实验一阿司匹林的制备及纯度检测 前言：阿司匹林是家喻户晓的常用药，其自19世纪末发明至今，在这100多年间， 全世界的人服用阿司匹林已超过10亿片，主要用来治疗头痛与发烧，近年来发现其 在治疗风湿病上有特殊的疗效。 我们的祖先在远古时代就知道咀嚼柳树的叶子能解热镇痛。2000多年前，古希腊 的著名医学家希波克拉底将柳树的根或用叶子浸泡，并用浸泡物质来帮助妇女解除分 娩时的痛苦以及用于治疗产后发热，当时的人们还不知道柳树的根或叶子中含有能够 止痛的化学物质（该物质叫水杨酸），直至1828年，德国的药学家布赫勒从柳树叶 中提取出了水杨苷，发现其水解后可得到水杨酸和葡萄糖，因此水杨酸又叫做“柳酸”， 但是水杨酸对胃肠道刺激性很大，当时只有疼痛很剧烈的人不得已才服用。1853年法 国的弗雷德里克·热拉尔通过水杨酸与醋酸反应合成了乙酰水杨酸，但当时其作用没 有引起人们的重视。1898年德国化学家费利克斯霍夫曼再次进行了乙酰水杨酸的合 成，并用此药为他父亲治疗风湿关节炎，其疗效很好。1899年经德国拜耳公司的德莱 赛将其介绍用于临床，并将其命名为阿司匹林(Aspirin)。后来又陆续创制成了多种以 乙酰水杨酸为主的复方制剂，如复方阿司匹林、复方扑尔敏、扑尔感冒片、小儿退热片等。 一、实验目的与要求 1.掌握利用酸酐为酰化试剂和醇反应来制备酯的技术与方法： 2.进一步巩固普通蒸馏、抽滤、重结晶等基本操作。 二、实验内容 阿司匹林，即乙酰水杨酸，也叫2（乙酰氧基）苯甲酸，通常通过以下反应合成，再 用乙醇和水做混合溶剂进行析晶，并采用重结晶的方法进行纯化。 阿司匹林结构中有羧基，因此阿司匹林有酸的通性，因其又有一个酯基，因而其又可以 在无机酸或碱的催化下水浴加热，水解生成水杨酸与乙酸，水杨酸中由于有游离的酚羟基， 因而可以和FCl溶液发生显色反应。有的阿司匹林片有醋酸的臭味，这是由于阿司匹林在 贮存过程中，保管不当与空气中的水分接触发生水解而生成醋酸的缘故。 副反应：该反应温度应控制在75~80℃，温度过高则容易发生副反应，生成乙酰水杨 酰水杨酸酯、水杨酰水杨酸酯。 1
实验一 阿司匹林的制备及纯度检测 前言：阿司匹林是家喻户晓的常用药，其自 19 世纪末发明至今，在这 100 多年间， 全世界的人服用阿司匹林已超过 10 亿片，主要用来治疗头痛与发烧，近年来发现其 在治疗风湿病上有特殊的疗效。 我们的祖先在远古时代就知道咀嚼柳树的叶子能解热镇痛。2000 多年前，古希腊 的著名医学家希波克拉底将柳树的根或用叶子浸泡，并用浸泡物质来帮助妇女解除分 娩时的痛苦以及用于治疗产后发热，当时的人们还不知道柳树的根或叶子中含有能够 止痛的化学物质（该物质叫水杨酸），直至 1828 年，德国的药学家布赫勒从柳树叶 中提取出了水杨苷，发现其水解后可得到水杨酸和葡萄糖，因此水杨酸又叫做“柳酸”， 但是水杨酸对胃肠道刺激性很大，当时只有疼痛很剧烈的人不得已才服用。1853 年法 国的弗雷德里克·热拉尔通过水杨酸与醋酸反应合成了乙酰水杨酸，但当时其作用没 有引起人们的重视。1898 年德国化学家费利克斯·霍夫曼再次进行了乙酰水杨酸的合 成，并用此药为他父亲治疗风湿关节炎，其疗效很好。1899 年经德国拜耳公司的德莱 赛将其介绍用于临床，并将其命名为阿司匹林（Aspirin）。后来又陆续创制成了多种以 乙酰水杨酸为主的复方制剂，如复方阿司匹林、复方扑尔敏、扑尔感冒片、小儿退热片等。 一、实验目的与要求 1.掌握利用酸酐为酰化试剂和醇反应来制备酯的技术与方法； 2.