第四节第Ⅱ相的生物转化 (Phase II Biotransformation) 第Ⅱ相生物转化又称轭合反应( Conjugation),是在酶的催化下将内源性的极性 小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药 物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物,有利于从尿和胆 汁中排泄 轭合反应一般分两步进行:首先是内源性的小分子物质被活化成活性形式,然 后经转移酶的催化与药物或药物在第Ⅰ相的代谢产物结合形成代谢结合物。药物或 其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对于有多 个可结合基团的化合物,可进行多种不同的结合反应,如对氨基水杨酸 (P-aminosalicylic acid, 3-94) 酰化反应 N葡萄糖醛散背化反应 QOHf葡萄糖醛酰化反应 0·葡萄糖醱背化反应飞O 廿弧酸结合反应 -硫酸化反应 葡萄糖醛酸的轭合 和葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反应,生成的轭合产物含有 可解离的羧基(pKa3.2)和多个羟基,无生物活性,易溶于水和排出体外。 葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸( UDPGA)作为辅酶存在,在 转移酶的催化下,使葡萄糖醛酸和药物或代谢物轭合。在 UDPGA中葡萄糖醛酸以α 糖苷键与尿苷二磷酸相联,而形成葡萄糖醛酸轭合物后,则以β一糖苷键结合。轭合 反应是亲核性取代反应。 尿苷二磷酸仙荷uPGA 注:D-葡萄糖醛酸的羟基与羧基冋侧的是β-υ-葡萄糖醛酸,反之则为α-υ-葡萄糖醛酸
第四节 第Ⅱ相的生物转化 (PhaseⅡBiotransformation) 第Ⅱ相生物 转化又称 轭合反 应(Conju gation)，是在酶 的催化 下将内源 性的极 性 小分子如 葡萄 糖醛酸 、硫酸 、氨基 酸、 谷胱甘 肽等结 合到药 物分 子中或 第Ⅰ相 的药 物代谢产 物中 。通过 结合使 药物去 活化 以及产 生水溶 性的代 谢物 ，有利 于从尿 和胆 汁中排泄。 轭合反应 一般 分两步 进行： 首先 是内源 性的小 分子 物质被 活化成 活性形 式， 然 后经转移 酶的 催化与 药物或 药物在 第Ⅰ 相的代 谢产物 结合形 成代 谢结合 物。药 物或 其代谢物 中被 结合的 基团通 常是羟 基、 氨基、 羧基、 杂环氮 原子 及巯基 。对于 有多 个 可 结 合 基 团 的 化 合 物 ， 可 进 行 多 种 不 同 的 结 合 反 应 ， 如 对 氨 基 水 杨 酸 (P-aminosalicylic acid, 3—94)。 一 、 葡 萄糖醛酸的轭合 和葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反应，生成的轭合产物含有 可解离的羧基(pKa3.2)和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。 葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)作为辅酶存在，在 转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和药物或代谢物轭合。在UDPGA中葡 萄糖醛酸以α— 糖苷键与尿苷二磷酸相联，而形成葡萄糖醛酸轭合物后，则以β—糖苷键结合。轭合 反应是亲核性取代反应。 注：D-葡萄糖醛酸的羟基与羧基同侧的是β-D-葡萄糖醛酸，反之则为α-D-葡萄糖醛酸
葡萄糖醛酸的轭合反应共有四种类型:0—,N-一,S一和C一的葡萄糖醛酸苷化,各反应类 型和典型药物的代谢结合例子见表3-4 第四节第Ⅱ相的生物化 表3-4葡萄糖醛酸轭台反应类型及典型药物 反应类型 纯合反应式 曲型药物 0一葡黏糖醛酸什化 基:酚经基 醇经某 R,ciR N-葡萄糖酸苷化 A6∠CHO R一co一N一R R一cO-N一R CHa 横酰氨基 RsO R一s02-N一程 葡萄糖醛酸什化 ChErn S-Giu 葡萄糖醛酸什化 RO=-Co一R COR Ph- 0—葡萄糖醛酸苷化反应通常和O—硫酸酯反应是竞争性反应,前者在高剂量下发生, 后者在较低剂量下发生,其原因是糖苷化反应具有低亲和力和高反应容量,而硫酸酯化 是高亲和力和低反应容量 在含有多个可结合羟基时,可得到不同的结合物,其活性亦不一样。如吗啡 ( Morphine,3-95)有3—酚羟基和6—仲醇羟基,分别和葡萄糖醛酸反应生成3-0—糖苷 物是弱的阿片拮抗剂,生成60—糖苷物是较强的阿片激动剂。 CHa-I (3-95) 新生儿由于体内肝脏UDPG转移酶活性尚未健全,因此会有代谢上的问题,导致药物 在体内聚集产生毒性。如新生儿在使用氯霉素时,由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成
