第二节药效相的构效关系 (Structure-Activity Relationship in the Pharmaco dynemic Phase) 药物按作用方式可分为两大类:结构非特异性药物和结构特异性药物( Structurely nonspecific and specific drugs)。前者产生某种药效并不是由于药物与特定受体的相互 作用。较典型的有全身吸人麻醉药,这类药物的化学结构有很大差异,其麻醉强度与分配系数 成正比。还有抗酸药,它们中和胃肠道的盐酸产生治疗作用。机理较为复杂的药物也可发生非 受体作用。如抗肿瘤药氮芥,在体内能转变成高度活泼的亲电性的乙烯亚胺,与癌细胞和正常 细胞中许多细胞组分如羟基、巯基、羧基、磷酸酯和咪唑基发生亲核反应,尤其是将DNA中鸟 嘌呤7位氮烷基化,致使密码错编( Miscoding),最终导致细胞死亡。 本节我们主要论述结构特异性药物的构效关系,先介绍两个经典例证: 是箭毒对神经肌的阻断作用:早在19世纪中叶, Bernard首先证实,箭毒( Curare)作用 于体内特定部位。这种神经肌阻断剂剌激神经后,阻止骨骼肌的收缩,但若直接刺激肌肉则无 效。这个研究显示了药物作用于某一局部位置,并说明在神经与肌肉之间存在间隙或突触。 是毛果芸香碱类化合物对自主神经系统的副交感神经的刺激作用: Langley发现毛果芸 香碱( Pilocarpine)类化合物刺激自主神经系统的副交感神经具选择性,作用极强。而阿托品 ( Atropine)能以互为专一的方式,阻断毛果芸香碱的这种作用。两个化合物作用于细胞的同 组成部分,后来被称之为受体。 19世纪末至20世纪初,著名微生物家 Ehrlich发现,一些有机物能以高度的选择性产生抗 微生物作用,他认为这是由于药物与生物中某种接受物质结合的结果,提出了接受物质 ( Receptive subs tance)和受体( Receptor)这些词汇,并认为药物与受体的相互作用与钥匙和 锁相似,具有高度的契合专一性。 本节讲授的主要内容包括药物-受体的相互作用、化学结构与药理活性两大部分。 药物-受体的相互作用 药物分子必须满足两个要求,一是到达体内受体,二是与受体部位发生特定的相互作用。 通常,受体是指激素和神经递质作用的靶,它们在细胞间转换信号。除了这些大分子,许多 蛋白分子如酶也有重要的生理功能。由于人们已普遍接受这些大分子是药物作用的靶,所以 广义的受体包括所有的生物大分子,如激素和神经递质的受体、酶、其它蛋白质和核酸。 在讲解药物-受体的相互作用时,我们分两个知识点,即药物的亲和力和内在活性、药物 作用的靶和机理来进行讲解。 (一)亲和力( Affinity)和内在活性( Intrinsic efficacy) 1、药物-受体的亲和力 药物作用的强度与被药物占领的受体数量成正比,药物一受体相互作用服从质量作用定
第二节药效相的构效关系 ( S t r uctu re-Ac tivit y R e l a tion ship i n t h e P h a r maco dynem ic P h a s e) 药物 按 作 用方 式 可 分为 两 大 类： 结 构 非特 异 性药 物 和 结构 特 异 性药 物(S tructur ely nonspecific and specific drugs)。前者产生某种药效并不是由于药物与特定受体的相互 作用。较典型的有全身吸人麻醉药，这类药物的化学结构有很大差异，其麻醉强度与分配系数 成正比。还有抗酸药，它们中和胃肠道的盐酸产生治疗作用。机理较为复杂的药物也可发生非 受体作用。