药品上市许可持有人制度下的质量管理体系孙京林"2，余伯阳（1.中国药科大学国际医药商学院，南京211198：2.国家药品监督管理局政策法规司，北京100037）摘要：目的药品质量关系到每个人的身体健康和生命安全，2019年颁布的新修订的《中华人民共和国药品管理法》，确立了药品上市许可持有人制度，要求药品上市许可持有人建立质量体系，笔者旨在对行业建立质量管理体系提供参考。方法作者结合相关文献的检索和分析，回顾了药品质量管理的发展历程，对药品质量管理体系的范国和内容等进行分析。结果与结论上市许可持有人应围绕质量管理体系的范国、目标、设计和内容、管理职责、持续改进等方面开展工作，逐步建立并完善质量管理体系。关键词：药品质量：药品上市许可持有人；药品质量管理体系doi:10. 11669/cpj. 2020. 23. 002中图分类号：R917文章编号：1001-2494（2020)23-1919-04文献标志码：A：Quality Management Systemunder theDrug MarketingAuthorizationHolder SystemSUN Jing-in2,YU Bo-yang"(1.School of International Pharmaceutical Business,China Pharmaceutical Uninersity,Nanjing211198,China;2.Department of Policy andRegulation,National Medical Products Administration,Bejing100037,China)ABSTRACT:OBJECTIVE The drug quality is related to the health and life safety of everyone. The newly revised PharmaceuticalAdministration Law of the People s Republic of China was promulgated in 2019 and it takes the drug marketing authorization holder(MAH) system into full swing. The MAH should establish the quality management system. The aim of the author is to provide referencefor the industry establishing the quality management system. METHODS The author reviews the development of drug quality manage-ment, analyzes and discusses the scope and content of the quality management system of pharmaceuticals based on the literature review andanalysis. RESULTS AND CONCLUSIONThe MAH should work on the scope, objectives, design and content, management responsibili-ties, continuous improvement of the quality management system, and gradually establish and improve the quality management systemKEY WORDS: drug quality; drug marketing authorization holder; pharmaceuticals quality management system药品质量关系到每个人的身体健康和生命安单量化的属性，很多时候质量是感性的，有条件的，全《中华人民共和国药品管理法》自1984年颁具有某些主观属性，不同的人对同一产品的质量评布实施以来，就一直以保证药品质量为根本目的。价和理解也不完全相同。对于大部分产品来说，质2019年颁布的新修订的药品管理法，更是在药品量可以理解为与用途相适，并在某些方面具有非劣研制、生产、经营、使用全过程的各个环节，对保证药性或优势。产品质量可以被概括为：配备足够的设品质量提出了明确要求。备、资源以及合格人员，经过设计、制造、控制并有记特别是药品上市许可持有人制度团的确立，要求录，通过系统保证产品持续合格并能满足预定用途。药品上市许可持有人应当配备专门人员独立负责药药品作为一种特殊产品，其质量的内涵和外延品质量管理工作，并建立完善的质量管理体系，全面十分丰富，不同的人从不同的角度认识不同。药品管理药品研究、生产、经营和使用的质量。明确药品研发者认为，药品质量应当以先进的科学和技术为上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全基础，能填补现有医疗需求的空白，更加安全、有效过程中的药品安全性、有效性和质量可控性负责回。并方便使用：药品生产企业管理者认为，药品质量是本研究将着重围绕药品质量管理体系的范围和要素最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以等进行分析和讨论，对在药品上市许可持有人制度下及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品，应不断提高生产效如何建立较为完善的药品质量管理体系提出建议。率、控制成本、减少环境污染；药品监管者认为，药品1药品质量质量是始终能达到药品说明书中对惠者承诺的功效质量对产品来说至关重要，但不是一个能够简且没有污染，同时要尽可能的保障药品安全、有效、作者简介：孙京林，男，博士研究生研究方向：药品检查，药品质量管理里，通讯作者：余伯阳，男，教授，博士生导师研究方向：中药学，社会与管理药学Tel：(010)88330516E-mail: sunjinglin@ vip. sina. com·1919中国药学杂志2020年12月第55卷第23期Chin Pharm J, 2020 December, Vol. 55 No. 23http://www.enki.ne
