肝功能不全1.重点掌握肝性脑病概念、主要临床表现、常见原因、发病机制三大教学学说。目的2.熟悉肝性脑病诱因及在防治中作用。3.了解肝功能衰竭、肝肾综合症概念、分类和病因。1.概述：概念、原因、分类、肝脏正常生理功能2.病因、发病机制（三大学说、综合学说）教学3.诱发因素内4.防治原则容重点：概念、发病机制中比较公认学说难点：假性神经递质概念及致肝性脑病机制，从介绍假性神经递质概念着手，强调其“假”表现在结构和真性神经递质相似，能够被突触前膜摄取，起到以假乱真作用（其生理效应仅为正常递质神经1/12）教学重从介绍正常肝功能、肝强大代偿特点入手，指出肝性脑病概念关点、难键：精神神经综合症，并通过复习氨代谢途径一→鸟氨酸循环，启发学点及教学方法生联想起血氨与肝功能障碍之间有机联系，再进一步推理出氨中毒引起肝性脑病机制以及此学说在临床应用中不足之处，因而又引出下面二大学说，最后通过比较、归纳法阐明各学说之间有机联系，强调综合因素作用。作业、1.假性神经递质是如何引起肝性脑病？思考题2.肝性脑病常见诱因？（讨论题）、阅读材料题学生课堂纪律良好，按教学计划完成教学内容，后记一、概述：肝具有多种生理功能：
肝功能不全 教 学 目 的 1．重点掌握肝性脑病概念、主要临床表现、常见原因、发病机制三大 学说。 2．熟悉肝性脑病诱因及在防治中作用。 3．了解肝功能衰竭、肝肾综合症概念、分类和病因。 教 学 内 容 1．概述:概念、原因、分类、肝脏正常生理功能 2．病因、发病机制（三大学说、综合学说） 3．诱发因素 4．防治原则 教学重 点、难 点及教 学方法 重点：概念、发病机制中比较公认学说 难点：假性神经递质概念及致肝性脑病机制，从介绍假性神经递质概 念着手，强调其“假”表现在结构和真性神经递质相似，能够被突触 前膜摄取，起到以假乱真作用(其生理效应仅为正常递质神经 1/12) 从介绍正常肝功能、肝强大代偿特点入手，指出肝性脑病概念关 键：精神神经综合症，并通过复习氨代谢途径→鸟氨酸循环，启发学 生联想起血氨与肝功能障碍之间有机联系，再进一步推理出氨中毒引 起肝性脑病机制以及此学说在临床应用中不足之处，因而又引出下面 二大学说，最后通过比较、归纳法阐明各学说之间有机联系，强调综 合因素作用。 作业、 思考题 （ 讨 论 题）、阅 读材料 1．假性神经递质是如何引起肝性脑病？ 2．肝性脑病常见诱因？ 题 后 记 学生课堂纪律良好，按教学计划完成教学内容。 一、概述： 肝具有多种生理功能:
是最大的腺体器官，是物质代谢的中心，又是分泌，排泄，生物转化（解毒.灭活）和屏障器官，是多种凝血因子合成的场所，在免疫反应中也起重要的作用。肝脏具有强大的代偿能力，因此只有肝脏遭受严重损伤，且适应代偿能力显著低下时，才能导致明显的肝功能障碍。二概念：肝功能不全一一各种原因导致肝细胞损伤，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能异常，机体出现黄疽、低蛋白血症、高氨血症、出血、继发性感染、肾功能不全、代谢紊乱、肝性脑病等临床综合症肝功能衰竭一一是指肝功能不全的晚期阶段，临床主要表现为肝性脑病和肝肾综合征。本章重点介绍脑病。第一节分类及病因根据病情急缓分为：1.急性肝功能不全：12-24H后黄疽发生，2一4天嗜睡到昏迷，有出血倾向。原因：严重广泛的肝细胞变性坏死。常见于爆发性肝炎、药物中毒性肝炎。2.