如抗肿瘤药氮芥，在体内能转变成高度活泼的亲电性的乙烯亚胺，与癌细胞和正常 细胞中许多细胞组分如羟基、巯基、羧基、磷酸酯和咪唑基发生亲核反应，尤其是将DNA中鸟 嘌呤7位氮烷基化，致使密码错编(Miscoding)，最终导致细胞死亡。 本节我们主要论述结构特异性药物的构效关系，先介绍两个经典例证： 一是箭毒对神经肌的阻断作用：早在19世纪中叶，Bernard首先证实，箭毒(Curare)作用 于体内特定部位。这种神经肌阻断剂刺激神经后，阻止骨骼肌的收缩，但若直接刺激肌肉则无 效。这个研究显示了药物作用于某一局部位置，并说明在神经与肌肉之间存在间隙或突触。 二是毛果芸香碱类化合物对自主神经系统的副交感神经的刺激作用：Langley发现毛果芸 香碱(Pilocarpine)类化合物刺激自主神经系统的副交感神经具选择性，作用极强。而阿托品 (Atropine)能以互为专一的方式，阻断毛果芸香碱的这种作用。两个化合物作用于细胞的同一 组成部分，后来被称之为受体。 19世纪末至20世纪初，著名微生物家Ehrlich发现，一些有机物能以高度的选择性产生抗 微 生 物 作用 ， 他认 为 这是 由 于药 物 与生 物 中某 种 接受 物 质结 合 的结 果 ， 提出 了 接受物 质 (Receptive substance)和受体(Receptor)这些词汇，并认为药物与受体的相互作用与钥匙和 锁相似，具有高度的契合专一性。 本节讲授的主要内容包括药物-受体的相互作用、化学结构与药理活性两大部分。 一、药物-受体的相互作用 药物分子必须满足两个要求，一是到达体内受体，二是与受体部位发生特定的相互作用。 通常，受体是指激素和神经递质作用的靶，它们在细胞间转换信号。除了这些大分子，许多 蛋白分子如酶也有重要的生理功能。由于人们已普遍接受这些大分子是药物作用的靶，所以 广义的受体包括所有的生物大分子，如激素和神经递质的受体、酶、其它蛋白质和核酸。 在讲解药物-受体的相互作用时，我们分两个知识点，即药物的亲和力和内在活性、药物 作用的靶和机理来进行讲解。 （一）亲和力（Affinity）和内在活性（Intrinsic efficacy） 1、药物-受体的亲和力 药物作用的强度与被药物占领的受体数量成正比，药物-受体相互作用服从质量作用定
律。药物与受体的相互作用可用下式表示: R+D[RD]→E (式2-9) (式2-10 R为受体,D为药物,[RD]为药物-受体复合物。K是复合物缔合速度常数,k2是复合物解 离速度常数。K3是内在活性常数,E为效应。K为平衡常数,这里定义K为药物一受体的亲和力。 就其化学本质而言,K是平衡常数,可以把K和自由能联系起来 AG=-RThnK (式2-1 可以用实验方法测得亲和力K。就化学本质而言,可以用药物和受体相互作用的键的类 型来评估亲和力的强弱(表2—7)。 表2-7药物-受体相互作用散类型与流 键的类型 △G/kJmd 5·簣的类 △G/k·ml 共价键 (17-400) 氯锥 离子健 -(21-42) 克水作用 偶极键 范德华为 图2—11是神经递质乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶键合的例子。在氧和受体的羟基间有氢键,四级 铵与受体解离的羧基为离子键,亚乙基与受体间有疏水键,乙酰基上的甲基、氮上的2个甲基与 受体间有范德华力。 H,-C-0-CH: NCH, AlllIWl TmmI CH 范德华力 氢键 硫水蝗 高子篡 图2-11乙酰胆碱与乙酰胆碱看蔚的结合 这里,对偶极键、氢键和疏水作用作一些说明 偶极键分偶极—偶极键和离子—偶极键。对应的类型如下式所示 一受体 R4N 受体 偶极一橙键 高子一偶投 氢键其实也是一种偶极—偶极键。在氢键中,氢原子像一座桥处于两个电负性原子之间,一边 是共价键原子,另一边是与之发生静电力的原子。电负性原子除羰基氧外,还可以是氟和氮原子等。 由于氢键形成有它严格的空间方向的要求,它在受体和配体 Ligand)互相识别上起特别重要的作用 疏水作用如图2—12表示。药物的非极性基团与极性的体液形成界面,受体的非极性基
