膀胱癌诊断治疗指南 主编李宁忱北京大学吴阶平泌尿外科医学中心北京大学首钢医院 副主编谢立平浙江大学医学院附属第一医院 编委（按姓氏拼音排序） 陈凌武中山大学附属第一医院 董胜国青岛大学医学院附属医院 范欣荣中国医学科学院北京协和医学院（清华大学医学部）北京协和医院 潘铁军广州军区武汉总医院 王忠上海交通大学医学院附属第九人民医院 魏东卫生部北京医院 徐可复旦大学附属华山医院 许传亮第二军医大学长海医院 许克新北京大学人民医院 秘书 宋毅北京大学泌尿外科研究所北京大学第一医院 目录 一、前言 二、膀胱癌的流行病学和病因学 三、膀胱癌的组织病理学 四、膀胱癌的诊断 五、非肌层浸润性膀胱癌的治疗 六、肌层浸淘性膀胱癌的治疗 七、尿流改道术 八、膀胱癌的化疗与放疗 九、膀胱墙患者的生活质量、预后与随访 十、膀胱非尿路上皮癌
膀胱癌诊断治疗指南 主 编 李宁忱 北京大学吴阶平泌尿外科医学中心 北京大学首钢医院 副主编 谢立平 浙江大学医学院附属第一医院 编 委（按姓氏拼音排序） 陈凌武 中山大学附属第一医院 董胜国 青岛大学医学院附属医院 范欣荣 中国医学科学院 北京协和医学院（清华大学医学部） 北京协和医院 潘铁军 广州军区武汉总医院 王 忠 上海交通大学医学院附属第九人民医院 魏 东 卫生部北京医院 徐 可 复旦大学附属华山医院 许传亮 第二军医大学长海医院 许克新 北京大学人民医院 秘 书 宋 毅 北京大学泌尿外科研究所 北京大学第一医院 目录 一、前言 二、膀胱癌的流行病学和病因学 三、膀胱癌的组织病理学 四、膀胱癌的诊断 五、非肌层浸润性膀胱癌的治疗 六、肌层浸润性膀胱癌的治疗 七、尿流改道术 八、膀胱癌的化疗与放疗 九、膀胱癌患者的生活质量、预后与随访 十、膀胱非尿路上皮癌
一、前言 膀胱癌是我国泌尿外科临床上最常见的肿瘤之一，是一种直接威胁患者生存 的疾病。为了进一步规范膀胱癌诊断和治疗方法的选择，提高我国膀胱癌的诊断 治疗水平，中华医学会泌尿外科学分会于2006年组织有关专家组成编写组，在 学会委员会的直接领导与组织下，以国内外循证医学资料为依据，参考《吴阶平 泌尿外科学》、Campbells Urology以及欧洲泌尿外科学会(EAU)、美国泌尿外 科学会(AUA入、美国国立综合癌症网络(NCCN)等相关膀胱癌诊断治疗指南， 结合国内临床实际，编写完成了2007年版中国《膀胱癌诊断治疗指南》，并在 20O9年进行了更新，为我国不同医疗条件下泌尿外科医师选择合理的膀胱癌诊 断方法与治疗手段提供了有益的指导，对提高我国膀胱癌的诊治水平起到了巨大 的推动作用。 两年来，随着膀胱癌诊断治疗相关研究的进展，使得《膀胱癌诊断治疗指南》 又有了进一步更新的需要。在中华医学会泌尿外科学分会的统一领导安排下，《膀 胱癌诊断治疗指南》编写组通过广泛征求意见，仔细查阅最新相关文献，并经过 反复讨论，完成此版更新后的《膀胱癌诊断治疗指南》，以期对膀胱癌的临床诊 断治疗工作提供更好的帮助。本版《膀胱癌诊断治疗指南》中共引用37川条文献， 其中由我国学者在国内或国际学术期刊中发表的论文共35条
一、前言 膀胱癌是我国泌尿外科临床上最常见的肿瘤之一，是一种直接威胁患者生存 的疾病。为了进一步规范膀胱癌诊断和治疗方法的选择，提高我国膀胱癌的诊断 治疗水平，中华医学会泌尿外科学分会于 2006 年组织有关专家组成编写组，在 学会委员会的直接领导与组织下，以国内外循证医学资料为依据，参考《吴阶平 泌尿外科学》、Campbell’s Urology 以及欧洲泌尿外科学会（EAU）、美国泌尿外 科学会（AUA）、美国国立综合癌症网络（NCCN）等相关膀胱癌诊断治疗指南， 结合国内临床实际，编写完成了 2007 年版中国《膀胱癌诊断治疗指南》，并在 2009 年进行了更新，为我国不同医疗条件下泌尿外科医师选择合理的膀胱癌诊 断方法与治疗手段提供了有益的指导，对提高我国膀胱癌的诊治水平起到了巨大 的推动作用。 两年来，随着膀胱癌诊断治疗相关研究的进展，使得《膀胱癌诊断治疗指南》 又有了进一步更新的需要。在中华医学会泌尿外科学分会的统一领导安排下，《膀 胱癌诊断治疗指南》编写组通过广泛征求意见，仔细查阅最新相关文献，并经过 反复讨论，完成此版更新后的《膀胱癌诊断治疗指南》，以期对膀胱癌的临床诊 断治疗工作提供更好的帮助。本版《膀胱癌诊断治疗指南》中共引用 371 条文献， 其中由我国学者在国内或国际学术期刊中发表的论文共 35 条