葡萄糖醛酸的轭合反应共有四种类型：O—，N—，S—和C—的葡萄糖醛酸苷化，各反应类 型和典型药物的代谢结合例子见表3—4。 0—葡萄糖醛酸苷化反应通常和O—硫酸酯反应是竞争性反应，前者在高剂量下发生， 后者在较低剂量下发生，其原因是糖苷化反应具有低亲和力和高反应容量，而硫酸酯化 是高亲和力和低反应容量。 在含有多个可结合羟基时，可得到不同的结合物，其活性亦不一样。如吗 啡 (Morphine，3—95)有3—酚羟基和6—仲醇羟基，分别和葡萄糖醛酸反应生成3—O—糖苷 物是弱的阿片拮抗剂，生成6—O—糖苷物是较强的阿片激动剂。 新生儿由于体内肝脏UDPG转移酶活性尚未健全，因此会有代谢上的问题，导致药物 在体内聚集产生毒性。如新生儿在使用氯霉素时，由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成
结合物而排出体外,导致药物在体内聚集,引起“灰婴综合症” 参予N—葡萄糖醛酸苷化反应的胺类化合物有芳香胺、脂肪胺、酰胺和磺酰胺。芳 香胺的反应性小,轭合反应也比较少。脂肪胺中碱性较强的伯胺、仲胺结合能力强,反 应较易进行。此外,对于吡啶氮及具有1-2个甲基的叔胺也能和葡萄糖醛酸进行糖苷化 反应,生成极性较强的季铵化合物。 磺酰胺类抗菌药物磺胺二甲氧嘧啶( Sulfadimethoκine,3-96)经轭合反应后生成 水溶性较高的代谢物,不会出现在肾脏中结晶的危险 SONH- L OCH (3-96) 3-97) C—葡萄糖醛酸苷化反应通常是发生在含有1,3—-二羰基结构活性碳原子上,如保泰 松及硫吡腙( Sulfinpyrazone,3-97) 硫酸酯化轭合 药物及代谢物可通过硫酸酯轭合反应而代谢,但不如葡萄糖醛酸苷化结合那样普 遍。硫酸酯化后产物水溶性增加,毒性降低,易排出体外。 硫酸酯化轭合过程是在磺基转移酶的催化下,由体内活化型的硫酸化剂3ˆ—-磷酸 腺苷—5ˆ—磷酰硫酸(PAPS)提供活性硫酸基,使底物形成硫酸酯 参与硫酸酯化轭合过程的基团主要有羟基、氨基、羟氨基,具体反应类型见表3--5
结合物而排出体外，导致药物在体内聚集，引起“灰婴综合症”。 参予N—葡萄糖醛酸苷化反应的胺类化合物有芳香胺、脂肪胺、酰胺和磺酰胺。芳 香胺的反应性小，轭合反应也比较少。脂肪胺中碱性较强的伯胺、仲胺结合能力强，反 应较易进行。此外，对于吡啶氮及具有1-2个甲基的叔胺也能和葡萄糖醛酸进行糖苷化 反应，生成极性较强的季铵化合物。 磺酰胺类抗菌药物磺胺二甲氧嘧啶(Sulfadimethoxine，3—96)经轭合反应后生成 水溶性较高的代谢物，不会出现在肾脏中结晶的危险。 C—葡萄糖醛酸苷化反应通常是发生在含有1，3—二羰基结构活性碳原子上，如保泰 松及硫吡腙(Sulfinpyrazone，3—97)。 二 、 硫 酸酯化轭合 药物及代谢物可通过硫酸酯轭合反应而代谢，但不如葡萄糖醛酸苷化结合那样普 遍。硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出体外。 硫酸酯化轭合过程是在磺基转移酶的催化下，由体内活化型的硫酸化剂3’—磷酸 腺苷—5’—磷酰硫酸(PAPS)提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。 参与硫酸酯化轭合过程的基团主要有羟基、氨基、羟氨基，具体反应类型见表3—5
3-5硫敲萧化花合反店型及典型药物 反应类峦 辄合反痖式 典烈药物 痉基碱酸酯化 CHaCOn 鄭羟甚硫酸酯化 陸战吨聆酯化 soY R 至氨基的硫酸化 RNH 在硫酸酯化轭合反应中,只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳定的硫酸化轭合 产物。对醇和羟胺化合物形成硫酸酯后,由于硫酸酯有一个很好的离去基团,会使轭合 物生成正电中心,因后者具有亲电能力,而显著增加药物的毒性。 酚羟基在形成硫酸酯化轭合反应时,具有较髙的亲和力,反应较为迅速。如支气管 扩张药沙丁醇胺( Albuterol,3—98),结构中有三个羟基,只有其中的酚羟基形成硫酸 酯化结合物,而脂肪醇羟基硫酸酯化轭合反应较低,且形成的硫酸酯易水解成为起始物。 NHCOCH e-) 酚羟基的硫酸酯化轭合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞争性反应。但对于新生儿 和3—9岁的儿童由于体内葡萄糖醛酸苷化机能尚未健全,对酚羟基药物代谢多经历硫 酸酯结合代谢途径,而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷化结合代谢。如解热 镇痛药对乙酰氨基酚( Acetaminophen,3-99)即是如此 羟胺及羟基酰胺是磺基转移酶较好的底物,在形成磺酸酯后,由于N--0键的非 均一性,极易分解断裂生成氮正离子,后者具有较高的亲电性,引起肝脏毒性和致 癌性。如解热镇痛药非那西汀( Phenacetin),在体内会引起肝、肾毒性。 CrHs
