(四)含氧化合物的氧化 含氧化合物的氧化主要是醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下,进行氧化0—脱烷基化反 应。其0—脱烷基化反应的机制和N—脱烷基化的机制一样,首先在氧原子的α—碳原子上进行 氧化羟基化反应,然后C—0键断裂,脱烃基生成醇或酚,以及羰基化合物。 R-0-CHR -CHR R-0-CHR"→ROH+RcHo 药物分子中醚的基团大部分是芳香醚,如可待因,维拉帕米,多巴胺,非那西汀等。如 镇咳药可待因( Codeine,3-49a)经氧化代谢0一脱甲基后生成吗啡(3-49b)、非甾体抗炎药 哚美辛( l indomethacin,3-50a)经氧化代谢后生成0一脱甲基化合物(3-50b)。 心人 3-49a)R=Ch (3-50a}R=c 3-49)R=H (3-50b)R=H 0一脱烷基化反应的速度和烷基链长度及分支有关。链越长,分支越多,0一脱烷基化速度越慢 较长的碳链还会发生ω一和ω-1氧化。有些药物分子中含有一个以上醚基,在这种情况下,通常 只有一个醚基发生氧化0—一脱烷基化反应。代谢的结果和立体效应、电子效应及环上的取代基有关 如血压维持药物甲氧明( Methoxamine,3一5la),在狗的体内会区域选择性地代谢生成2’一0—脱 甲基化产物(3-51b) OR OH CH3 NH OCH NHz (3-51aR=CH (3-51b)RH 3-52 G3-53 次甲二氧苯醚类化合物(3一52)经代谢后0一脱烷基化得二酚化合物(3-53) (五)含硫化合物的氧化 含硫原子的药物相比含氮、氧原子的药物少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应,即氧化S一 脱烷基,氧化脱硫和S一的氧化。 1.S一脱烷基 芳香或脂肪族硫醚通常在CYP-450酶系的作用下,经氧化S一脱烷基生成巯基和羰基化合物。 如抗肿瘤活性的药物6一甲巯嘌呤(6- Methyl mercaptopurine,3-54)经氧化代谢脱6一甲基得巯 嘌呤( Mercaptopurine,3-55)
(四 )含氧化合物的氧化 含氧化合物的氧化主要是醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进行氧化O—脱烷基化反 应。其O—脱烷基化反应的机制和N—脱烷基化的机制一样，首先在氧原子的α—碳原子上进行 氧化羟基化反应，然后C—O键断裂，脱烃基生成醇或酚，以及羰基化合物。 药物 分子 中醚 的基 团大 部 分是 芳香 醚，如可 待 因，维拉 帕米 ，多巴 胺 ，非 那西 汀等 。如 镇咳 药可 待因 (Cod eine，3—4 9a)经氧 化代 谢O—脱 甲基 后 生成 吗啡( 3— 49b)、非甾 体 抗炎 药 吲哚美辛(1ndomethacin， 3—5 0a)经氧 化代 谢后 生成 O— 脱甲 基化 合 物(3—50b )。 O—脱烷基化反应的速度和烷基链长度及分支有关。链越长，分支越多，O—脱烷基化速度越慢。 较长的碳链还会发生ω—和ω—1氧化。有些药物分子中含有一个以上醚基，在这种情况下，通常 只有一个醚基发生氧化O—脱烷基化反应。代谢的结果和立体效应、电子效应及环上的取代基有关。 如血压维持药物甲氧明(Methoxamine，3—5la)，在狗的体内会区域选择性地代谢生成2’—O—脱 甲基化产物(3—51b)。 次甲二氧苯醚类化合物(3—52)经代谢后O—脱烷基化得二酚化合物(3—53)。 (五 )含硫化合物的氧化 含硫原子的药物相比含氮、氧原子的药物少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应，即氧化S— 脱烷基，氧化脱硫和S—的氧化。 1．S—脱烷基 芳香或脂肪族硫醚通常在CYP—450酶系的作用下，经氧化S—脱烷基生成巯基和羰基化合物。 如抗肿瘤活性的药物6—甲巯嘌呤(6—Methylmercaptopurine，3—54)经氧化代谢脱6—甲基得巯 嘌呤(Mercaptopurine，3—55)