二、膀胱癌的流行病学和病因学 (一)流行病学 1.发病率和死亡率世界范围内，膀胱癌发病率居恶性肿瘤的第九位，在 男性排名第六位，女性排在第十位之后山。在欧美，膀胱癌发病率居男性恶性肿 瘤的第四位，位列前列腺癌、肺癌和结肠癌之后，在女性恶性肿瘤亦排在十位以 后2列。2002年世界膀胱癌年龄标准化发病率男性为10.110万，女性为2.510 万，年龄标准化死亡率男性为410万，女性为1.110万。美国男性膀胱癌发病 率为24,1/10万，女性为6.4/10万。美国癌症协会预测2010年美国膀胱癌新发 病例数为70530例（男52760例，女17770例），死亡病例数为14680例（男10410 例，女4270例)。 在我国，男性膀胱癌发病率位居全身肿瘤的第八位，女性排在第十二位以后 间，发病率远低于西方国家，2002年我国膀胱癌年龄标准化发病率男性为3.8/10 万，女性为1.4/10万山。近年来，我国部分城市肿瘤发病率报告显示膀胱癌发 病率有增高趋势6刃。膀胱癌男性发病率为女性的3-4倍。且城市居民膀胱癌死 亡率明显高于农村。2009年我国城市居民膀胱癌年龄标准化死亡率男性为 3.79/10万，女性为1.30/10万：而农村男性居民膀胱癌年龄标准化死亡率为 2.42/10万，女性为0.81/10万8。 而对分期相同的膀胱癌，女性的预后比男性差啊。男性膀胱癌发病率高于女 性不能完全解释为吸烟习惯和职业因素，性激素可能是导致这一结果的重要原因 膀胱癌可发生在任何年龄，甚至于儿童。但是主要发病年龄在中年以后，并 且其发病率随年龄增长而增加21.2001-2005年，美国65岁以下男性膀胱癌发 病率为9.5/10万，女性为2.9/10万：而65岁以上老年男性发病率则为229.4/10 万，女性为54.3/10万。 种族对膀胱癌发病的影响迄今还没有确定。美国黑人膀胱癌发病危险率为美 国白人的一半，但是其总体生存率却更差，而美国白人发病率高于美国黑人仅局 限于非肌层浸润性肿瘤，而肌层浸润性膀胱癌的发病危险率却相似1。 由于对低级别肿瘤认识不同，不同国家报道的膀胱癌发病率存在差异，使不 同地域间的比较非常困难。不同人群的膀胱癌组织类型不同，在美国及大多数国 家中，以移行细胞瘤为主，占膀胱癌的90%以上，而非洲国家则以血吸虫感染 所致的鳞状细胞癌为主，如在埃及，鳞状细胞癌约占膀胱癌的75%1516
二、膀胱癌的流行病学和病因学 （一）流行病学 1．发病率和死亡率 世界范围内，膀胱癌发病率居恶性肿瘤的第九位，在 男性排名第六位，女性排在第十位之后[1]。在欧美，膀胱癌发病率居男性恶性肿 瘤的第四位，位列前列腺癌、肺癌和结肠癌之后，在女性恶性肿瘤亦排在十位以 后[2-3]。2002 年世界膀胱癌年龄标准化发病率男性为 10.1/10 万，女性为 2.5/10 万，年龄标准化死亡率男性为 4/10 万，女性为 1.1/10 万。美国男性膀胱癌发病 率为 24.1/10 万，女性为 6.4/10 万[1]。美国癌症协会预测 2010 年美国膀胱癌新发 病例数为 70530 例（男 52760 例，女 17770 例），死亡病例数为 14680 例（男 10410 例，女 4270 例）[4]。 在我国，男性膀胱癌发病率位居全身肿瘤的第八位，女性排在第十二位以后 [5]，发病率远低于西方国家，2002 年我国膀胱癌年龄标准化发病率男性为 3.8/10 万，女性为 1.4/10 万[1]。近年来，我国部分城市肿瘤发病率报告显示膀胱癌发 病率有增高趋势[6-7]。膀胱癌男性发病率为女性的 3-4 倍。且城市居民膀胱癌死 亡率明显高于农村。