第三章化学结构与药物代谢 (Chemical Structure and Metabolism) 第一节概述 对人体而言,绝大多数药物是一类生物异源物质( Xenobiotics)。当药物进入机体后,一方面药 物对机体产生诸多生理药理作用,即治疗疾病:另一方面,机体也对药物产生作用,即对药物的吸 收、分布,排泄和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化,也是人体对自身的一种保护 机能。 药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子,再通过人体的正常系 统排出体外。药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物,或由无效结构转变成有效结构。 在这过程中,也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。因此,研究药物在体内代谢过程中发生 的化学变化,更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。 药物的代谢通常分为两相:即第I相生物转化( Phase I)和第Ⅱ相生物转化( Phase)。第I相 主要是官能团化反应,包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等,在药物分子中引入或使药物 分子暴露出极性基团,如羟基、羧基、巯基和氨基等。第Ⅱ相又称为轭合反应( Con jugation),将第 Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分,如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽,经共 价键结合,生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。但是也有药物经第Ⅰ相反应后,无需进 行第Ⅱ相的结合反应,即可排出体外。 第二节药物代谢的酶( Enzymes for Drug Metabo1ism) 第Ⅰ相生物转化是官能团化反应,是在体内多种酶系的催化下,对药物分子引入新的官 能团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内生物转化的酶类主要是氧化一还原酶和水解酶。本 节主要介绍细胞色素P—450酶系、还原酶系、过氧化物酶和其它单加氧酶、水解酶。 、细胞色素P-450酶系 CYP-450( Cytochrome P450 enzyme system,CYP-450)是一组酶的总称,由许多同功酶和 亚型酶组成,是主要的药物代谢酶系,在药物和其它化学物质的代谢、去毒性中起着非常重要的作 用。CYP-450存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中,是一组由铁原卟啉偶联单加氧酶 (Heme- coupled monooxy genases)、需要 NADPH和分子氧共同参与、主要催化药物生物转化中氧化 反应(包括失去电子、脱氢反应和氧化反应)的酶系。它主要是通过“活化”分子氧,使其中一个氧 原子和有机物分子结合,同时将另一个氧原子还原成水,从而在有机药物的分子中引入氧。CYP-450 催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应,烯烃、多核芳烃及卤代苯的环氧化反应,仲胺 叔胺及醚的脱烷基反应,胺类化合物的脱胺反应,将胺转化为N氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及 卤代烃的脱卤反应。CYP-450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解,氧化硫醚成亚砜等的反应(见表
第三章 化 学 结构与药物代谢 ( C h e mi ca l S t r u ct ur e a n d M e t a bo li sm ) 第一节 概 述 对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质(Xenobiotics)。当药物进入机体后，一方面药 物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸 收、分布，排泄和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护 机能。 药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系 统排出体外。药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构。 在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。因此，研究药物在体内代谢过程中发生 的化学变化，更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。 药物的代谢通常分为两相：即第Ⅰ相生物转化(PhaseⅠ)和第Ⅱ相生物转化(PhaseⅡ)。第Ⅰ相 主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物 分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。第Ⅱ相又称为轭合反应(Conjugation)，将第 Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共 价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。但是也有药物经第Ⅰ相反应后，无需进 行第Ⅱ相的结合反应，即可排出体外。 第二节 药物代谢的酶( E n z y m e s f o r D r u g M e t a bo lism) 第 Ⅰ 相 生 物 转 化 是官 能 团 化 反 应 ，是 在 体 内 多 种 酶 系 的 催 化 下 ，对 药 物 分 子 引 入 新 的 官 能 团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内生物转化的酶类主要是氧化—还原酶和水解酶。