第二章化学结构与药理活性 (chemical Structure and Pharmacologic Activity 药物的化学结构与药理活性存在什么样的关系,是人们 直在探索的重要问题。药物从给药到产生药效是一个非常复杂 的过程,随着作用机理的深入研究和阐明,人们逐步认识到, 试图跨越复杂的过程,建立药物化学结构与活性之间的直接联 系是十分困难的。如果把这个复杂的过程分成三个阶段,探索 在各个阶段中的构效关系,那么这种关系就较易建立,也更为 有效。这三个阶段分别称为药剂相( Pharmacentical phase)、药物动力相 ( Pharmacokinetic phase)和药效相( Pharmacodynamic phase)(表2—1) 表2-1药物作用过程的三个阶段 过程分类 药剂相 药物动力相 药效相 发生的过程商物的新效吸收、分有消除芮物、受体在靶组织的相互作 (代谢及排) 用 研究目的 优化处方和给药 优化生物利用度 优化所需的生物效应 途径
第二章 化学结构与药理活性 (chemical Structure and Pharmacologic Activity ) 药物的化学结构与药理活性存在什么样的关系，是人们一 直在探索的重要问题。药物从给药到产生药效是一个非常复杂 的过程，随着作用机理的深入研究和阐明，人们逐步认识到， 试图跨越复杂的过程，建立药物化学结构与活性之间的直接联 系是十分困难的。如果把这个复杂的过程分成三个阶段，探索 在各个阶段中的构效关系，那么这种关系就较易建立，也更为 有效。这三个阶段分别称为药剂相(Pharmacentical Phase )、药物动力相 ( P harmacokinetic p h ase)和药效相(Pharmacodynemic p hase)(表2—1 )
第一节药物动力相的构效关系 药物动力相涉及药物从用药部位,经随机运行,到达最终 作用部位的全过程。药物动力相介绍内容包括:药物的转运、 影响药物到达作用部位的因素、药物的构效关系三部分 、药物的转运 药物经历吸收、分布与消除这样一种转运过程后,只有一部 分药物到达作用部位与靶组织的受体相互结合产生药理作用。了 解药物在体内的转运过程,对于认识药物的构效关系,进而从各 种途径优化药物的生物利用度( Bioavailability),满足治疗对 药物的各种要求有很大的意义。 药物的吸收:药物经静脉注射给药,其吸收是百分之百,其它 途径都有吸收多少的问题。一部分药物也可能经肾小管和肝肠 循环重新进入血液循环,称重吸收,这也是一种吸收。 药物的分布:药物进入体循环血液后,随着血液流经各器官或 组织,药物分布( Distribution)于血液与器官或组织之间,达 动态平衡。血浆中有6%-8%的蛋白,有的药物能与血浆蛋白结 合,称为蛋白结合( Protein binding)。使药物的一部分从游 离型变为结合型,这也是一种分布式,对血液中的游离型药物 浓度带来较大影响 药物的消除:当药物随血流经过肾和胆时,部分药物随尿和胆 汁排泄( Excretion),这种排泄和口服途径的肝代谢 ( Metabolism)一起,称为消除( Elimination)
第一节 药物动力相的构效关系 药物动力相涉及药物从用药部位，经随机运行，到达最终 作用部位的全过程。药物动力相介绍内容包括：药物的转运、 影响药物到达作用部位的因素、药物的构效关系三部分。 一、药物的转运 药物经历吸收、分布与消除这样一种转运过程后，只有一部 分药物到达作用部位与靶组织的受体相互结合产生药理作用。了 解药物在体内的转运过程，对于认识药物的构效关系，进而从各 种途径优化药物的生物利用度(Bioavailability)，满足治疗对 药物的各种要求有很大的意义。 药物的吸收：药物经静脉注射给药，其吸收是百分之百,其它 途径都有吸收多少的问题。一部分药物也可能经肾小管和肝肠 循环重新进入血液循环，称重吸收，这也是一种吸收。 药物的分布：药物进入体循环血液后，随着血液流经各器官或 组织,药物分布(Distribution)于血液与器官或组织之间，达 动态平衡。血浆中有6%-8%的蛋白，有的药物能与血浆蛋白结 合，称为蛋白结合(Protein binding)。使药物的一部分从游 离型变为结合型，这也是一种分布式,对血液中的游离型药物 浓度带来较大影响。 药物的消除：当药物随血流经过肾和胆时，部分药物随尿和胆 汁排泄 (Excretion) ，这种排泄和口服途径的肝代谢 (Metabolism)一起，称为消除(Elimination)