慢性肝功能不全：病程长缓慢往往存在诱因：上消化道出血、感染、服用镇静剂、电解质和酸碱平衡紊乱，氮质血症。常见于各种类型的肝硬化的失代偿期和部分肝癌晚期。第二节肝功能不全临床综合症的发病机制物质与能量代谢障碍：（1）物质代谢障碍-低糖血症：糖原储备减少、胰岛素灭火减少。低蛋白血症：白蛋白合成减少。低钾血症：醛固酮灭火减少，循环血量减少导致钾排出增多。低钠血症：水潴留，ADH灭火减少。（2）能量代谢障碍二、胆汁排泄分泌障碍：高胆红素血症、胆汁淤积、三、出血倾向。原因：凝血因子合成障碍，消耗增多：血液中抗凝物质增多（FDP等）：血小板量和功能异常。四、免疫功能障碍：感染、内毒素血症、五、解毒功能障碍一—一代谢终么产物堆积，引起肝性脑病的关键。六、肝性腹水：门脉高压、胶体渗透压下降、淋巴循环障碍、GFR下降、醛固酮增多、七、肝性肾功能衰竭：第三节肝性脑病发病机制：肝性脑病：继发于严重肝疾病的神经精神综合征。主要是脑组织的代谢和功能障碍所致。分类、分期一(一).肝性脑病分类1.内源性肝性脑病1)原因：暴发性病毒性肝炎、中毒性肝炎（扑热息痛、氟烷麻醉）等。2)特点：起病急，病程短，很快黄疽一→昏迷，病情凶险；常无诱因2.外源性肝性脑病1)原因：各种肝硬变的失代偿期和部分肝癌的晚期。2)特点：起病缓慢，病程长，可反复发作：常有诱因(二).肝性脑病分四期：I：轻微的性格和行为改变II：以精神错乱、睡眠障碍、行为失常为主III：以昏迷和精神错乱为主IV：完全丧失神志，不能唤醒（进入昏迷阶段）二、机制：几个学说阐述机制。主要是脑组织的代谢和功能障碍所致主要学说有：氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说GABA学说
是最大的腺体器官,是物质代谢的中心,又是分泌,排泄,生物转化(解毒.灭活)和屏障 器官,是多种凝血因子合成的场所,在免疫反应中也起重要的作用。 肝脏具有强大的代偿能力，因此只有肝脏遭受严重损伤,且适应代偿能力显著低下时, 才能导致明显的肝功能障碍。 二 概念: 肝功能不全——各种原因导致肝细胞损伤，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能异 常，机体出现黄疸、低蛋白血症、高氨血症、出血、继发性感染、 肾功能不全、代谢紊乱、 肝性脑病等临床综合症 肝功能衰竭——是指肝功能不全的晚期阶段，临床主要表现为肝性脑病和肝肾综合征。 本章重点介绍脑病。 第一节 分类及病因 根据病情急缓分为： 1.急性肝功能不全 ：12-24H 后黄疸发生，2—4 天嗜睡到昏迷，有出血倾向。原因：严重 广泛的肝细胞变性坏死。常见于爆发性肝炎、药物中毒性肝炎。 2.慢性肝功能不全：病程长缓慢往往存在诱因：上消化道出血、感染、服用镇静剂、电解 质和酸碱平衡紊乱，氮质血症。常见于各种类型的肝硬化的失代偿期和部分肝癌晚期。 第二节 肝功能不全临床综合症的发病机制 一、 物质与能量代谢障碍：（1）物质代谢障碍-低糖血症：糖原储备减少、胰岛素灭火 减少。低蛋白血症：白蛋白合成减少。低钾血症：醛固酮灭火减少，循环血量减少导 致钾排出增多。低钠血症：水潴留，ADH 灭火减少。（2）能量代谢障碍 二、胆汁排泄分泌障碍：高胆红素血症、胆汁淤积、 三、出血倾向。原因：凝血因子合成障碍，消耗增多；血液中抗凝物质增多（FDP 等）； 血小板量和功能异常。 四、免疫功能障碍：感染、内毒素血症、 五、解毒功能障碍-代谢终么产物堆积，引起肝性脑病的关键。 