在硫酸酯化轭合反应中，只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳定的硫酸化轭合 产物。对醇和羟胺化合物形成硫酸酯后，由于硫酸酯有一个很好的离去基团，会使轭合 物生成正电中心，因后者具有亲电能力，而显著增加药物的毒性。 酚羟基在形成硫酸酯化轭合反应时，具有较高的亲和力，反应较为迅速。如支气管 扩张药沙丁醇胺(Albuterol，3—98)，结构中有三个羟基，只有其中的酚羟基形成硫酸 酯化结合物，而脂肪醇羟基硫酸酯化轭合反应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。 酚羟基的硫酸酯化轭合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞争性反应。但对于新生儿 和3—9岁的儿童由于体内葡萄糖醛酸苷化机能尚未健全，对酚羟基药物代谢多经历硫 酸酯结合代谢途径，而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷化结合代谢。如解热 镇痛药对乙酰氨基酚(Acetaminophen，3—99)即是如此。 羟胺及 羟基酰 胺是 磺基转 移酶较 好的 底物， 在形 成磺酸 酯后 ，由于N- -O键 的非 均一性， 极易 分解断 裂生成 氮正 离子， 后者具 有较高 的亲 电性， 引起肝 脏毒 性和致 癌性。如解热镇痛药非那西汀(Phenacetin)，在体内会引起肝、肾毒性
氨基酸轭合 氨基酸轭合反应是体内许多羧酸类药物和代谢物的主要轭合反应。参与轭合反应 的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸;参加反应的氨基酸,主要是生物体内内源 性的氨基酸或是从食物中可以得到的氨基酸,其中以甘氨酸的轭合反应最为常见。 轭合反应是在辅酶A的作用下进行的,首先羧酸和辅酶A上的SH( COASH)形成酰化 物(3-100),该酰化物再在氨基酸N一酰化转移酶的催化下,将(3-100)的酰 基转移到氨基酸的氨基上,形成N-酰化氨基酸结合物(3-101)。 ATP P CoASH AMP RCOSCoA N COOH R AMP TR COOH 3-100 (3-101) 例如,抗组胺药溴苯那敏( Brompheniramine,3-102)经生物转化的第Ⅰ 相反应代谢后形成羧酸化合物(3—103),然后和甘氨酸反应,形成甘氨酸的结 合物(3—104) 在氨基酸轭合反应中,主要是取代的苯甲酸参加反应。如苯甲酸和水杨酸在体内参与结 合反应后生成马尿酸(3—105)和水杨酰苷氨酸(3-106)。其它羧酸反应性较差一些。苯 乙酸主要和甘氨酸和谷氨酰胺形成加合物,一些脂肪族羧酸得到的是甘氨酸或牛磺酸的 加成物。 CONHCH2COOH NH-CNCOoH 3-1051 (3-106} 在有些情况下,羧酸和辅酶A形成酰化物(3-100)后,才具有药理活性或成为药物发 挥活性的形式。也有的直接参与体内的某些转化反应。如芳基丙酸类非甾体抗炎药物布洛 芬( Burro-fen,3-107)其S—(+)一异构体有效,R-(-)一异构体无活性。在体内辅酶A立
三 、 氨 基酸轭合 氨基酸轭合反应是体内许多羧酸类药物和代谢物的主要轭合反应。参与轭合反应 的羧酸有芳 香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸；参加反应的氨基酸，主要是生物体内内源 性的氨基酸或是从食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的轭合反应最为常见。 轭合反应是在辅酶A的作用下进行 的，首先羧酸和 辅酶A上的SH(CoASH)形成酰化 物( 3 - 100), 该 酰 化 物 再 在 氨 基 酸 N— 酰 化 转 移 酶 的 催 化 下 ， 将 ( 3— 100) 的 酰 基转移到氨基酸的氨基上，形成 N-酰化氨基酸结合物 ( 3— 101)。 例如，抗组胺药溴苯那敏 ( B ro m p h e n i ra m i n e， 3—102)经 生 物 转 化 的 第 Ⅰ 相 反 应 代 谢 后 形 成 羧 酸 化 合 物 (3—103)，然 后 和 甘 氨 酸 反 应 ，形 成 甘 氨 酸 的 结 合 物 ( 3—104)。 在氨基酸轭合反应中，主要是取代的苯甲酸参加反应。如苯甲酸和水杨酸在体内参与结 合反应后生成马尿酸(3—105)和水杨酰苷氨酸(3—106)。其它羧酸反应性较差一些。苯 乙酸主要和甘氨酸和谷氨酰胺形成加合物，一些脂肪族羧酸得到的是甘氨酸或牛磺酸的 加成物。 在有些情况下，羧酸和辅酶A形成酰化物(3—100)后，才具有药理活性或成为药物发 挥活性的形式。也有的直接参与体内的某些转化反应。如芳基丙酸类非甾体抗炎药物布洛 芬(Ibupro-fen,3—107)其S—(+)—异构体有效，R—(-)—异构体无活性。在体内辅酶A立