第三章化学结构与药物代谢 Chemical Structure and Metabolism
第三章 化学结构与药物代谢 Chemical Structure and Metabolism
第一节概述 对人体而言,绝大多数药物是一类生物异源物质( Xenobiotics) 当药物进入机体后,一方面药物对机体产生诸多生理药理作用,即 治疗疾病;另一方面,机体也对药物产生作用,即对药物的吸收、 分布,排泄和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化, 也是人体对自身的一种保护机能。 药物代谢是指在酶的作用下将药物通常是非极性分子)转变成极性 分子,再通过人体的正常系统排出体外。药物代谢多使有效药物转 变为低效或无效的代谢物,或由无效结构转变成有效结构。在这过 程中,也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。因此,研究药 物在体内代谢过程中发生的化学变化,更能阐明药理作用的特点、 作用时程、结构转变以及产生毒性的原因
第一节 概 述 ⚫ 对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质(Xenobiotics)。 当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即 治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、 分布，排泄和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化， 也是人体对自身的一种保护机能。 ⚫ 药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性 分子，再通过人体的正常系统排出体外。药物代谢多使有效药物转 变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构。在这过 程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。因此，研究药 物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点、 作用时程、结构转变以及产生毒性的原因
药物的代谢通常分为两相:即第I相生物转化( hase i)和第Ⅱ相 生物转化( PhaseⅡ)。第I相主要是官能团化反应,包括对药物分子 的氧化、还原、水解和羟化等,在药物分子中引入或使药物分子暴 露出极性基团,如羟基、羧基、巯基和氨基等。第Ⅱ相又称为轭合 反应( conjugation),将第I相中药物产生的极性基团与体内的内源性 成分,如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽,经共价键结合, 生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。但是也有药物经第 I相反应后,无需进行第Ⅱ相的结合反应,即可排出体外
药物的代谢通常分为两相：即第Ⅰ相生物转化(PhaseⅠ)和第Ⅱ相 生物转化(PhaseⅡ)。第Ⅰ相主要是官能团化反应，包括对药物分子 的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴 露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。第Ⅱ相又称为轭合 反应(Conjugation)，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性 成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合， 生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。但是也有药物经第 Ⅰ相反应后，无需进行第Ⅱ相的结合反应，即可排出体外
第二节药物代谢的酶( Enzymes for Drug Metabolism) 第I相生物转化是官能团化反应,是在体内多 种酶系的催化下,对药物分子引入新的官能团 或改变原有的官能团的过程。参与药物体内生 物转化的酶类主要是氧化一还原酶和水解酶。 本节主要介绍细胞色素P450酶系、还原酶系、 过氧化物酶和其它单加氧酶、水解酶
第二节 药物代谢的酶(Enzymes for Drug Metabolism) ⚫ 第Ⅰ相生物转化是官能团化反应，是在体内多 种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团 或改变原有的官能团的过程。参与药物体内生 物转化的酶类主要是氧化—还原酶和水解酶。 本节主要介绍细胞色素P—450酶系、还原酶系、 过氧化物酶和其它单加氧酶、水解酶
、细胞色素P450酶系 CYP450(Cytochrome P450 enzyme system, CYP-450)E 一组酶的总称,由许多同功酶和亚型酶组成,是主要的药物代谢酶 系,在药物和其它化学物质的代谢、去毒性中起着非常重要的作用 cYP450存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中,是一组由铁 原卟啉偶联单加氧酶( Heme-coupled monooxygenases)、需要 NADPH和分子氧共同参与、主要催化药物生物转化中氧化反应(包 括失去电子、脱氢反应和氧化反应)的酶系。它主要是通过“活化” 分子氧,使其中一个氧原子和有机物分子结合,同时将另一个氧原 子还原成水,从而在有机药物的分子中引入氧。cYP450催化的 反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应,烯烃、多核芳烃及卤代 苯的环氧化反应,仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应,胺类化合物的脱 胺反应,将胺转化为N氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃 的脱卤反应。cYP450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解,氧化 硫醚成亚砜等的反应(见表31)
一、细胞色素P—450酶系 CYP—450(Cytochrome P—450 enzyme system，CYP—450)是 一组酶的总称，由许多同功酶和亚型酶组成，是主要的药物代谢酶 系，在药物和其它化学物质的代谢、去毒性中起着非常重要的作用。 CYP—450存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中，是一组由铁 原卟啉偶联单加氧酶(Heme—coupled monooxygenases)、需要 NADPH和分子氧共同参与、主要催化药物生物转化中氧化反应(包 括失去电子、脱氢反应和氧化反应)的酶系。它主要是通过“活化” 分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原 子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。CYP—450催化的 反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤代 苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应,胺类化合物的脱 胺反应，将胺转化为N—氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃 的脱卤反应。CYP—450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化 硫醚成亚砜等的反应(见表3—1)