六、肝性腹水：门脉高压、胶体渗透压下降、淋巴循环障碍、GFR 下降、醛固酮增多、 七、肝性肾功能衰竭： 第三节 肝性脑病发病机制： 肝性脑病：继发于严重肝疾病的神经精神综合征。主要是脑组织的代谢和功能障碍所致。 一 分类、分期 (一). 肝性脑病分类 1. 内源性肝性脑病 1) 原因：暴发性病毒性肝炎、中毒性肝炎（扑热息痛、氟烷麻醉）等。 2) 特点：起病急，病程短，很快黄疸→昏迷，病情凶险;常无诱因 2. 外源性肝性脑病 1) 原因：各种肝硬变的失代偿期和部分肝癌的晚期。 2) 特点：起病缓慢，病程长，可反复发作;常有诱因 (二). 肝性脑病分四期： I: 轻微的性格和行为改变 II: 以精神错乱、睡眠障碍、行为失常为主 III:以昏迷和精神错乱为主 IV: 完全丧失神志，不能唤醒（进入昏迷阶段） 二 、机制：几个学说阐述机制。主要是脑组织的代谢和功能障碍所致 主要学说有: 氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 GABA 学说
氨中毒学说基本观点：当肝功能严重受损时，尿素合成发生障碍，因而血氨水平升高。升高的血氨通过血脑屏障进入脑组织，从而引起脑功能障碍。1.血氨升高的原因：（1）氨产生过多：上消化道出血：血液蛋白质在肠道细菌作用下→产NH，ta.b.门脉高压→消化道淤血、水肿→消化吸收、排空障碍→未充分消化蛋白质产NHtc.严重肝疾患→肾功能障碍一→氮质血症→血中尿素弥散至肠腔（经细菌尿素酶分解）一产NH1d.肌肉收缩、抽搐→腺苷酸分解+→产NHst（2）氨清除不足：肝功能严障碍→尿素合成障碍（鸟氨酸循环障碍：ATP供给不足酶系统严重受损）肠道NH因门-体分流绕肝入体循环2.氨对脑组织毒性作用机制：（1）干扰脑组织的能量代谢（主要）a.NH+a-酮戊二酸→Glu→a-酮戊二酸→糖有氧氧化受阻→ATP生成！b.NADH大量消耗→ATP生成！ATP消耗过多（NH，与Glu结合时消耗ATP）C.d.血NH，过多可抑制丙酮酸脱氢酶活性，阻碍丙酮酸氧化脱羧过程→已酰辅酶A生成减少，干扰了三羧酸循环，使ATP生成！NH可增强磷酸果糖激酶活性→糖酵解t，但产ATP，e.(2）使脑内神经递质发生改变：NHt→脑内兴奋性神经递质（Glu、Ach），抑制性递质（GABA、Gln）↑→神经递质间的作用失平衡→中枢神经系统功能发生紊乱。(3）氨对神经细胞膜的抑制作用：a.干扰了细胞膜上Na'-K'-ATPase活性氨在细胞膜上与K有竞争作用b.疑点?：（1）肝性昏迷患者约有20%血氨是正常的，有的患者血氨虽然很高但不发生昏迷（2）有些患者在昏迷初期血氨虽然明显升高，但经处理后血氨转为正常时昏迷程度与脑电图波形却无相应好转（3）暴发性肝性肝炎病人的血氨水平与其临床表现无相关性，减氨疗法也无效果假性神经递质学说假性神经递质：苯乙醇胺和羟苯乙醇胺特点：化学结构与正常神经递质（NE,DA等）相似：可被神经元摄取、贮存、释放（与正常神经递质竞争）：其生物学生理效应较低（约为NE的1/10）。基本观点：由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍而导致昏迷。1.生成途径：2条（1).苯丙氨酸（食物）---→苯乙胺-一血苯乙胺 ----酪氨酸脱羧酶酪胺肝解毒！；分流酪胺β-羟化→苯乙醇胺、羟苯乙醇胺