组织 分布 蛋白结合 肌肉或皮下注射 血液 静脉注射 作用部位 (受体) 药药物 药物 吸收 代谢 排泄 重吸收 胃肠道、皮下、 尿、胆汁 肾小管 肌肉等部位 肺等部位 肠肝循环 药物在体内的过程 影响药物到达作用部位的因素 药物到达作用部位的比例受两大因素的制约:一是药物 分子因素,即药物的化学结构及由结构所决定的理化性质。它 包括溶解度( Solubility)、分配系数( Partition coefficient)、电离度( Degree of ionization)、分子间力
分布 蛋白结合 肌肉或皮下注射 静脉注射 药理作用 消化道 吸收 代谢 排泄 重吸收 胃肠道、皮下、 尿、胆汁 肾小管 肌肉等部位 肺等部位 肠肝循环 药物在体内的过程 二、影响药物到达作用部位的因素 药物到达作用部位的比例受两大因素的制约：一是药物 分子因素，即药物的化学结构及由结构所决定的理化性质。它 包 括 溶 解 度 (Solubility) 、 分 配 系 数 (Partition coefficient)、电离度(Degree of ionization)、分子间力 药物 肝 血液 药物 （游离型） （结合型） 组织 作用部位 （受体）
(Intermolecular forces) 氧化还原电位 (Oxidation-reduction potentials) 电子等排 ( Isosterism)、官能团之间的距离( Interatomic distances Between fuctional groups)和立体化学(S tereochemisty): 二是药物在其中运行的生物学因素。药物分子与细胞间及细胞 内体液、与生物聚合物等相互作用决定了药物的吸收、分布和 消除特征,也就决定了药物的生物利用度。在这部分我重点介 绍:药物吸收、药物向生物作用部位的分布、药物的蛋白结合、 药物从体内的消除四个方面的内容。 (一)药物吸收 1.药物的分配系数 分配系数P的定义:P=C(生物相)/C(水相) 药物的分配系数是它在生物相中物质的量浓度与在水相中 物质的量浓度之比。由于药物在生物相中的浓度难以测定,人们 常用有机相(或油相)和水相模拟生物相和水相。用各种模拟系统 所测得的分配系数来表达药物的分配系数。目前,最常用的是正 辛醇(0 stanol)和水系统,并用Po/w表示在该系统测得的分配系 数。P值越大,则药物的脂溶性越高。它是药物对油相及水相相 对亲和力的度量。有时,由于各种化合物的P值差别很大,所以 常用它的对数1gP表示。 药物的分配系数取决于它们的化学结构。由于药物的化学 结构可看成各取代基按一定方式组合而成。可以用疏水常数 ( Hy drophobic constant)π来表达取代基的疏水性。其定义为 πx=1gPx-1gPa 若用取代基X取代母体化合物的氢原子,取代基X对分子分
(Intermolecular forces) 、 氧 化 还 原 电 位 (Oxidation—reduction potentials) 、 电 子 等 排 (Isosterism)、官能团之间的距离(Interatomic distances Between fuctional groups)和立体化学(Stereochemisty)； 二是药物在其中运行的生物学因素。药物分子与细胞间及细胞 内体液、与生物聚合物等相互作用决定了药物的吸收、分布和 消除特征，也就决定了药物的生物利用度。