SCH SCHRO 3-55 2.氧化脱硫 氧化脱硫反应主要是指含碳一硫双键(C=S)和磷一硫双键(P=S)的化合物经氧化代谢后生成碳 氧双键(C=0)和磷一氧双键(P=0)。 硫羰基化合物是单加氧酶的作用底物,经单加氧酶氧化后生成S一单氧化物,进一步转化生成 S一双氧化物,这些S一氧化物不稳定。S—单氧化物很容易脱硫生成羰基化合物,通常见于硫代酰 胺和硫脲的代谢。如硫喷妥( Thiopental,3-56a),经氧化脱硫生成戊巴比妥( Pentabarbital 3-56b) so R R-CO-R 28)x S一双氧化物比较活泼,能迅速地和生物大分子中亲核性部分反应而产生毒性。 含磷一硫双键的药物氧化脱硫原理和含碳一硫双键的药物一样。 CHo CHo CoRso c20-}-0 3.S一氧化反应 硫醚类药物除发生氧化脱S一烷基代谢外,还会在黄素单加氧酶或CYP-450酶的作用下, 氧化生成亚砜,亚砜还会被进一步氧化生成砜。 R→S一RR→0-R→RSOR 如抗精神失常药硫利哒嗪( Thioridazine,3-5⑦),经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒 嗪( Mesoridazine,3-58),其抗精神失常活性比(3-57)髙一倍 63-57) 其它如驱虫药阿苯哒唑( Albendazole,3—59)和非甾体抗炎药硫茚酸( Sulindac,3-61)经氧化 代谢,分别生成亚砜化合物(3—60)和(3—62),其生物活性均比氧化代谢前提高。硫茚酸实际上是 前药,经氧化代谢生成亚砜(3-62)后才有效
2．氧化脱硫 氧化脱硫反应主要是指含碳—硫双键(C=S)和磷—硫双键(P=S)的化合物经氧化代谢后生成碳 —氧双键(C=0)和磷—氧双键(P=O)。 硫羰基化合物是单加氧酶的作用底物，经单加氧酶氧化后生成S—单氧化物，进一步转化生成 S—双氧化物，这些S—氧化物不稳定。S—单氧化物很容易脱硫生成羰基化合物，通常见于硫代酰 胺和硫脲的代谢。如硫喷妥(Thiopental，3—56a)，经氧化脱硫生成戊巴比妥(Pentabarbital， 3—56b)。 S—双氧化物比较活泼，能迅速地和生物大分子中亲核性部分反应而产生毒性。 含磷—硫双键的药物氧化脱硫原理和含碳 —硫 双键的 药物 一样。 3．S—氧化反应 硫醚类药物除发生氧化脱S—烷基 代谢外，还会在黄素单 加氧酶或CYP—450酶的作用 下 ， 氧化生成亚砜，亚砜还会被进一步氧化生成砜。 如抗精神失 常药硫利 哒嗪(Th ioridaz ine，3—57)，经氧化 代谢后 生成亚砜 化合物美 索 哒 嗪(Mesoridazine，3—58)，其抗精神失常活性比(3— 57)高一 倍。 其它如驱虫药阿苯哒唑(Albendazole，3—59)和非甾体抗炎药硫茚酸(Sulindac，3—61)经氧化 代谢，分别生成亚砜化合物(3—60)和(3—62)，其生物活性均比氧化代谢前提高。硫茚酸实际上是 前药，经氧化代谢生成亚砜(3—62)后才有效
NHCOOCHa 3-s9 3-60) CHsS 3-62 亚砜药物免疫抑制剂(0 XIsuran,3-63)经代谢生成相应的砜化合物(3-64)。 CH CH3 (3-63 (3-64) (六)醇和醛的氧化 含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下,脱氢氧化得到相应的羰基化合物。大部分伯醇在体 内很容易被氧化生成醛,但醛不稳定,在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸;仲醇中 的一部分可被氧化生成酮,也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应后直接排出体外。 乙醇的氧化是体内代谢的主要途径。乙醇在体内经氧化生成乙醛和乙酸,乙酸是乙醇体内代谢 的最终产物,并以此形式排出体外。但是,在体内代谢生成的乙醛,当大量积聚时,会和体内蛋白 质等生物大分子反应生成加成物,而减弱酶及蛋白质的功能,引起细胞毒性;此外,还会引起肝脏 毒性及细胞膜的脂质过氧化。 大量接触甲醇会通过皮肤及呼吸道进人体内。甲醇的代谢速度比乙醇慢,使其在体内滞留时间 较长。甲醇进人体内后,被代谢生成甲酸,几乎检测不到血中甲醛的存在。甲酸的大量聚集,因肝 脏内的酶系统难以使其很快分解成二氧化碳,而导致酸中毒及视神经损伤,使眼睛失明 催化伯醇氧化生成醛的醇脱氢酶是双功能酶,既能催化伯醇氧化生成醛,也会催化醛还原生成 醇。该反应的平衡和pH有关,在较高pH(-pH10)条件下有利于醇的氧化:在较低pH(-pH7)条件下有 利于醛的还原。在生理pH的条件应有利于醛的还原。但是,由醛氧化生成羧酸是一个降低能量的过 程,因此,在体内的醛几乎全部氧化生成羧酸,仅有很少一部分醛被还原生成醇 CooH RHAH+ NADe RCHO◆NDA+H (3-65b) R-COOH 在实际中,几乎没有含醛基的药物。只有伯醇和伯胺经代谢后生成醛,成为药物产生毒性的根源。 处于苄位的甲基也可经氧化生成醇、醛和羧酸。如非甾体抗炎药甲灭酸,( Me fenami cac id,3-65a) 经代谢生成相应的羧酸代谢物(3-65b)