氨中毒学说 基本观点：当肝功能严重受损时，尿素合成发生障碍，因而血氨水平升高。升高的血氨通过 血脑屏障进入脑组织，从而引起脑功能障碍。 1. 血氨升高的原因： （1）氨产生过多： a. 上消化道出血：血液蛋白质在肠道细菌作用下→产 NH3↑ b. 门脉高压→消化道淤血、水肿→消化吸收、排空障碍→未充分消化蛋白质产 NH3↑ c. 严重肝疾患→肾功能障碍→氮质血症→血中尿素弥散至肠腔↑(经细菌尿素酶分解)→ 产 NH3↑ d. 肌肉收缩、抽搐→腺苷酸分解↑→产 NH3↑ （2）氨清除不足： 肝功能严障碍→尿素合成障碍（鸟氨酸循环障碍：ATP 供给不足←酶系统严重受损） 肠道 NH3 因门-体分流绕肝入体循环 2． 氨对脑组织毒性作用机制： (1) 干扰脑组织的能量代谢(主要) a. NH3+α-酮戊二酸→Glu→α-酮戊二酸↓→糖有氧氧化受阻→ATP 生成↓ b. NADH 大量消耗→ATP 生成↓ c. ATP 消耗过多（NH3 与 Glu 结合时消耗 ATP） d. 血 NH3 过多可抑制丙酮酸脱氢酶活性，阻碍丙酮酸氧化脱羧过程→已酰辅酶 A 生成减少， 干扰了三羧酸循环，使 ATP 生成↓ e. NH3 可增强磷酸果糖激酶活性→糖酵解↑，但产 ATP↓ (2) 使脑内神经递质发生改变： NH3↑→脑内兴奋性神经递质（Glu、Ach）↓，抑制性递质（GABA、Gln）↑→神经递质 间的作用失平衡→中枢神经系统功能发生紊乱。 (3) 氨对神经细胞膜的抑制作用： a. 干扰了细胞膜上 Na+ -K + -ATPase 活性 b. 氨在细胞膜上与 K +有竞争作用 疑点?： (1) 肝性昏迷患者约有 20%血氨是正常的，有的患者血氨虽然很高但不发生昏迷 (2) 有些患者在昏迷初期血氨虽然明显升高，但经处理后血氨转为正常时昏迷程度与脑电图 波形却无相应好转 (3) 暴发性肝性肝炎病人的血氨水平与其临床表现无相关性，减氨疗法也无效果 假性神经递质学说 假性神经递质：苯乙醇胺和羟苯乙醇胺 特点：化学结构与正常神经递质(NE,DA 等)相似； 可被神经元摄取、贮存、释放（与正常神经递质竞争）； 其生物学生理效应较低(约为 NE 的 1/10)。 基本观点：由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递 发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍而导致昏迷。 1. 生成途径：2 条 （1）．苯丙氨酸（食物）-→ 苯乙胺 -→ -血 苯乙胺↑ -→ 酪氨酸 脱羧酶 酪胺 肝解毒↓;分流 酪胺↑ β-羟化 → 苯乙醇胺、羟苯乙醇胺
(2)。苯丙氨酸、苯丙氨酸1-→苯乙醇胺、羟苯乙醇胺酪氨酸（肝分解）→血酪氨酸脑脱羧、羟化2.引起脑病的机制：（1）假性神经递质可被神经元摄取、贮存、释放，竞争性地取代正常神经递质→神经传导功能障碍；2）中脑网状结构的去甲肾上腺素能神经元释放过多的假性神经递质→上行投射纤维维持皮质觉醒功能减弱（神志异常，昏迷）（3）中脑黑质的多巴胺能神经元摄取、释放假性神经递质→扑翼样震颤*5-HT也是假性神经递质血浆氨基酸失衡学说1：血浆支链氨基酸/芳香族氨基酸失衡学说支链氨基酸（BCAA）：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸芳香族氨基酸（AAA)：酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸正常：BCAA/AAA=3～3.5肝功能受损时，降解胰岛素与胰高血糖素能力降低，血中胰岛素与胰高血糖素浓度1，但胰高血糖素浓度↑更明显→胰岛素/胰高血糖素！