2009 年我国城市居民膀胱癌年龄标准化死亡率男性为 3.79/10 万，女性为 1.30/10 万；而农村男性居民膀胱癌年龄标准化死亡率为 2.42/10 万，女性为 0.81/10 万[8]。 而对分期相同的膀胱癌，女性的预后比男性差[9]。男性膀胱癌发病率高于女 性不能完全解释为吸烟习惯和职业因素，性激素可能是导致这一结果的重要原因 [10,11]。 膀胱癌可发生在任何年龄，甚至于儿童。但是主要发病年龄在中年以后，并 且其发病率随年龄增长而增加[12]。2001-2005 年，美国 65 岁以下男性膀胱癌发 病率为 9.5/10 万，女性为 2.9/10 万；而 65 岁以上老年男性发病率则为 229.4/10 万，女性为 54.3/10 万[13]。 种族对膀胱癌发病的影响迄今还没有确定。美国黑人膀胱癌发病危险率为美 国白人的一半，但是其总体生存率却更差，而美国白人发病率高于美国黑人仅局 限于非肌层浸润性肿瘤，而肌层浸润性膀胱癌的发病危险率却相似[14]。 由于对低级别肿瘤认识不同，不同国家报道的膀胱癌发病率存在差异，使不 同地域间的比较非常困难。不同人群的膀胱癌组织类型不同，在美国及大多数国 家中，以移行细胞癌为主，占膀胱癌的 90％以上，而非洲国家则以血吸虫感染 所致的鳞状细胞癌为主，如在埃及，鳞状细胞癌约占膀胱癌的 75%[15、16]
2.自然病程大部分膀胱癌患者确诊时处于分化良好或中等分化的非肌层 浸润性膀胱癌，其中约10%的患者最终发展为肌层浸润性膀胱癌或转移性膀胱癌 。膀胱癌的大小、数目、分期与分级与其进展密切相关，尤其是分期与分级， 低分期低分级肿瘤发生疾病进展的风险低于高分期高分级肿瘤。总体上说，T1 期膀胱癌发生肌肉浸润的风险要远高于Ta期。在欧洲肿瘤协作组(EORTC)广 泛采用的用于预测膀胱癌复发及进展的权重评分表中，T期膀胱癌发生进展的权 重评分为0，而T1期进展的权重评分则为418)。但膀胱癌的分级可能是更为重要 的预测因子。研究发现：G1级膀胱癌出现进展的风险(6%)仅为G3级膀胱瘤 (30%)的1/511。一组长达20年的随访资料发现，G3级膀胱癌出现疾病进展风 险更高，TaG1膀胱癌为14%，而T1G3则高达45%，但是其复发的风险却相同， 约为50%201。 原位癌的发病率占非肌层浸润性膀胱癌的5%10%2，Lamm2]将原位癌分 为3型。I型没有侵袭性，单一病灶，为疾病的早期阶段。Ⅱ型为多病灶，可引 起膀胱刺激症状。Ⅲ型合并有一个或多个其他膀胱癌，会增加肿瘤复发、进展及 死亡的风险2。经腔内切除的Ⅱ型原位癌发生疾病进展的风险约54%，膀胱灌 注化疗可降低其进展风险至30%-52%，而BCG膀胱灌注可以将风险降至30%以 下24。 (二)致病的危险因素与病因学 膀胱癌的发生是复杂、多因素、多步骤的病理变化过程，既有内在的遗传因 素，又有外在的环境因素。较为明确的两大致病危险因素是吸烟和长期接触工业 化学产品。吸烟是目前最为肯定的膀胱癌致病危险因素，约30%-50%的膀胱癌由 吸烟引起，吸烟可使膀胱癌危险率增加2-4倍，其危险率与吸烟强度和时间成正 比52。另一重要的致病危险因素为长期接触工业化学产品，职业因素是最早获 知的膀胱癌致病危险因素，约20%的膀胱癌是由职业因素引起的2刃，包括从事纺 织、染料制造、橡胶化学、药物制剂和杀虫剂生产、油漆、皮革及铝、铁和钢生 产3川。柴油机废气累积也可增加膀胱癌的发生危险3]。其他可能的致病因素 还包括慢性感染（细菌、血吸虫及HPV感染等）B3:1、应用化疗药物环磷酰胺（潜 伏期6-13年)[、滥用含有非那西汀的止痛药(10年以上)B7列、近期及远期的盆 腔放疗史8、长期饮用砷含量高的水4o和氯消毒水4、咖啡42、人造甜味剂 及染发。另外，膀胱癌还可能与遗传有关54，有家族史者发生膀胱癌的危险 性明显增加？4，遗传性视网膜母细胞瘤患者的膀胱癌发生率也明显升高。对