亚砜药物免疫抑制剂(Oxisuran，3—63)经代谢生成相应的砜化合物(3—64)。 (六 )醇和醛的氧化 含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。大部分伯醇在体 内很容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸；仲醇中 的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应后直接排出体外。 乙醇的氧化是体内代谢的主要途径。乙醇在体内经氧化生成乙醛和乙酸，乙酸是乙醇体内代谢 的最终产物，并以此形式排出体外。但是，在体内代谢生成的乙醛，当大量积聚时，会和体内蛋白 质等生物大分子反应生成加成物，而减弱酶及蛋白质的功能，引起细胞毒性；此外，还会引起肝脏 毒性及细胞膜的脂质过氧化。 大量接触甲醇会通过皮肤及呼吸道进人体内。甲醇的代谢速度比乙醇慢，使其在体内滞留时间 较长。甲醇进人体内后，被代谢生成甲酸，几乎检测不到血中甲醛的存在。甲酸的大量聚集，因肝 脏内的酶系统难以使其很快分解成二氧化碳，而导致酸中毒及视神经损伤，使眼睛失明。 催化伯醇氧化生成醛的醇脱氢酶是双功能酶，既能催化伯醇氧化生成醛，也会催化醛还原生成 醇。该反应的平衡和pH有关，在较高pH(—pHl0)条件下有利于醇的氧化；在较低pH(-pH7)条件下有 利于醛的还原。在生理pH的条件应有利于醛的还原。但是，由醛氧化生成羧酸是一个降低能量的过 程，因此，在体内的醛几乎全部氧化生成羧酸，仅有很少一部分醛被还原生成醇。 在实际中，几乎没有含醛基的药物。只有伯醇和伯胺经代谢后生成醛，成为药物产生毒性的根源。 处于苄位的甲基也可经氧化生成醇、醛和羧酸。如非甾体抗炎药甲灭酸，(Mefenamicacid，3—65a) 经代谢生成相应的羧酸代谢物(3—65b)
还原反应 氧化反应是药物代谢的主要途径,但还原反应在药物代谢中也起着非常重要的作用。尤其是 含羰基、硝基、偶氮基的药物,经代谢生成相应的羟基和氨基化合物,由于这些代谢物的极性増 加,有助于第Ⅱ相的轭合反应进行,而排出体外。体内还原代谢反应的主要类型见表3-2 (一)羰基的还原 在“醇的氧化”中提及,观察到醛的氧化在体内几乎很少。酮羰基是药物结构中常见的基团, 通常在体内经酮还原酶的作用生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下,立体专一 性还原生成一个手性羟基,主要是S一构型,即使有其它手性中心存在亦是如此。如降血糖药醋 磺己脲( Acetoneκ amide,3-66)经代谢后以生成S-(-)一代谢物为主;镇痛药S-(+)一美沙酮 ( Methadone,3-67)经代谢后生成3S,6S一a-(-)一美沙醇。 --SO2NHC-NH CH3Cl Hcs上2 3-67 3S.6S》-a·(-}-美沙醉 对于具有手性的酮类药物,还原酶不仅具有立体专一性的还原能力,而且在立体异构体之间还 原还有立体选择性作用。如抗凝血药华法林( Warfarin,3-68)有一手性中心,还原反应主要是 R一(+)一异构体,而S—(-)一异构体的还原需在较高浓度时才能进行。R-(+)一异构体经还原后生 成(R,S)一华法林醇,而S—(-)一异构体经还原后生成4:1的(S,S)一醇和(S,R)一醇。当华法林 以消旋物服用时,引起代谢上的差异。因此,有不少手性药物需以纯立体异构体的形式服用 这种酶代谢的立体专一性,在不同种属之间亦有差异。如非成瘾性阿片类药物拮抗剂纳洛酮 ( Naltrexone,3-69),在鸡体内代谢生成6α一醇,在人体和兔体内代谢生成6β一醇。 不饱和酮在体内代谢还原后得到饱和醇,即发生碳一碳双键的还原和羰基还原 如计划生育用药炔诺酮( Norethindrone,3-70a)和甲基炔诺酮( Norgestrel,3-70b),在妇 女体中经代谢还原后分别生成5B—H-3β,17—B—二醇,(3-71a)和5β—H-3a,17B 二醇(3—71b)。Δ4—双键还原得到5β一构型,而3—酮羰基分别得到3β和3a羟基的异构体