→体内分解代谢>合成代谢。（由于蛋白质分解代谢加强→大量AAA从肌肉和肝脏释出→AAA明显t由于胰岛素可增强肌肉和脂肪组织对BCAA的摄取和分解，故血浆BCAA明显减少BCAA/AAA1(0.6~1.2)血浆中升高的AAA通过血脑屏障进入脑，使正常神经递质合成！、假性神经递质合成1，从而导致肝性昏迷。2.色氨酸在脑内形成5一羟色氨酸，再通过芳香族氨基酸脱羧酶生成5一HT。3.甲硫氨酸的异常代谢4其它因素的作用1.）短链脂肪酸2.）低血糖等GABA学说1GABA是哺乳动物最主要的抑制性神经递质。2.中枢神经系统以外的GABA系肠道细菌分解的产物，3.GABA学说是从大脑主要抑制性神经递质GABA和相应受体相互作用上探讨肝性脑病发病机制的，而不仅限于神经活性物质及其代谢物的含量，因而逐渐受到人们的注意。三当前的的观点1高血氨刺激胰高血糖素的分泌→糖异生与产氨增加2NH3↑+谷氨酸→谷氨酰胺1→促进中性氨基酸入脑或减少中性氨基酸出脑据此，肝性脑病不但依赖血浆氨基酸之比值且取决于氨，修正了假性神经递质学说和血浆氨基酸代谢失衡学说3：高血氨直接增强抑制性神经递质GABA能神经传导，故氨与GABA作用是相互协同的第四节肝性脑病的诱因一诱因1.消化道出血：（主要诱因）（1）使肠道NH及其他毒物产生：(2）低血容量、休克等损伤脑、肝、肾等器官；(3）增强脑对毒性物质的敏感性，2.大量抽放腹水或利尿剂使用不当(1）低血容量和肾前性氮质血症-→尿素弥散入肠腔，产NH3t
（2）． 苯丙氨酸、 苯丙氨酸↑-→苯乙醇胺、羟苯乙醇胺 酪氨酸 (肝分解↓) →血 酪氨酸 脑脱羧、羟化 2. 引起脑病的机制： (1) 假性神经递质可被神经元摄取、贮存、释放，竞争性地取代正常神经递质→神经传导功 能障碍； (2) 中脑网状结构的去甲肾上腺素能神经元释放过多的假性神经递质→上行投射纤维维持 皮质觉醒功能减弱（神志异常，昏迷）； (3) 中脑黑质的多巴胺能神经元摄取、释放假性神经递质→扑翼样震颤 * 5-HT 也是假性神经递质 血浆氨基酸失衡学说 1．血浆支链氨基酸/芳香族氨基酸失衡学说 支链氨基酸（BCAA）:亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸 芳香族氨基酸（AAA）：酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸 正常：BCAA/AAA=3～3.5 肝功能受损时，降解胰岛素与胰高血糖素能力降低，血中胰岛素与胰高血糖素浓度↑，但胰 高血糖素浓度↑更明显→胰岛素/胰高血糖素↓→体内分解代谢>合成代谢。 由于蛋白质分解代谢加强→大量 AAA 从肌肉和肝脏释出→AAA 明显↑ 由于胰岛素可增强肌肉和脂肪组织对 BCAA 的摄取和分解，故血浆 BCAA 明显减少 →BCAA/AAA↓（0.6～1.2） 血浆中升高的 AAA 通过血脑屏障进入脑，使正常神经递质合成↓、假性神经递质合成↑，从 而导致肝性昏迷。 2. 色氨酸在脑内形成 5－羟色氨酸，再通过芳香族氨基酸脱羧酶生成 5－HT。 3. 甲硫氨酸的异常代谢 4 其它因素的作用 1.） 短链脂肪酸 2.）