2．自然病程 大部分膀胱癌患者确诊时处于分化良好或中等分化的非肌层 浸润性膀胱癌，其中约10%的患者最终发展为肌层浸润性膀胱癌或转移性膀胱癌 [17]。膀胱癌的大小、数目、分期与分级与其进展密切相关，尤其是分期与分级， 低分期低分级肿瘤发生疾病进展的风险低于高分期高分级肿瘤。总体上说，T1 期膀胱癌发生肌肉浸润的风险要远高于Ta期。在欧洲肿瘤协作组（EORTC）广 泛采用的用于预测膀胱癌复发及进展的权重评分表中，Ta期膀胱癌发生进展的权 重评分为0，而T1期进展的权重评分则为4 [18]。但膀胱癌的分级可能是更为重要 的预测因子。研究发现：G1级膀胱癌出现进展的风险（6%）仅为G3级膀胱癌 （30%）的1/5[19]。一组长达20年的随访资料发现，G3级膀胱癌出现疾病进展风 险更高，TaG1膀胱癌为14%，而T1G3则高达45%，但是其复发的风险却相同， 约为50%[20]。 原位癌的发病率占非肌层浸润性膀胱癌的 5%-10%[21]，Lamm[22]将原位癌分 为 3 型。Ⅰ型没有侵袭性，单一病灶，为疾病的早期阶段。Ⅱ型为多病灶，可引 起膀胱刺激症状。Ⅲ型合并有一个或多个其他膀胱癌，会增加肿瘤复发、进展及 死亡的风险[23]。经腔内切除的Ⅱ型原位癌发生疾病进展的风险约 54%，膀胱灌 注化疗可降低其进展风险至 30%-52%，而 BCG 膀胱灌注可以将风险降至 30%以 下[24]。 （二）致病的危险因素与病因学 膀胱癌的发生是复杂、多因素、多步骤的病理变化过程，既有内在的遗传因 素，又有外在的环境因素。较为明确的两大致病危险因素是吸烟和长期接触工业 化学产品。吸烟是目前最为肯定的膀胱癌致病危险因素，约30%-50%的膀胱癌由 吸烟引起，吸烟可使膀胱癌危险率增加2-4倍，其危险率与吸烟强度和时间成正 比[25,26]。另一重要的致病危险因素为长期接触工业化学产品，职业因素是最早获 知的膀胱癌致病危险因素，约20%的膀胱癌是由职业因素引起的[27]，包括从事纺 织、染料制造、橡胶化学、药物制剂和杀虫剂生产、油漆、皮革及铝、铁和钢生 产[26-31]。柴油机废气累积也可增加膀胱癌的发生危险[32]。其他可能的致病因素 还包括慢性感染（细菌、血吸虫及HPV感染等）[33-35]、应用化疗药物环磷酰胺（潜 伏期6-13年）[36]、滥用含有非那西汀的止痛药（10年以上）[37]、近期及远期的盆 腔放疗史[38-39]、长期饮用砷含量高的水[40]和氯消毒水[41]、咖啡[42]、人造甜味剂[43] 及染发[44]。另外，膀胱癌还可能与遗传有关[45,46]，有家族史者发生膀胱癌的危险 性明显增加[47,48]，遗传性视网膜母细胞瘤患者的膀胱癌发生率也明显升高[49]。对
于肌层浸润性膀胱癌，慢性尿路感染、残余尿及长期异物刺激（留置导尿管、结 石50])与之关系密切，其主要见于鳞状细胞癌和腺癌。 正常膀胱细胞恶变开始于细胞DNA的改变。流行病学证据表明化学致癌物 是膀胱癌的致病因素，尤其是芳香胺类化合物，如2萘胺、4氨基联苯，广泛存 在于烟草和各种化学工业中。烟草代谢产物经尿液排出体外，尿液中的致癌成分 诱导膀胱上皮细胞恶变。目前大多数膀胱癌病因学研究集中在基因改变。癌基因 是原癌基因的突变形式，原癌基因编码正常细胞生长所必须的生长因子和受体蛋 白。原癌基因突变后变为癌基因，可使细胞无节制的分裂，导致膀胱癌复发和进 展。与膀胱癌相关的癌基因包括HER-2、H-Ras、BcL-2、FGFR3、C-myc、c-erbB-2、 MDM2、CDC91L1等516。膀胱癌发生的另一个重要分子机制是编码调节细胞 生长、DNA修复或调亡的蛋白抑癌基因失活，使DNA受损的细胞不发生凋亡， 导致细胞生长失控。研究发现：含有p53、Rb、p21等抑瘤基因的17、13、9号 染色体的缺失或杂合性丢失与膀胱癌的发生发展密切相关64！，而且，P53、Rb 的突变或失活也与膀胱癌侵袭力及预后密切相关5s。近来，SYK、CAGE-1 等基因的超甲基化被认为与膀胱癌的进展相关67刀。此外，膀胱癌的发生还包括 编码生长因子或其受体的正常基因的扩增或过表达，如EGFR过表达可增加膀胱 癌的侵袭力68剧及转移69网。 