在这部分我重点介 绍：药物吸收、药物向生物作用部位的分布、药物的蛋白结合、 药物从体内的消除四个方面的内容。 (一) 药物吸收 1． 药物的分配系数 分配系数P的定义：P=C(生物相)/C(水相) 药物的分配系数是它在生物相中物质的量浓度与在水相中 物质的量浓度之比。由于药物在生物相中的浓度难以测定,人们 常用有机相(或油相)和水相模拟生物相和水相。用各种模拟系统 所测得的分配系数来表达药物的分配系数。目前，最常用的是正 辛醇(Octanol)和水系统，并用Po／w表示在该系统测得的分配系 数。P值越大，则药物的脂溶性越高。它是药物对油相及水相相 对亲和力的度量。有时，由于各种化合物的P值差别很大，所以 常用它的对数lgP表示。 药物的分配系数取决于它们的化学结构。由于药物的化学 结构可看成各取代基按一定方式组合而成。可以用疏水常数 (Hydrophobic constant)π来表达取代基的疏水性。其定义为: πx=lgPx-lgPH 若用取代基X取代母体化合物的氢原子，取代基X对分子分
配系数的贡献πx为取代后分子的分配系数1gPx与取代前分子 的分配系数1gP之差。π值大于零,表示取代基具疏水性;π值 小于零,表示取代基具亲水性。同一取代基与芳香族母体或脂 肪族母体相联,所表现的疏水性贡献有差异,应予以分开。氢 原子的π值为零。芳香取代基、饱和或不饱和脂肪取代基、卤 素的π值都大于零,氨基、羧基、硝基和氰基等基团的π值都 小于零,这表明非极性基团具有疏水性,极性基团具有亲水性。 2.药物的解离度 有许多的药物是弱有机酸或弱有机碱。这些药物在体液中可 以以非解离的{脂溶性的}或解离的(脂不溶性的)两种形式存在, 由于消化道上皮细胞具有脂质膜的功能,所以它只允许脂溶性的 非解离的酸或碱通过,它们的盐由于脂溶性极弱而不能被吸收。 因此,有机酸或有机碱类药物的吸收并不取决于它们的总浓度, 而和它们的解离度有关。解离度和药物的pKa值及吸收部位的pH 值有关。酸性药物在酸性条件下吸收较强。碱性药物在碱性条件 下吸收比酸性条件下强得多。 如:苯巴比妥(pKa=7.4)为弱酸,在pH2时,100%不解离,在 pH12时,100%解离;阿斯匹林pKa=3.5)是弱酸,在胃中(pH=1.2 左右)99%以上以分子形式存在,故能被胃吸收;在pH7-8条件下, 肠道中吸收率为0。奎宁(pKa=8.4)是弱碱,pHl时,其胃吸收率为 ,pH7—8时,肠道的吸收率为41%-54% 3.其它部位的吸收 除胃肠道外,其它部位如肺、眼、皮肤、肌肉和口腔都能吸
配系数的贡献πx为取代后分子的分配系数lgPx与取代前分子 的分配系数lgPH之差。π值大于零，表示取代基具疏水性；π值 小于零，表示取代基具亲水性。同一取代基与芳香族母体或脂 肪族母体相联，所表现的疏水性贡献有差异，应予以分开。氢 原子的π值为零。芳香取代基、饱和或不饱和脂肪取代基、卤 素的π值都大于零，氨基、羧基、硝基和氰基等基团的π值都 小于零，这表明非极性基团具有疏水性，极性基团具有亲水性。 2 .药物的解离度 有许多的药物是弱有机酸或弱有机碱。这些药物在体液中可 以以非解离的{脂溶性的}或解离的(脂不溶性的)两种形式存在。 由于消化道上皮细胞具有脂质膜的功能，所以它只允许脂溶性的 非解离的酸或碱通过，它们的盐由于脂溶性极弱而不能被吸收。 因此，有机酸或有机碱类药物的吸收并不取决于它们的总浓度， 而和它们的解离度有关。解离度和药物的pKa值及吸收部位的pH 值有关。酸性药物在酸性条件下吸收较强。碱性药物在碱性条件 下吸收比酸性条件下强得多。 如：苯巴比妥(pKa=7.4)为弱酸，在pH2时，100％不解离，在 pH12时，100％解离；阿斯匹林(pKa=3.5)是弱酸，在胃中(pH=l.2 左右)99％以上以分子形式存在，故能被胃吸收；在pH7-8条件下， 肠道中吸收率为0。奎宁(pKa=8.4)是弱碱，pH1时，其胃吸收率为 0，pH7—8时，肠道的吸收率为41％-54％。 3．其它部位的吸收 除胃肠道外，其它部位如肺、眼、皮肤、肌肉和口腔都能吸