即有防痛作用。4%以上乙醇可延缓装 能与水、甘油、乙醇、丙酮、乙陆、氯仿混溶，但不能与 些药物的水解： 脂助油混溶： 但乙醇有生理语性，易挥发，易感烧： 用作盗礼、剂、保漫礼、防剂， 一定浓度的内二醇 在药剂中用作溶剂、防高剂、消毒杀茵剂 尚可作为药物经皮肤或粘膜吸收的渗透促进剂。 63溶剂和附加剂 63溶剂和附加制 (3)聚乙二摩 3非极性游制 PEG200.300.400.600为液体，PEG1000.2000.4000. (1)服肪油：能溶解多数油溶性药物，易酸收，易与碱性 6000、12000、20000为周体， 药物反应。多用作外用制剂与机注用溶剂。 化学性质稳定，不易水解破坏，有强亲水性，能与水。乙 (2)液体石罐：能溶解生物碱、挥发油等非极性药物，易 醇、甘油、丙二醇等洛剂以任意比例混合，增加药物的溶 氧化，有润物通使的作用，多作口服制剂与外用甚剂， 解度。本品能溶解许多水溶性的无机盐和水不溶性的有机 (3)乙脱乙雕：能溶解挥发油、留体等油溶性药物，易燃 物对一些水解药物 一定的稳定作用 挥发。多为外用剂 63毫剂和附加剂 63落剂和附加剂 附加剂 分类： 1小、酸碱及其盐类：苯酚、甲醛、苯甲酸盐、硕酸盐 限量检查 含菌量不超过10 山梨酸盐)等。 苗数不得超过100个 防高洁：制剂咖入防、生产具GMP,使用过程 2、中性化合物：苯甲醇、三氯叔丁醇、氯仿、挥发油等 3、汞类化合物：硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸汞等。 4、季类：度米芬等 微生物的生长条件：养分、温度、H. 防病机理：杀灭微生物黄流住蛋白变性、表面活性使其细 胞顾道透性增加、使芽孢不能发有面死亡· 5
2019/5/13 5 2.半极性溶剂 （1）乙醇 能与水、甘油、丙二醇、丙酮、氯仿、乙醚等溶剂任意比 例混合； 能溶解大部分有机药物和药材中的有效成分； 20%以上的稀乙醇即有防腐作用，40%以上乙醇可延缓某 些药物的水解； 但乙醇有生理活性，易挥发，易燃烧； 在药剂中用作溶剂、防腐剂、消毒杀菌剂。 6.3 溶剂和附加剂 （2）丙二醇 药用品为1,2-丙二醇，为无色透明的粘稠液体，无臭，味微 甜，有引湿性； 性质基本上与甘油相同，但粘度、毒性和刺激性均较甘油 小，是优于甘油的常用溶剂； 能与水、甘油、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿混溶，但不能与 脂肪油混溶； 用作溶剂、润湿剂、保湿剂、防腐剂，一定浓度的丙二醇 尚可作为药物经皮肤或粘膜吸收的渗透促进剂。 6.3 溶剂和附加剂 （3）聚乙二醇 PEG200、300、400、600为液体，PEG1000、2000、4000、 6000、12000、20000为固体。 化学性质稳定，不易水解破坏，有强亲水性，能与水、乙 醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合，增加药物的溶 解度。本品能溶解许多水溶性的无机盐和水不溶性的有机 物，对一些易水解药物有一定的稳定作用。 用作溶剂、助溶剂，水溶性软膏基质和栓剂基质，固体分 散体载体、包衣材料、滴丸基质、增塑剂、囊材等。 6.3 溶剂和附加剂 3.非极性溶剂 （1）脂肪油：能溶解多数油溶性药物，易酸败，易与碱性 药物反应。多用作外用制剂与肌注用溶剂。 （2）液体石蜡：能溶解生物碱、挥发油等非极性药物，易 氧化，有润肠通便的作用，多作口服制剂与外用搽剂。 （3）乙酸乙酯：能溶解挥发油、甾体等油溶性药物，易燃 易挥发，多为外用搽剂。 6.3 溶剂和附加剂 附加剂 1、防腐剂 重要性：染菌限量检查－1ml液体制剂含菌量不得超过100 个，真菌数和酵母菌数不得超过100个。 防腐措施：制剂加入防腐剂、生产具备GMP，使用过程需 注意。 微生物的生长条件：养分、温度、pH。 防腐机理：杀灭微生物繁殖体(蛋白变性、表面活性使其细 胞膜通透性增加)、使芽孢不能发育而死亡。 6.3 溶剂和附加剂 分类： 1、酸碱及其盐类：苯酚、甲醛、苯甲酸(盐)、硼酸(盐)、 山梨酸(盐)等。 2、中性化合物：苯甲醇、三氯叔丁醇、氯仿、挥发油等。 3、汞类化合物：硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸汞等。 4、季胺类：度米芬等。 6.3 溶剂和附加剂