进一步巩固普通蒸馏、抽滤、重结晶等基本操作。 二、实验内容 阿司匹林，即乙酰水杨酸，也叫 2-（乙酰氧基）苯甲酸 ，通常通过以下反应合成，再 用乙醇和水做混合溶剂进行析晶，并采用重结晶的方法进行纯化。 阿司匹林结构中有羧基，因此阿司匹林有酸的通性，因其又有一个酯基，因而其又可以 在无机酸或碱的催化下水浴加热，水解生成水杨酸与乙酸，水杨酸中由于有游离的酚羟基， 因而可以和 FeCl3 溶液发生显色反应。有的阿司匹林片有醋酸的臭味，这是由于阿司匹林在 贮存过程中，保管不当与空气中的水分接触发生水解而生成醋酸的缘故。 副反应：该反应温度应控制在 75～80 ℃，温度过高则容易发生副反应，生成乙酰水杨 酰水杨酸酯、水杨酰水杨酸酯。 1
水杨酸分子内存在氢键，阻碍了酚羟基的酰化，导致反应必须加热至150~160℃才能 发生，如果加入少许浓硫酸，可以破坏水杨酸分子内氢键，而使反应温度降到80℃左右， 并能减少副产物生成。 图1水杨酰水杨酸酯的生成 COCH OOH E 图2乙酰水杨酰水杨酸酯的生成 四、实验仪器与试剂 水杨酸，乙酸酐，浓HSO,沸石，NaHCO,盐酸，pH试纸，35%的乙醇，1%的FcC 溶液，磨口锥形瓶，水浴锅，玻璃棒，烧杯，抽滤装置，回流装置，表面皿，冰。 五、实验步骤 1.酰化：称取2.5g水杨酸加入100mL干燥的烧瓶中，并加入5mL乙酸酐，再加入35 滴浓HS04,小心振摇混匀使水杨酸溶解，开动搅拌，油浴加热，温度70℃左右保温20 mn。停止搅拌，冷却至室温。结晶形成后，加S0mL冷的蒸馏水，并立即放于冰浴进行冷 却。若没有晶体出现或有油状物出现，可在冰水浴中用玻璃棒缓慢摩烧瓶内壁，等品体完全 析出再抽滤。少量蒸馏水快速洗涤粗品。 2.将晶体移至250mL烧杯中，加入约100mL饱和的NaHC0溶液，缓慢搅拌到再无气 体产生，最后抽滤，保留滤液。 3.将滤液缓缓倒入烧杯，用4molL的盐酸调pH值至2.0，用冰水冷却5min,阿司匹林 析出，抽滤。加盐酸时须滴加，如加入过快可能导致析出的晶粒过大，而影响干燥。 4重结晶：在装有粗产品的烧杯中加少量热乙酸乙酯（不超过3毫升，视个人产品的量 滴加)缓缓不断加热至周体溶解，自然冷却至室温，或接近室温后再用冰水浴冷却，等结晶 完全析出后，再抽滤，压紧并抽干。 5F心C1:法进行产品纯度鉴定：取2~3粒晶体加入盛有约5mL水的试管中，加入1-2滴 1%的F©C1溶液，注意溶液颜色有无变化，如果溶液变紫，表明产品中有未反应完全的水杨
水杨酸分子内存在氢键，阻碍了酚羟基的酰化，导致反应必须加热至 150～160 ℃才能 发生，如果加入少许浓硫酸，可以破坏水杨酸分子内氢键，而使反应温度降到 80 ℃左右， 并能减少副产物生成。 图 1 水杨酰水杨酸酯的生成 图 2 乙酰水杨酰水杨酸酯的生成 四、实验仪器与试剂 水杨酸，乙酸酐，浓 H2SO4，沸石，NaHCO3，盐酸，pH 试纸，35%的乙醇，1%的 FeCl3 溶液，磨口锥形瓶，水浴锅，玻璃棒，烧杯，抽滤装置，回流装置，表面皿，冰。 五、实验步骤 1.酰化：称取 2.5 g 水杨酸加入 100 mL 干燥的烧瓶中，并加入 5 mL 乙酸酐，再加入 3~5 滴浓 H2SO4，小心振摇混匀使水杨酸溶解，开动搅拌，油浴加热，温度 70 ℃左右保温 20 min。停止搅拌，冷却至室温。结晶形成后，加 50 mL 冷的蒸馏水，并立即放于冰浴进行冷 却。若没有晶体出现或有油状物出现，可在冰水浴中用玻璃棒缓慢摩烧瓶内壁，等晶体完全 析出再抽滤。