律。药物与受体的相互作用可用下式表示： R 为受体，D 为药物，[RD]为药物-受体复合物。K1 是复合物缔合速度常数，k2 是复合物解 离速度常数。K3 是内在活性常数，E 为效应。K 为平衡常数，这里定义 K 为药物-受体的亲和力。 就其化学本质而言，K 是平衡常数，可以把 K 和自由能联系起来: 可以用实验方法测得亲和力 K。就化学本质而言，可以用药物和受体相互作用的键的类 型来评估亲和力的强弱(表 2—7)。 图 2—11 是神经递质乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶键合的例子。在氧和受体的羟基间有氢键，四级 铵与受体解离的羧基为离子键，亚乙基与受体间有疏水键，乙酰基上的甲基、氮上的 2 个甲基与 受体间有范德华力。 这里，对偶极键、氢键和疏水作用作一些说明 偶极键分偶极—偶极键和离子—偶极键。对应的类型如下式所示。 氢键其实也是一种偶极—偶极键。在氢键中，氢原子像一座桥处于两个电负性原子之间，一边 是共价键原子，另一边是与之发生静电力的原子。电负性原子除羰基氧外，还可以是氟和氮原子等。 由于氢键形成有它严格的空间方向的要求，它在受体和配体(Ligand)互相识别上起特别重要的作用。 疏水作用如图 2—12 表示。药物的非极性基团与极性的体液形成界面，受体的非极性基
团也与极性的体液形成界面。体系的能量与界面的大小成正比,由体液包围的非极性界面越 大,则能量越髙。当两个基团互相靠拢,将界面的极性体液排开,即发生缔合,此时界面减 小,能量释放,这种缔合即为疏水作用。两个亚甲基相互作用,释放能量3kJ/mol。 图2-12药物-受体非极性链的疵水作用(△表示水分子) 2.药物的内在活性 药物内在活性是否客观存在?这里用实验来证实这一点。将一片平滑肌放人能暂时存活 的溶液中,加入药物1乙酰胆碱,它使肌肉完成收缩。药物1呈现激动肌肉收缩的活性, 称为激动剂。在量-效关系中,低浓度时只有少量药物与受体作用。随着药物浓度不断升髙, 剂量与效应呈线性关系。但当绝大多数受体被占领后,量效曲线走平。 加入药物2,未见肌肉收缩。再加入药物1,引起肌肉完全收缩,故药物2无活性,也不 与受体结合 加入药物3,未见肌肉收缩,再加入药物1,肌肉仍未收缩,说明受体已被药物3占领, 药物3称为拮抗剂或阻断剂( Blocking agent)。它具有受体亲和力,但是它没有激活受体的能力 由此可以证明药物内在活性的客观存在 加入药物4,引起肌肉的不完全收缩,此时若再加入药物1,并不增强其收缩。药物4称为 部分激动剂( Partial agonist)。它具备占有所有受体的能力,但呈现较弱的内在活性。同时表 现出拮抗剂的性质。 将4种药物与受体相互作用小结如下。 药物一受体相互作用关系 药物类型 亲和力 复合物 内在活性 激动剂 k>起 k3较大 无活性 枯抗剂 k》2 k=0 邮分激动剂 ki > ks 较小 [DR]→E (式2-9) 影响药效强弱的因素分析