二、还原反应 氧化反应是药物代谢的主要途径，但还原反应在药物代谢中也起着非常重要的作用。尤其是 含羰基、硝基、偶氮基的药物，经代谢生成相应的羟基和氨基化合物，由于这些代谢物的极性增 加，有助于第Ⅱ相的轭合反应进行，而排出体外。体内还原代谢反应的主要类型见表3—2。 (一 )羰基的还原 在“醇的氧化”中提及，观察到醛的氧化在体内几乎很少。酮羰基是药物结构中常见的基团， 通常在体内经酮还原酶的作用生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立体专一 性还原生成一个手性羟基，主要是S—构型，即使有其它手性中心存在亦是如此。如降血糖药醋 磺己脲(Acetohexamide，3—66)经代谢后以生成S—(-)—代谢物为主；镇痛药S—(+)—美沙酮 (Methadone，3—67)经代谢后生成3S，6S—α—(-)—美沙醇。 对于具有手性的酮类药物，还原酶不仅具有立体专一性的还原能力，而且在立体异构体之间还 原还有立体选择性作用。如抗凝血药华法林(Warfarin，3—68)有一手性中心，还原反应主要是 R—(+)—异构体，而S—(-)—异构体的还原需在较高浓度时才能进行。R—(+)—异构体经还原后生 成(R，S)—华法林醇，而S—(-)—异构体经还原后生成4:1的(S，S)—醇和(S，R)—醇。当华法林 以消旋物服用时，引起代谢上的差异。因此，有不少手性药物需以纯立体异构体的形式服用。 这种酶代谢的立体专一性，在不同种属之间亦有差异。如非成瘾性阿片类药物拮抗剂纳洛酮 (Naltrexone，3—69)，在鸡体内代谢生成6α—醇，在人体和兔体内代谢生成6β—醇。 α,β—不饱和酮在体 内代谢还原后得 到饱和醇，即发 生碳—碳双键 的还原和羰基还 原 。 如计划生育用 药炔诺酮(Norethindrone，3—70a)和甲 基炔诺酮(Norgestrel，3—70b)，在妇 女体中经代谢还原后分别生成5β—H—3β，17—β—二醇，(3—7la)和5β—H—3α， 17β— 二醇(3—71b)。Δ4—双键还原得到5β—构型，而3—酮羰基分别得到3β和3α羟基的 异构体
-C-CH (3-703)R=CH 3-70)R=C2H5 (3-71D)R=CH,爬=H爬=H (二)硝基的还原 芳香族硝基在代谢还原过程中,在CⅣP—450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下,还原 生成芳香氨基。还原是一个多步骤过程,其间经历亚硝基、羟胺等中间步骤。其硝基还原成亚硝 基是厌氧过程,氧气的存在会抑制还原反应。 R一NO2 R-NO2 R→ND R--NHOH_2e RNH O 还原得到的羟胺毒性大,可致癌和产生细胞毒。 NH ) 硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症,也是由还原中得到苯基羟胺所致。 抗惊厥药氯硝西泮( Clonazepam,3-72a)经还原后生成相应的胺(3—72b)。在某些情况中,硝基 的还原代谢无法观察到,因为生成的还原产物不稳定极易被氧化回到原有的硝基化合物。如抗虫药尼 立达唑( Niridazole,3-73a)经还原生成羟胺化合物(3--73b),但(3-73b)在空气极易氧化成为 (3-73a)。 (3-73a)R=NO2 (3-72b)R=NH (3-73b) R=NHO+ 硝基呋喃类的抗菌药物呋喃西林( Nitrofurazone,3--74)在还原中得到5-羟氨基衍生 物和5-氨基衍生物,后者不稳定,会引起呋喃环开环,生成(3-75)而失效。 ,wmom-m人 (3-74) NNHCONH2
(二 )硝基的还原 芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYP—450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原 生成芳香氨基。还原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟胺等中间步骤。其硝基还原成亚硝 基是厌氧过程，氧气的存在会抑制还原反应。 还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。 硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症，也是由还原中得到苯基羟胺所致。 抗惊厥药氯硝西泮(Clonazapam，3—72a)经还原后生成相应的胺(3—72b)。在某些情况中，硝基 的还原代谢无法观察到，因为生成的还原产物不稳定极易被氧化回到原有的硝基化合物。如抗虫药尼 立达唑(Niridazole，3—73a)经还原生成羟胺化合物(3—73b)，但(3—73b)在空气极易氧化成为 (3—73a)。 硝 基呋 喃 类 的 抗 菌药 物 呋 喃 西 林(N it rof ur azo ne，3—7 4)在 还 原中 得 到5-羟氨基衍生 物和5-氨基衍 生物 ， 后 者 不 稳定 ， 会 引 起呋 喃 环 开 环， 生 成( 3—75)而失效