少量蒸馏水快速洗涤粗品。 2.将晶体移至 250 mL 烧杯中，加入约 100 mL 饱和的 NaHCO3溶液，缓慢搅拌到再无气 体产生，最后抽滤，保留滤液。 3.将滤液缓缓倒入烧杯，用 4 mol/L 的盐酸调 pH 值至 2.0，用冰水冷却 5 min，阿司匹林 析出，抽滤。加盐酸时须滴加，如加入过快可能导致析出的晶粒过大，而影响干燥。 4.重结晶：在装有粗产品的烧杯中加少量热乙酸乙酯（不超过 3 毫升，视个人产品的量 滴加）缓缓不断加热至固体溶解，自然冷却至室温，或接近室温后再用冰水浴冷却，等结晶 完全析出后，再抽滤，压紧并抽干。 5.FeCl3 法进行产品纯度鉴定：取 2~3 粒晶体加入盛有约 5 mL 水的试管中，加入 1-2 滴 1%的 FeCl3 溶液，注意溶液颜色有无变化，如果溶液变紫，表明产品中有未反应完全的水杨 2
酸。（水杨酸属酚类物质，其可与FeC:发生呈紫蓝色)。 6称量，计算产率。 大、注意事项 1所有仪器都必须预先干燥，这是该实验能否成功的关键。如果仪器没有干燥好，将导 致醋酐水解生成酷酸，影响产率。 2.必须控制酰化反应的温度，否则将导致副产物增加。 3加样时必须先加水杨酸，再加乙酸肝，最后加浓硫酸，若先加水杨酸和浓硫酸，将导 致水杨酸被氧化，水杨酸和乙酸酐加样合适的比例为1：2或1：3。 4.用盐酸酸化时，若没有固体析出，则应检测pH值，其最佳pH值为2~2.4。 5若产物质量少，可能是冰水浴冷却的时间不够，如果没有等完全析出就抽滤，将导致 产品流失，也可能是由于80℃水浴的时间不够，反应不完全。 6抽滤产品放于滤纸上，滤纸放于蒸发皿上进行干燥。 7.由于乙酸酐容易分解成乙酸，乙酸不易与水杨酸反应，将导致产量下降，且产生大量 副产物，因此，乙酸酐必须用最近进行蒸馏的。 七、思考题 1.反应中加浓HS04的作用是什么？反应中主要副产物有哪些？副产物如何除去？ 2通常采用什么方法鉴别阿司匹林是否变质？ 3.本实验能否用乙酸代替乙酸酐米进行反应？请说明理由
酸。（水杨酸属酚类物质，其可与 FeCl3 发生呈紫蓝色）。 6.称量，计算产率。 六、注意事项 1.所有仪器都必须预先干燥，这是该实验能否成功的关键。如果仪器没有干燥好，将导 致醋酐水解生成醋酸，影响产率。 2.必须控制酰化反应的温度，否则将导致副产物增加。 3.加样时必须先加水杨酸，再加乙酸酐，最后加浓硫酸，若先加水杨酸和浓硫酸，将导 致水杨酸被氧化，水杨酸和乙酸酐加样合适的比例为 1：2 或 1：3。 4.用盐酸酸化时，若没有固体析出，则应检测 pH 值，其最佳 pH 值为 2~2.4。 5.若产物质量少，可能是冰水浴冷却的时间不够，如果没有等完全析出就抽滤，将导致 产品流失，也可能是由于 80 ℃水浴的时间不够，反应不完全。 6.抽滤产品放于滤纸上，滤纸放于蒸发皿上进行干燥。 7.由于乙酸酐容易分解成乙酸，乙酸不易与水杨酸反应，将导致产量下降，且产生大量 副产物，因此，乙酸酐必须用最近进行蒸馏的。 七、思考题 1.反应中加浓 H2SO4 的作用是什么？反应中主要副产物有哪些？副产物如何除去？ 2.通常采用什么方法鉴别阿司匹林是否变质？ 3.本实验能否用乙酸代替乙酸酐来进行反应？请说明理由。 3