本 节主要介绍细胞色素P—450酶系、还原酶系、过氧化物酶和其它单加氧酶、水解酶。 一 、 细胞色素P—450酶系 CYP—450(Cytochrome P—450 enzyme system，CYP—450)是一组酶的总称，由许多同功酶和 亚型酶组成，是主要的药物代谢酶系，在药物和其它化学物质的代谢、去毒性中起着非常重要的作 用 。 CYP—450 存 在 于 肝 脏 及 其 它 肝 脏 外 组 织 的 内 质 网 中 ， 是 一 组 由 铁 原 卟 啉 偶 联 单 加 氧 酶 (Heme—coupled monooxygenases)、需要NADPH和分子氧共同参与、主要催化药物生物转化中氧化 反应(包括失去电子、脱氢反应和氧化反应)的酶系。它主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧 原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。CYP—450 催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤代苯的环氧化反应，仲胺、 叔胺及醚的脱烷基反应,胺类化合物的脱胺反应，将胺转化为N—氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及 卤代烃的脱卤反应。CYP—450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等的反应(见表
3-1)。 CYP450属于体内的氧化—还原酶系,除了催化上述氧化反应外,还能将含重氮和硝基的药物 还原成芳香伯胺 表3-1CYP-4催化的一些药物代谢的氳化反应英型1 反疵物 RCH2-X-R R一-XR RCHO+RXH =NO,S,卤素) R+X-R R→X-R DENR. s) R-CHNH2I-CHe R一coH边Ct.RcC+N 、还原藤系 还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应(包括得到电子、加氢反应、脱氧反应)的酶系, 通常是使药物结构中的羰基转变成羟基,将含氮化合物还原成胺类,便于进入第Ⅱ相的结合反应而 排出体外。 参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化一还原酶系。-这些酶具有催化氧化反应和 催化还原反应的双重功能,如CYP-450酶系除了催化药物分子在体内的氧化外,在肝脏微粒体中的 一些CYP—450酶还能催化重氮化合物和硝基化合物的还原,生成伯胺。硝基化合物的还原也经历亚 硝基、羟胺等中间体过程,因此CYP-450酶系对这些基团也有还原作用。 另一个重要的酶系是醛一酮还原酶,这些酶需要 NADPH或NADH作为辅酶。醛一酮还原酶也是双 功能酶,一方面催化醛、酮还原成醇,另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮(见表3-—2) 在药物代谢中起作用的其它还原酶还有谷胱甘肽还原酶( Glutathione oxidoreductase)和醌还 原酶。 3-2药物代谢中的还原反应类型3 反应物 RNHOH RNHOH R-x R.+ x
3—1)。 CYP—450属于体内的氧化—还原酶系，除了催化上述氧化反应外，还能将含重氮和硝基的药物 还原成芳香伯胺。 二 、 还原酶系 还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应(包括得到电子、加氢反应、脱氧反应)的酶系， 通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第Ⅱ相的结合反应而 排出体外。 参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化—还原酶系。-这些酶具有催化氧化反应和 催化还原反应的双重功能，如CYP—450酶系除了催化药物分子在体内的氧化外，在肝脏微粒体中的 一些CYP—450酶还能催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。硝基化合物的还原也经历亚 硝基、羟胺等中间体过程，因此CYP—450酶系对这些基团也有还原作用。 另一个重要的酶系是醛—酮还原酶，这些酶需要NADPH或NADH作为辅酶。醛—酮还原酶也是双 功能酶，一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮(见表3—2)。 在药物代谢中起作用的其它还原酶还有谷胱甘肽还原酶(Glutathione oxidoreductase)和醌还 原酶
三、过氧化物酶和其它单加氧酶 过氧化物酶属于血红素蛋白,是和CYP-450单加氧酶最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作 为氧的来源,在酶的作用下进行电子转移,通常是对杂原子进行氧化(如N一脱烃基化反应)和1,4 氢吡啶的芳构化。其它的过氧化酶还有前列腺素一内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓过氧物酶 ( Myeloperoxidase)。 单加氧酶中除了CYP-450酶系外,还有黄素单加氧酶(F1 avin monooxygenase,FMO)和多巴胺 B-羟化酶( Dopamine p- hy droxy lase)。FM0和CYP-450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化, 但FM0通常催化含N和S杂原子的氧化,而不发生杂原子的脱烷基化反应,如将叔胺、肼类化合物氧 化成N一氧化物,仲胺氧化成羟基胺,羟胺氧化成硝基化合物,硫醇氧化成二硫醚,二硫醚氧化生 成S一氧化物,硫醚氧化成亚砜和砜(见表3-3)。 衰3-3黄羸单加藻僮化物代谢的氧化反成 反应物 RNHR R-N-NA 四、水解酶 水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢,这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和 肠中。因此,大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶, 使药物发生水解代谢。但是肝脏、消化道及血液具有更大的水解能力。 酯水解酶包括酯酶,胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其它如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶 β—葡萄糖苷酸酶和环氧化物酶( Epoxide hydrolase)等和酯水解酶的作用相似 通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解,水解速度较慢,因此大部分酰胺类药物是以原型从 尿中排出
