第三节先导物的优化 Lead Optimization
第三节 先导物的优化 Lead Optimization
引言 前已述及,当先导化合物的结构确定以后,需要进行结构和活性的优化, 这是由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型,作为线 索物质,往往由于在药学、药效学、药代动力学的缺点或不足,存在不良 反应而不能临床使用,需要对先导物进行结构改造或修饰,以优化上述性 质。迄今所用的优化方法大都是经验性的操作,通过这样的化学操作和生 物评价,既可能发现出决定药理作用的药效团,也会得到在药效的特异性、 药代的合理性、较低的不良反应的药物。例如,可能因为活性不够强,选 择性作用不高,生物利用度不好,毒副作用大,化学稳定性差等需要进行 优化。此外,先导物的优化也有耐出于专利保护的考虑。优化过程就是扬 弃那些不利性质,提高和改善所希望的性质。为达到上述目的,要变换先 导化合物的化学结构,这种变换是干差万别的,相当不明确的,在一定意 义上讲,往往要靠药物化学家的知识、经验和直觉,而且是个反复试验的 过程
一、引言 前已述及，当先导化合物的结构确定以后，需要进行结构和活性的优化， 这是由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型，作为线 索物质，往往由于在药学、药效学、药代动力学的缺点或不足，存在不良 反应而不能临床使用，需要对先导物进行结构改造或修饰，以优化上述性 质。迄今所用的优化方法大都是经验性的操作，通过这样的化学操作和生 物评价，既可能发现出决定药理作用的药效团，也会得到在药效的特异性、 药代的合理性、较低的不良反应的药物。例如，可能因为活性不够强，选 择性作用不高，生物利用度不好，毒副作用大，化学稳定性差等需要进行 优化。此外，先导物的优化也有耐出于专利保护的考虑。优化过程就是扬 弃那些不利性质，提高和改善所希望的性质。为达到上述目的，要变换先 导化合物的化学结构，这种变换是干差万别的，相当不明确的，在一定意 义上讲，往往要靠药物化学家的知识、经验和直觉，而且是个反复试验的 过程
般而言,优化的策略是根据先导化合物结构的复杂程 度和要达到的目标而定的。结构较复杂的先导物用简化 的方法,即将复杂结构的化舍物解体成小片分子,即设 计剖裂物;分子大小适中的化合物则效仿原化合物的结 构,设计类似物,也可以将两个相同或不同活性的分子 缀合在一起,形成孪生药物或拼合物
一般而言，优化的策略是根据先导化合物结构的复杂程 度和要达到的目标而定的。结构较复杂的先导物用简化 的方法，即将复杂结构的化舍物解体成小片分子，即设 计剖裂物；分子大小适中的化合物则效仿原化合物的结 构，设计类似物，也可以将两个相同或不同活性的分子 缀合在一起，形成孪生药物或拼合物
二、先导物优化的一般方法 (一)剖裂物 先导化合物为天然产物,结构一般比较复杂,常常用剖 裂操作,作分子剪切进行结构优化。例如,对镇痛药吗 啡(469)进行优化中,累计合成了1000多个化合物, 并揭示了苯基哌啶是呈现中枢镇痛作用的药效团。简化 的过程是由五环系的吗啡,简化成四环系吗啡喃(4 70),再简化成三环系的苯并吗啡烷(471).最后得到 二环系派替啶(472)。应当指出,割裂和简化的结构 虽仍保持强效镇痛活性,但并未消除麻醉的副作用
二、先导物优化的一般方法 (一)剖裂物 先导化合物为天然产物，结构一般比较复杂，常常用剖 裂操作，作分子剪切进行结构优化。例如，对镇痛药吗 啡(4—69)进行优化中，累计合成了1000多个化合物， 并揭示了苯基哌啶是呈现中枢镇痛作用的药效团。简化 的过程是由五环系的吗啡，简化成四环系吗啡喃(4— 70)，再简化成三环系的苯并吗啡烷(4—71)．最后得到 二环系派替啶(4—72)。应当指出，割裂和简化的结构 虽仍保持强效镇痛活性，但并未消除麻醉的副作用
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