实验二 扑炎痛(Benorylate)的合成 林外类 【目的要求】 1.通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。 2.通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 1定C水年的 3.通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。 【实验原理】 ※扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和对乙酰氨基酚经拼合原理制 成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适 用于急、慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发热、头痛及神经痛等。读【照孤学 化学名：2-乙酰氧基苯甲酸4-乙酰胺基苯酯点阳瓜》本薄 化学结构式：登当4从水，新n灵美司点 OCOCH. 020 艺0眼需烟与持无，健男2流洗新 阿赋，源参彩国% 绿冉，罕新行数私，中感为琼)数健胎进，的 扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp.174℃~178℃，不溶于水，微溶 醇，溶于三氯甲烷、丙酮。 质语”性*爱护清 合成路线如下： 名就头涂图 由扫描全能王扫描创建 英
由 扫描全能王 扫描创建 买 验 二 쳐ド灸 涌 (B e n o r yıa te ) 的合 成 tw ļ 1 ' k Ħń 5 ıį 8 1 + bz ' . iţ ¢ţ į å· 。 【实验原理 ) ，。 ；L 。 襟 ：钟·誊钍 佷 ；： 藩 扑炎痛为三种新型解热镇痛抗炎药 ， 是由阿司匹林和对 乙酰氨基酚经拼合原理制 陴， 它既\ 留王原药的解热镇痛功能 ， i又减企了原羹的毒副作用， 兼有协同作用七隽 用手急、 慢性风湿性关节炎。 ţ风湿痛佷 嬸冒发热、 ；头痛及神经病筹。 ţ 燕灣 ţ 嚇華靜燕 豸燮忧禁冬 2 ，乙酰氧基苯甲酸黄名 酰胺基萎酯!： ， ， 姓す垃 瓠 窮 佷す谍強云į 纂燕叢乓桑， ' 化学结构式 ， 赫 · i··， ，：竹!，；' ；鳥 乓 ， 。辅 ， \i恕ş ，(珌 聾 韉辚 į禁懿摹皋!ţ 熨寡熟。;戢 扑炎痛为白色结晶性粉末， 无臭无味。 呷 口4 。 C ˜ 118 。 C ， 奀焘买麥! 準進 醇， 溶于三氯甲烷、 丙酮 낳紫协；į 疗 靳式\舞 兰セ，。 Ļ ，っや熟 . ! 合成路线如下 ，笛零，乗贫盏引 4
药物化学实验鼎 +HCI SC HCOCH OCOCH OCOCH: NHCOCH 【实验方法】 (一)乙酰水杨酰氯的制备 在干燥的100ml圆底烧瓶中，依次加人吡啶2滴，阿司匹林10g,氯化亚丽 5.5ml,迅速按上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气售 另一端通到水池下水口)。置油浴上慢慢加热至70℃（约10-15mi),维持油浴温度 在70℃±2℃反应70min,冷却，加人无水丙酮10ml,将反应液倾人干燥的100ml滴 液漏斗中，混匀，密闭备用。 (二)扑炎痛的制备 在装有搅拌棒及温度计的250ml三颈瓶中，加人对乙酰氨基酚10g,水50ml。冰 水浴冷至10℃左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠3.6g加20ml水配成，用 滴管滴加)。滴加完毕，在8℃~12℃之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的 乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在20min左右滴完)。