作者简介: 孙京林，男，博士研究生 研究方向: 药品检查，药品质量管理 * 通讯作者: 余伯阳，男，教授，博士生导师 研究方向: 中药 学，社会与管理药学 Tel: ( 010) 88330516 E-mail: sunjinglin@ vip． sina． com 药品上市许可持有人制度下的质量管理体系 孙京林1，2 ，余伯阳1* ( 1． 中国药科大学国际医药商学院，南京 211198; 2． 国家药品监督管理局政策法规司，北京 100037) 摘要: 目的 药品质量关系到每个人的身体健康和生命安全，2019 年颁布的新修订的《中华人民共和国药品管理法》，确立了药 品上市许可持有人制度，要求药品上市许可持有人建立质量体系，笔者旨在对行业建立质量管理体系提供参考。方法 作者结 合相关文献的检索和分析，回顾了药品质量管理的发展历程，对药品质量管理体系的范围和内容等进行分析。结果与结论 上市许 可持有人应围绕质量管理体系的范围、目标、设计和内容、管理职责、持续改进等方面开展工作，逐步建立并完善质量管理体系。 关键词: 药品质量; 药品上市许可持有人; 药品质量管理体系 doi: 10. 11669 /cpj. 2020. 23. 002 中图分类号: Ｒ917 文献标志码: A 文章编号: 1001 － 2494( 2020) 23 － 1919 － 04 Quality Management System under the Drug Marketing Authorization Holder System SUN Jing-lin1，2 ，YU Bo-yang 1* ( 1． School of International Pharmaceutical Business，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China; 2． Department of Policy and Ｒegulation，National Medical Products Administration，Beijing 100037，China) ABSTＲACT: OBJECTIVE The drug quality is related to the health and life safety of everyone． The newly revised Pharmaceutical Administration Law of the People's Ｒepublic of China was promulgated in 2019 and it takes the drug marketing authorization holder ( MAH) system into full swing． The MAH should establish the quality management system． The aim of the author is to provide reference for the industry establishing the quality management system． METHODS The author reviews the development of drug quality management，analyzes and discusses the scope and content of the quality management system of pharmaceuticals based on the literature review and analysis． ＲESULTS AND CONCLUSION The MAH should work on the scope，objectives，design and content，management responsibilities，continuous improvement of the quality management system，and gradually establish and improve the quality management system． KEY WOＲDS: drug quality; drug marketing authorization holder; pharmaceuticals quality management system 药品质量关系到每个人的身体健康和生命安 全，《中华人民共和国药品管理法》［1］自 1984 年颁 布实施以来，就一直以保证药品质量为根本目的。 2019 年颁布的新修订的药品管理法［2］，更是在药品 研制、生产、经营、使用全过程的各个环节，对保证药 品质量提出了明确要求。 特别是药品上市许可持有人制度［2］的确立，要求 药品上市许可持有人应当配备专门人员独立负责药 品质量管理工作，并建立完善的质量管理体系，全面 管理药品研究、生产、经营和使用的质量。明确药品 上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全 过程中的药品安全性、有效性和质量可控性负责［2］。 本研究将着重围绕药品质量管理体系的范围和要素 等进行分析和讨论，对在药品上市许可持有人制度下 如何建立较为完善的药品质量管理体系提出建议。 1 药品质量 质量对产品来说至关重要，但不是一个能够简 单量化的属性，很多时候质量是感性的，有条件的， 具有某些主观属性，不同的人对同一产品的质量评 价和理解也不完全相同。对于大部分产品来说，质 量可以理解为与用途相适，并在某些方面具有非劣 性或优势。产品质量可以被概括为: 配备足够的设 备、资源以及合格人员，经过设计、制造、控制并有记 录，通过系统保证产品持续合格并能满足预定用途。 药品作为一种特殊产品，其质量的内涵和外延 十分丰富，不同的人从不同的角度认识不同。药品 研发者认为，药品质量应当以先进的科学和技术为 基础，能填补现有医疗需求的空白，更加安全、有效 并方便使用; 药品生产企业管理者认为，药品质量是 最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以 及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预 定用途和注册要求的药品［3］，应不断提高生产效 率、控制成本、减少环境污染; 药品监管者认为，药品 质量是始终能达到药品说明书中对患者承诺的功效 且没有污染，同时要尽可能的保障药品安全、有效、 ·1919· 中国药学杂志 2020 年 12 月第 55 卷第 23 期 Chin Pharm J，2020 December，Vol. 55 No. 23
