天然产物曲林菌素( Asperlicin,473)是缩胆囊素 ( Cholecystokinin,CCK)受体的强效拮抗剂,通过简化 结构和活性测定,证明苯并二氮革酮与四氢吲哚片段是 重要药效团,并合成了MK-329(4-74)其活性强于曲林 菌素10000,选择性高,作用时间长,且可口服
天然产物曲林菌素(Asperlicin，4—73)是缩胆囊素 (Cholecystokinin，CCK)受体的强效拮抗剂，通过简化 结构和活性测定，证明苯并二氮革酮与四氢吲哚片段是 重要药效团，并合成了MK-329(4—74)其活性强于曲林 菌素100000倍，选择性高，作用时间长，且可口服
(二)类似物 先导物优化进行的结构改造,更常用的方法是类似物变 换,即对先导物结构作局部变换或修饰,包括改变分子 的大小,增加或减少饱和碳原子数的同系化合物,引人 双键的插烯操作,引入或除去手性中心,引入、去除或 变换功能基或有空间障碍的大体积基团,链状化合物变 成环状物,环状分子开环成链状物,柔性一刚性分子的 变换,基团的位置或方向的变换,分子的电荷分布或状 态的变换等,这些都是局部变换和修饰的内容
(二)类似物 先导物优化进行的结构改造，更常用的方法是类似物变 换，即对先导物结构作局部变换或修饰，包括改变分子 的大小，增加或减少饱和碳原子数的同系化合物，引人 双键的插烯操作，引入或除去手性中心，引入、去除或 变换功能基或有空间障碍的大体积基团，链状化合物变 成环状物，环状分子开环成链状物，柔性—刚性分子的 变换，基团的位置或方向的变换，分子的电荷分布或状 态的变换等，这些都是局部变换和修饰的内容
473 4-74 OR R=CH3, cahs CaTz, Chg -两
1.同系物的变换 同系物原理最早始于有机化学,在药物化学中该原理的含义相同, 即分子间的差异只是亚甲基的数目不同。在先导物优化中最常见的 同系物操作是单烷基衍生化,不同碳原子数的脂环同系物,直链双 功能基化合物和多亚甲基化合物。 单烷基衍生化是在先导物结构中逐个增加或减少亚甲基的操作。烷 基链的增长或缩短,得到高或低同系物,这是最常用的设计方法。 3—哌嗪基_1.2,5,6—四氢——1—甲基吡啶(475)为M1蕈毒碱 样受体激动剂;由0-甲基增加到0-丁基,对M1受体亲和力由 0.85mo1/L增加到0.017mo1/
1．同系物的变换 同系物原理最早始于有机化学，在药物化学中该原理的含义相同， 即分子间的差异只是亚甲基的数目不同。在先导物优化中最常见的 同系物操作是单烷基衍生化，不同碳原子数的脂环同系物，直链双 功能基化合物和多亚甲基化合物。 单烷基衍生化是在先导物结构中逐个增加或减少亚甲基的操作。烷 基链的增长或缩短，得到高或低同系物，这是最常用的设计方法。 3—哌嗪基—1．2，5，6—四氢-—1—甲基吡啶(4—75)为M1蕈毒碱 样受体激动剂；由O-甲基增加到O-丁基，对M1受体亲和力由 0.85mmol／L增加到0.017mmol/L
组成脂环的碳原子数不同所构成同系物,对活性的影响 可用缩胆囊素的拟肽加以说明。α-甲基么氨酸的氨基被 环烷氧羰基酰化,羧基将苯乙胺酰化,所得到的拟三肽 (4-76),对受体的结合作用与环的大小相关,但并不完全 与分配系数相平行。表4-2表明环系大小、活牲和分配系 数的关 苯并咪唑类血栓素A2受体拮抗剂(477)对亚甲基的变 换则非常敏感,例如当n=0时,IC50为1700mo1/L;n=1, IC50=7. 8nmo1/L; n=2, IC50=20mmo1/L
组成脂环的碳原子数不同所构成同系物，对活性的影响 可用缩胆囊素的拟肽加以说明。α-甲基么氨酸的氨基被 环烷氧羰基酰化，羧基将苯乙胺酰化，所得到的拟三肽 (4-76)，对受体的结合作用与环的大小相关，但并不完全 与分配系数相平行。表4-2表明环系大小、活牲和分配系 数的关。 苯并咪唑类血栓素A2受体拮抗剂(4—77)对亚甲基的变 换则非常敏感，例如当n=0时，IC50为1700nmol/L；n=1， IC50=7.8nmol/L；n=2,IC50=20mmol/L