滴加完毕，调至pH≥10，控制温度在 8℃~12℃之间继续搅拌反应60min,抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。 (三)精制 取粗品5g置于装有球形冷凝器的100ml圆底瓶中，加人10倍量(W/)95%乙 醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性炭脱色（活性炭用量视粗品颜色而定），加热回 流30min,趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷 却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤2次（母液回收），压干，干 燥，测熔点，计算收率。 (四)结构确证 1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2。核磁共振光谱法。 5 由扫描全能王扫描创建 遮
由 扫描全能王 扫描创建 J . ¡! O C O C ILt i¡l ¢i : l H O N 1 N n O !! N n o N H C O C H J N H C O C H J ° ıĮ : N a 0 U N H C O C H , · C - H , . ., N H C O C H 3 【实验方法】 ( ) 乙酰水杨酰氯的制备 在干燥的 10 0 m l 圆底烧瓶 中， 依次加人 吡 啶 2 滴， 阿 司匹 林 IU 吕： 氯化鋅 5 5 m l ， 迅速按上球形冷凝器 (顶端附有氯化钙干燥管， 干燥管连有导气管， 导气催 另 端通到水池下水口 ) 。 置油浴上慢慢加热至 7 0 ℃ (约 10 15 m in ) ， 维持油浴温眉 在 7 0 C 土 2 ℃ 反应 7 0 m in ， 冷却， 加入无水丙酮 10 m i， 将反应液倾人 干燥的 100 m l涮 液漏斗中， 混匀， 密闭备用。 (二 ) 扑炎痛的制备 去 , '" 在装有搅拌棒及温度计的2 5 0 m l 三 颈瓶中， 加人对乙酰氨基酚 10 g ， 水 5 0 m l。 澍 水浴冷至 10 艺左右， 在搅拌下滴加氢氧化钠溶液 (氢氧化钠 3 6 g 加 2o m l水配成， 屌 滴管滴加) 。 滴加完毕， 在 8艺 12 宅 之间， 在强烈搅拌下 ， 慢慢滴加上次实验制得厦 乙酰水杨酰氯丙酮溶液 (在 2 0 m in 左右滴完) 。 滴加完毕， 调至 p ı「み 10 ， 控制温度控 8 ℃ 12 ℃ 之间继续搅拌反应 60 m in ， 抽滤， 水洗至 中性 ， 得粗品， 计算收率。 (三) 精制 取粗品5 8 置于装有球形冷凝器的 10 0 m l 圆底瓶中， 加人 10 倍量 (冒ノV ) 95 % 乙 醇， 在水浴上加热溶解。 稍冷， 加活性炭脱色 (活性炭用量视粗品颜色而定) ， 加热回 流 30 m in ， 趁热抽滤 (布氏漏斗、 抽滤瓶应预热) 。 将滤液趁热转移至烧杯中， 自然疗 却， 待结晶完全析出后 ， 抽滤， 压干ł 用少量乙醇洗涤 2 次 (母液 回收) ， 压干， 于 3 Ķ 燥， 测熔点， 计算收率。 ： (四) 结构确证 1 红外吸收光谱法、 标准物 T L C 对照法。 2 核磁共振光谱法。 5