团也与极性的体液形成界面。体系的能量与界面的大小成正比，由体液包围的非极性界面越 大，则能量越高。当两个基团互相靠拢，将界面的极性体液排开，即发生缔合，此时界面减 小，能量释放，这种缔合即为疏水作用。两个亚甲基相互作用，释放能量 3kJ/mol。 2．药物的内在活性 药物内在活性是否客观存在?这里用实验来证实这一点。将一片平滑肌放人能暂时存活 的溶液中，加入药物 1 乙酰胆碱，它使肌肉完成收缩。药物 1 呈现激动肌肉收缩的活性， 称为激动剂。在量-效关系中，低浓度时只有少量药物与受体作用。随着药物浓度不断升高， 剂量与效应呈线性关系。但当绝大多数受体被占领后，量效曲线走平。 加入药物 2，未见肌肉收缩。再加入药物 1，引起肌肉完全收缩，故药物 2 无活性，也不 与受体结合。 加入药物 3，未见肌肉收缩，再加入药物 1，肌肉仍未收缩，说明受体已被药物 3 占领， 药物 3 称为拮抗剂或阻断剂(Blocking agent)。它具有受体亲和力，但是它没有激活受体的能力。 由此可以证明药物内在活性的客观存在。 加入药物 4，引起肌肉的不完全收缩，此时若再加入药物 1，并不增强其收缩。药物 4 称为 部分激动剂(Partial agonist)。它具备占有所有受体的能力，但呈现较弱的内在活性。同时表 现出拮抗剂的性质。 将4种药物与受体相互作用小结如下。 3．影响药效强弱的因素分析
药物一受体的相互作用有两种方式:第一种为构象诱导( Conformational induction),药 物使受体的三级结构发生构象变化,激发细胞级联( Cascad)效应。如果药物和受体发生完全结 合,则产生这种结构改变;第二种刺激受体的方式称构象选择( Conformational selection)。 在这种情况下,受体以两种可互变的形式共存,并达到某种平衡,此时的平衡常数又称为变构 常数( Allosteric constant)。这两种形式中,只有其中一种受体形式能引起生理刺激,并 产生效应。在缺少激动剂时,受体以非活性形式为主。激动剂选择活性形式受体并与它结合 这时,平衡向活性形式移动,导致活性形式受体的数量增加 药效强弱与亲和力的大小是两回事,必须考虑内在活性强弱这个因素。图2-14显示,一组 胆碱模拟物( Cholinomimetics)与毒蕈碱受体的构效关系。5个药物的亲和力与相对药效有其自 身的表现,无直接的联系 效症 氯化氨甲酰胆键(C} (2)Z更碱():5:a嘴何解囊(n 和力 5.0 4:0 图214…组碱模拟物与毒碱受体的构关奚 (4)氧化章(0) (5)毛果害(P) 药效强弱除了与内在活性有关外,还与受体数量有关。这对内在活性较低的激动剂的影响更 显著 将受体经不可逆烷基化除去,观察高活性蕈毒碱激动剂氯化氨甲酰胆碱( Carbachol)和较 低活性激动剂氧化震颤素( Oxotremorine)对豚鼠回肠效应的影响。图2—15显示,依次递减受 体数量,低活性激动剂氧化震颤素的效应相对于氯化氨甲酰胆碱更容易减弱。这是由于氧化 震颤素需要较高的受体密度才能产生效应。 (c) 图2-15毒碱受体经不可逆烷基化除去后,受体数量减少对不同药物所产生的效应的影响 氟化氨甲酰碱(·,n=8);氧化震颤霖(Q,=8) ()、(如)和(e)分别为对照及受体数兰减少后的剂量一效应曲线;C为激动剂浓度 (二)药物作用的靶和机理
药物—受体的相互作用有两种方式：第一种为构象诱导(Conformational induction),药 物使受体的三级结构发生构象变化，激发细胞级联(Cascad)效应。如果药物和受体发生完全结 合，则产生这种结构改变；第二种刺激受体的方式称构象选择(Conformational selection)。 在这种情况下，受体以两种可互变的形式共存，并达到某种平衡，此时的平衡常数又称为变构 常数（Allosteric constant）。这两种形式中，只有其中一种受体形式能引起生理刺激，并 产生效应。在缺少激动剂时，受体以非活性形式为主。激动剂选择活性形式受体并与它结合。 