尿路上皮肿瘤具有时间和空间的多中心性，上尿路尿路上皮肿瘤的病史是膀 胱尿路上皮癌的重要危险因素，研究表明，上尿路尿路上皮癌治疗后出现膀胱癌 的风险累计达15%50%，但目前尚无可靠的指标对膀胱癌的发病风险进行预测 参考文献： 1.Parkin MD,Bray F,Ferlay J,et al Global Cancer Statistics,2002 CA Cancer J Clin,2005 55:74-108 2.Jemal A,Siegel R,Ward E,et al.Cancer Statistics,2008.CA Cancer J Clin,2008: 58(2)71-9656:106-130. 3.Ferlay J.Autier P.Boniol M.Heanue M.Colombet M.Boyle P Estimates of the cancer incidence and mortality in.Ann Oncol 2007.18:581-592 4. Jemal A.Siegel R.Xu J.Ward E.Cancer statistics,2010.CA Cancer J Clin.2010 60:277-300
于肌层浸润性膀胱癌，慢性尿路感染、残余尿及长期异物刺激（留置导尿管、结 石[50]）与之关系密切，其主要见于鳞状细胞癌和腺癌。 正常膀胱细胞恶变开始于细胞 DNA 的改变。流行病学证据表明化学致癌物 是膀胱癌的致病因素，尤其是芳香胺类化合物，如 2-萘胺、4-氨基联苯，广泛存 在于烟草和各种化学工业中。烟草代谢产物经尿液排出体外，尿液中的致癌成分 诱导膀胱上皮细胞恶变。目前大多数膀胱癌病因学研究集中在基因改变。癌基因 是原癌基因的突变形式，原癌基因编码正常细胞生长所必须的生长因子和受体蛋 白。原癌基因突变后变为癌基因，可使细胞无节制的分裂，导致膀胱癌复发和进 展。与膀胱癌相关的癌基因包括 HER-2、H-Ras、BcL-2、FGFR3、C-myc、c-erbB-2、 MDM2、CDC91L1 等[51-63]。膀胱癌发生的另一个重要分子机制是编码调节细胞 生长、DNA 修复或凋亡的蛋白抑癌基因失活，使 DNA 受损的细胞不发生凋亡， 导致细胞生长失控。研究发现：含有 p53、Rb、p21 等抑癌基因的 17、13、9 号 染色体的缺失或杂合性丢失与膀胱癌的发生发展密切相关[64]，而且，P53、Rb 的突变或失活也与膀胱癌侵袭力[65]及预后密切相关[65,66]。近来，SYK、CAGE-1 等基因的超甲基化被认为与膀胱癌的进展相关[67]。此外，膀胱癌的发生还包括 编码生长因子或其受体的正常基因的扩增或过表达，如 EGFR 过表达可增加膀胱 癌的侵袭力[68]及转移[69,70]。 尿路上皮肿瘤具有时间和空间的多中心性，上尿路尿路上皮肿瘤的病史是膀 胱尿路上皮癌的重要危险因素，研究表明，上尿路尿路上皮癌治疗后出现膀胱癌 的风险累计达 15%-50%，但目前尚无可靠的指标对膀胱癌的发病风险进行预测 [71]。 参考文献： 1. Parkin MD, Bray F, Ferlay J, et al. Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin, 2005: 55:74-108. 2. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer Statistics, 2008. CA Cancer J Clin, 2008: 58(2):71-96 56:106-130. 3. Ferlay J, Autier P, Boniol M. Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007, 18:581-592. 4. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E.Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin. 2010; 60:277-300