三 、 过氧化物酶和其它单加氧酶 过氧化物酶属于血红素蛋白，是和CYP—450单加氧酶最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作 为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化(如N—脱烃基化反应)和1，4— 二氢吡啶的芳构化。其它的过氧化酶还有前列腺素—内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓过氧物酶 (Myeloperoxidase)。 单加氧酶中除了CYP—450酶系外，还有黄素单加氧酶(Flavin monooxygenase，FMO)和多巴胺 β-羟化酶(Dopamine β-hydroxylase)。FMO和CYP—450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化， 但FMO通常催化含N和S杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应，如将叔胺、肼类化合物氧 化成N—氧化物，仲胺氧化成羟基胺，羟胺氧化成硝基化合物，硫醇氧化成二硫醚，二硫醚氧化生 成S—氧化物，硫醚氧化成亚砜和砜(见表3—3)。 四 、 水解酶 水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和 肠中。因此，大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶， 使药物发生水解代谢。但是肝脏、消化道及血液具有更大的水解能力。 酯水解酶包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其它如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、 β—葡萄糖苷酸酶和环氧化物酶(Epoxide hydrolase)等和酯水解酶的作用相似。 通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从 尿中排出
第三节第I相的生物转化( Phasei Biotransformation 药物的第I相生物转化是指体内各种酶对药物分子进行的官能团化反应,主要发生在药物分子的 官能团上,或分子结构中活性较高、位阻较小的部位,包括引入新的官能团及改变原有的官能团。本 节讲授的主要内容包括氧化反应、还原反应、脱卤素反应和水解反应。 、氧化反应 药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等,是在CYP-450酶系、单加氧酶、 过氧化酶等酶的催化下进行的反应。在药物代谢中的氧化反应中,我们主要介绍芳环及碳一碳不饱和 键的氧化、饱和碳原子的氧化、含氮化合物的氧化、含氧化合物的氧化、含硫化合物的氧化、醇和 醛的氧化六个方面的内容。 (一)芳环及碳一碳不饱和键的氧化 1.含芳环药物氧化代谢的特点 ①含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP-450酶系催化下进行的。芳香化合物在酶的催化下首先被 氧化成环氧化合物,由于环氧化合物比较活泼,在质子的催化下会发生重排生成酚,或被环氧化物酶 水解生成二羟基化合物。 ②生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S一转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚:促进代谢产物的 排泄。环氧化合物若和体内生物大分子如DNA、RNA中的亲核基团反应生成共价键的结合物,就会使 生物大分子失去活性而产生毒性。 ③含芳环药物的氧化代谢以生成酚的代谢产物为主,一般遵照芳环亲电取代反应的原理,供电 子取代基能使反应容易进行,生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位;吸电子取代基则削弱反应 的进行程度,生成酚羟基的位置在取代基的间位。如芳环上含有强吸电子取代基,如可乐定 ( Clonidine,3-4)和丙磺舒( Probenecid,3-5),则不发生芳环的氧化代谢。和一般芳环的取代 反应一样,芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响,通常发生在立体位阻较小的部位。 -1 谷影甘丝…移 物大分子墨X (3-2 如苯妥英( Pheny toin,3-1)和保泰松( Phenylbutazone,3-2)在体内经代谢后生成羟基化合物。 保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物是羟基保泰松(0 oxyphenbutazone,3-3),它的抗炎作用比 保泰松强而毒副作用比保泰松低,这是药物经代谢后活化的例子 ④如果药物分子中含有二个芳环时,一般只有一个芳环发生氧化代谢。如(3-1)和(3-2),若二个芳