这时，平衡向活性形式移动，导致活性形式受体的数量增加。 药效强弱与亲和力的大小是两回事，必须考虑内在活性强弱这个因素。图2-14显示，一组 胆碱模拟物(Cholinomimetics)与毒蕈碱受体的构效关系。5个药物的亲和力与相对药效有其自 身的表现，无直接的联系。 药效强弱除了与内在活性有关外，还与受体数量有关。这对内在活性较低的激动剂的影响更 显著。 将受体经不可逆烷基化除去，观察高活性蕈毒碱激动剂氯化氨甲酰胆碱(Carbachol)和较 低活性激动剂氧化震颤素(Oxotremorine)对豚鼠回肠效应的影响。图2—15显示，依次递减受 体数量，低活性激动剂氧化震颤素的效应相对于氯化氨甲酰胆碱更容易减弱。这是由于氧化 震颤素需要较高的受体密度才能产生效应。 (二)药物作用的靶和机理
药物作用的靶可分成两大类:即膜和受体类和酶与其它分子靶,具体分类见表2—9。在 膜和受体一类中,药物作用与体内信号传递相关联:在酶和其它分子靶一类中,药物作用的 对象主要与代谢有关, Nogrady称之为非信使靶(Non- messager targets)。 裹2-9药物作用的靶 膜和受体 .神经递质、敝素和自体有效物质( Autacoid)的受体 b.肽能受体 c.离子通和膜 d免疫系统的淋巴因子和细胞因子 酶和其它分子靶 代谢过程 C.细胞壁 d.核酸 下面我们用一些实例来阐述药物与这些靶的相互作用及机理: 1.H2受体与H2受体拮抗剂(H2 receptor antagonists) 组胺是内源性配体,它以不同的构象作用于至少3种受体,分别称为H,H2和H受 体。当作用于H受体时,能刺激胃酸分泌,分泌过多会引发胃溃疡。组胺是H受体激动 剂 H受体拮抗剂是在组胺化学结构的基础上,由激动剂改造成部分激动剂α一脒基组 胺,进而去除内在活性,增强亲和力得到的一系列拮抗剂(见表2—-10),最终获得西咪 替丁等抗溃疡药。 2.作用于离子通道和膜的药物 兴奋性细胞膜两侧离子呈不对称分布,Na、K'和Ca2的流动引起神经纤维脉冲的传 导,引起细胞的收缩与分泌。相关药物能控制离子通道的关闭和开启,调节离子的流 动和分布,产生某些功能及治疗作用 如:局麻药普鲁卡因作用于神经细胞膜的Na'通道,减少Na的内流,阻断神经传导; 另一类局麻药利多卡因主要作用于心肌细胞膜的Na'通道,减缓膜静息电位的去极化 是抗心律失常药
药物作用的靶可分成两大类：即膜和受体类和酶与其它分子靶，具体分类见表2—9。在 膜和受体一类中，药物作用与体内信号传递相关联；在酶和其它分子靶一类中，药物作用的 对象主要与代谢有关，Nogrady称之为非信使靶(Non-messager targets)。 下 面 我们用一些实例来阐述药物与这些靶的相互作用及机理： 1．H2受体与H2受体拮抗剂(H2 receptor antagonists) 组胺是内源性配体，它以不同的构象作用于至少3种受体，分别称为H1，H2和H3受 体。当作用于H2受体时，能刺激胃酸分泌，分泌过多会引发胃溃疡。组胺是H2受体激动 剂。 H2受体拮抗剂是在组胺化学结构的基础上，由激动剂改造成部分激动剂α—脒基组 胺，进而去除内在活性，增强亲和力得到的一系列拮抗剂(见表2—10)，最终获得西咪 替丁等抗溃疡药。 2．作用于离子通道和膜的药物 兴奋性细胞膜两侧离子呈不对称分布，Na+、K +和Ca2+的流动引起神经纤维脉冲的传 导，引起细胞的收缩与分泌。相关药物能控制离子通道的关闭和开启，调节离子的流 动和分布，产生某些功能及治疗作用。 如：局麻药普鲁卡因作用于神经细胞膜的Na+通道，减少Na+的内流，阻断神经传导； 另一类局麻药利多卡因主要作用于心肌细胞膜的Na+通道，减缓膜静息电位的去极化， 是抗心律失常药