低血糖等 GABA 学说 1 GABA 是哺乳动物最主要的抑制性神经递质。 2.中枢神经系统以外的 GABA 系肠道细菌分解的产物， 3.GABA 学说是从大脑主要抑制性神经递质 GABA 和相应受体相互作用上探讨肝性脑病发病机 制的，而不仅限于神经活性物质及其代谢物的含量，因而逐渐受到人们的注意。 三 当前的的观点 1 .高血氨刺激胰高血糖素的分泌→糖异生与产氨增加 2 NH3↑+谷氨酸→谷氨酰胺↑→促进中性氨基酸入脑或减少中性氨基酸出脑 椐此，肝性脑病不但依赖血浆氨基酸之比值且取决于氨，修正了假性神经递质学说和血浆 氨基酸代谢失衡学说 3 .高血氨直接增强抑制性神经递质 GABA 能神经传导，故氨与 GABA 作用是相互协同的 第四节 肝性脑病的诱因 一 诱因 1． 消化道出血:（主要诱因） (1) 使肠道 NH3 及其他毒物产生; (2) 低血容量、休克等损伤脑、肝、肾等器官; (3) 增强脑对毒性物质的敏感性. 2．大量抽放腹水或利尿剂使用不当: (1) 低血容量和肾前性氮质血症→尿素弥散入肠腔,产 NH3↑
(2)低K性碱中毒→NH,易进入脑组织3.蛋白质摄入过量或输血4.止痛、镇静、麻醉剂使用不当肝的清除作用减弱及毒性物质使脑对以上药物具较高敏感性5.感染：蛋白质分解1发热，呼碱，脱水，缺氧等→血NH，：感染可增强脑对毒性物质的敏感性6.便秘：7.其它：外科手术、酗酒、施行门腔分流术等诱发作用机制1.神经毒质之间，或与代谢异常间的协同作用：2.血脑屏障通透性增强：3.脑的敏感性增高：第五节防治原则一、对肝性脑病的治疗原则1.氨基酸治疗（氨基酸失衡学说）：富含支链氨基酸降低血氨(氨中毒学说)2.(1) 减少肠道氨的生成禁用高蛋白饮食等乳果糖：控制肠道产氨肠道pH！→血氨向肠道扩散，以利排出抗生素抑制肠道细菌(2)增加血氨清除：谷氨酸：Glu+NH-Gln精氨酸：维持鸟氨酸循环，促进尿素合成3.左旋多巴（假性神经递质学说）：左旋多巴能通过BBB，在脑内代谢形成真性神经递质，排挤假性神经递质，恢复神经系统功能.左旋多巴的苏醒作用可能是多巴胺改善肾功能的结果4.葡萄糖治疗低血糖二、人工肝三、肝移植肝性肾功能衰竭（HRS）分为真性和假性
(2) 低 K +性碱中毒→NH3 易进入脑组织 3． 蛋白质摄入过量或输血 4． 止痛、镇静、麻醉剂使用不当 肝的清除作用减弱及毒性物质使脑对以上药物具较高敏感性 5． 感染: 蛋白质分解↑;发热,呼碱,脱水,缺氧等→血 NH3↑;感染可增强脑对毒性物质的敏感性 6． 便秘: 7． 其它:外科手术、酗酒、施行门腔分流术等. 二 诱发作用机制 1.神经毒质之间,或与代谢异常间的协同作用: 2.血脑屏障通透性增强: 3.脑的敏感性增高: 第五节 防治原则 一、对肝性脑病的治疗原则 1. 氨基酸治疗(氨基酸失衡学说):富含支链氨基酸 2. 降低血氨(氨中毒学说) （1） 减少肠道氨的生成 禁用高蛋白饮食等 乳果糖：控制肠道产氨 肠道 pH↓→血氨向肠道扩散，以利排出 抗生素抑制肠道细菌 （2） 增加血氨清除: 谷氨酸：Glu+NH3→Gln 精氨酸:维持鸟氨酸循环，促进尿素合成 3. 左旋多巴(假性神经递质学说): 左旋多巴能通过 BBB,在脑内代谢形成真性神经递质,排挤假性神经递质,恢复神经系统 功能. 左旋多巴的苏醒作用可能是多巴胺改善肾功能的结果. 4. 葡萄糖治疗低血糖 二 、人工肝 三、肝移植 肝性肾功能衰竭（HRS） 分为真性和假性