第三节 第Ⅰ相的生物转化(PhaseⅠ B iotransformation) 药物的第Ⅰ相生物转化是指体内各种酶对药物分子进行的官能团化反应，主要发生在药物分子的 官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。本 节讲授的主要内容包括氧化反应、还原反应、脱卤素反应和水解反应。 一、氧化反应 药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等，是在CYP—450酶系、单加氧酶、 过氧化酶等酶的催化下进行的反应。在药物代谢中的氧化反应中，我们主要介绍芳环及碳—碳不饱和 键的氧化、饱和碳原子的氧化、含氮化合物的氧化、含氧化合物的氧化、含硫化合物的氧化、醇和 醛的氧化六个方面的内容。 (一 )芳环及碳—碳不饱和键的氧化 1．含芳环药物氧化代谢的特点 ①含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP—450酶系催化下进行的。芳香化合物在酶的催化下首先被 氧化成环氧化合物，由于环氧化合物比较活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物酶 水解生成二羟基化合物。 ②生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S—转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代谢产物的 排泄。环氧化合物若和体内生物大分子如DNA、RNA中的亲核基团反应生成共价键的结合物，就会使 生物大分子失去活性而产生毒性。 ③含芳环药物的氧化代谢以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电 子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应 的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。如芳环上含有强吸电子取代基，如可乐定 (Clonidine，3—4)和丙磺舒(Probenecid，3—5)，则不发生芳环的氧化代谢。和一般芳环的取代 反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。 如苯妥英(Phenytoin，3—1)和保泰松(Phenylbutazone，3—2)在体内经代谢后生成羟基化合物。 保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物是羟基保泰松(Oxyphenbutazone,3—3)，它的抗炎作用比 保泰松强而毒副作用比保泰松低，这是药物经代谢后活化的例子。 ④如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。如(3—1)和(3—2)，若二个芳
环上取代基不同时,一般的是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪( Chlorpromaz ine,3-6 易氧化生成7-羟基化合物(3-7),而含氯原子的苯环则不易被氧化。 HH: CH Men (3-RH 3-7)R=oH 萘环和卤代苯的环氧化合物较为稳定,较多地形成1,3一二氢二醇及谷胱甘肽的结合物。 多核芳烃如苯并[α]芘(3-8)在氧化代谢过程中生成的环氧化合物(3-9)极易和DNA、RNA及蛋 白质中的亲核基团共价结合,产生强致癌毒性,这是苯并[a]芘致癌的原因。 2.含烯烃和炔烃药物的代谢 ①由于烯烃化合物比芳香烃的π键活性较大,因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。这些 环氧化合物比较稳定,常常可以被分离出及确定其性质。例如抗癫痫药物卡马西平( Carba- azepine 3—10)在体内代谢生成10,11一环氧化合物(3—11),是卡马西平产生抗癫痫作用的活性成分。该环氧 化合物会经进一步代谢,被环氧化物酶立体选择性地水解产生10S,11S-二羟基化合物(3-12),并 随尿液排出体外 环钗化物酶 CON 烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后,可以被转化为二羟基化合物,或将体内生物大分子如 蛋白质、核酸等烷基化而产生毒性,导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲霉素B( Aflatoxin,3-13) 经代谢后生成环氧化合物(3-14),该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物(3-15) 是该化合物致癌的分子机理
环上取代基不同时，一般的是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪(Chlorpromazine，3—6) 易氧化生成7-羟基化合物(3—7)，而含氯原子的苯环则不易被氧化。 萘环和卤代苯的环氧化合物较为稳定，较多地形成1，3—二氢二醇及谷胱甘肽的结合物。 多核芳烃如苯并[α]芘(3—8)在氧化代谢过程中生成的环氧化合物(3—9)极易和DNA、RNA及蛋 白质中的亲核基团共价结合，产生强致癌毒性，这是苯并[α]芘致癌的原因。 2．含烯烃和炔烃药物的代谢 ①由于烯烃化合物比芳香烃的π键活性较大，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。这些 环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出及确定其性质。例如抗癫痫药物卡马西平(Carba-mazepine， 3—10)在体内代谢生成10，11—环氧化合物(3—11)，是卡马西平产生抗癫痫作用的活性成分。该环氧 化合物会经进一步代谢，被环氧化物酶立体选择性地水解产生10S，11S-二羟基化合物（3—12），并 随尿液排出体外。 烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或将体内生物大分子如 蛋白质、核酸等烷基化而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲霉素B1(Aflatoxin,3—13) 经代谢后生成环氧化合物(3—14)，该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物(3—15)， 是该化合物致癌的分子机理