可及。医务工作者认为，药品质量是疗效可靠，副作3药品质量管理体系回顾全球药品质量管理发展的历程可以看出，用小，使用方便。患者认为，药品质量是能治病并能买得起。质量管理大致经历了3个阶段：即①质量依靠检验阶段：②质量需要全过程控制阶价段：③质量源于设计2药品上市许可持有人制度阶段。药品上市许可持有人制度是指将药品注册/上20世纪的很长一段时间，人们对药品质量的评市许可与药品生产许可分离的管理模式，旨在鼓励价标准，只有依靠终产品的检验结果这一种手段，无药品创新，激发科研机构和科研人员创新的积极性，论是业界还是监管机构对从事质量控制/检验的实让创新者集中精力做好药品研究工作，避免在药品验室都非常重视，质量控制/检验实验室得到了很大研究初期投入大量资金等在厂房等硬件设施建设方的发展，发挥了很好的作用。但在实践中也遇到了面，减少低水平重复建设。很多问题，如检验结果仅能够证明被检验药品是合2015年起，经全国人大授权在10个省、直辖市格的，当生产过程受到污染时仅依靠检验无法发现开展试点。在试点工作中，涌现出厂很多科研团队等，这些都是由于检验工作本身的局限性所致。特甚至个人，他们全心积极投入到药品的早期开发和别是20世纪50至60年代，受到污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生，美国FDA调查结果表研究当中，也浦现出了以研究外包服务组织（CRO）、生产外包服务组织（CMO）、经营外包服务明，这些引发败血症的无菌药品并不是因没有进行组织（CSO）等一系类专门从事研究、工艺开发与放无菌检查或是无菌检查不合格而上市的，而是在于大、生产、经营等外包服务的机构或组织。这些发展无菌检查本身的局限性、设备或系统设计存在缺陷以及生产过程的各种偏差。和变化，加速了创新药品在中国上市的速度，集中了科研工作者研究精力，减少了不必要的硬件等重复1962年，第一个药品生产质量管理规范（药品GMP)在美国诞生，几年后世界卫生组织（WHO)建设，同时专业的人做专业的事，催化了药品产业的社会分工细化和良性发展。公布第一部药品GMP并推向全世界，质量管理特别经过近4年的试点实践证明可行，在新修订的是全过程质量管理的理念被正式提出并全面推行。药品管理法中，确立了药品上市许可持有人制度。对于厂房、设施、设备，人员，物料，生产过程控制，质为了解决试点中发现的质量责任不清晰、质量管量控制实验室管理，验证、确认等要求被逐渐的细化理要求不健全等问题，在新修订的药品管理法中完善，药品质量管理的要求全面升级。药品GMP的设置专门一章，系统地阐述了药品上市许可持有推行为保证药品质量做出了极大的贡献，但药品人应当履行的职责、应当建立的体系和制度、应当GMP的适用范围有一定的局限性，无法解决药品设承担的责任和应当履行的义务。明确药品上市许计本身存在的缺陷，也就是说如果药品设计存在缺可持有人应当对药品的非临床研究、临床试验、生陷的话，药品GMP能够保证这种产品的缺陷能够被产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理持续稳定的生产出来。等承担责任，对药品质量全面负责。药品上市许进入21世纪后，国际人用药品注册协调会可持有人应当建立药品质量保证体系，配备专门(ICH）围绕药品的质量、安全性、有效性和综合等4人员独立负责药品质量管理。药品上市许可持有个方面制定了很多技术指导原则，这些指导原则全人应当对受托药品生产企业和对受托药品经营企面提升了对药品质量的技术要求。其中涉及质量的Q部分，在技术指导原则Q8（R2）药品研发（phar-业的质量管理体系进行定期审核，对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估，并监督其maceuticaldevelopment）中，提出了质量源于设计持续具备质量保证和控制能力。（ObD的概念，要求运用系统的方法，基于科学和质药品上市许可持有人制度作为一项新的制度量风险管理设计符合预定目标的产品和工艺，非常既要鼓励药品创新，更重要的是确保药品质量，已经强调对产品和工艺过程的理解以及工艺过程控制。颁布实施的《药品生产监督管理办法》和《药品生产提出了设计空间（designspace）、关键工艺参数（crit-质量管理规范》等法规，都有对上市许可持有人需icalprocessparameter）、关键质量属性（criticalquali-tyattribute）、生命周期（lifecycle）等要求，进一步细要建立药品质量管理体系，通过体系有效运行确保药品质量符合预定用途和注册要求。化了质量管理的要求。在技术指导原则Q10药品·1920·7Chin Pharm J, 2020 December, Vol. 55 No. 23中国药学杂志2020年12月第55卷第23期C1994-201Cvedhttp://www.cnki.nel
可及。医务工作者认为，药品质量是疗效可靠，副作 用小，使用方便。患者认为，药品质量是能治病并能 买得起。 2 药品上市许可持有人制度 药品上市许可持有人制度是指将药品注册/上 市许可与药品生产许可分离的管理模式，旨在鼓励 药品创新，激发科研机构和科研人员创新的积极性， 让创新者集中精力做好药品研究工作，避免在药品 研究初期投入大量资金等在厂房等硬件设施建设方 面，减少低水平重复建设。 2015 年起，经全国人大授权在 10 个省、直辖市 开展试点。在试点工作中，涌现出了很多科研团队 甚至个人，他们全心积极投入到药品的早期开发和 研 究 当 中，也涌现出了以研究外 包服务组织 ( CＲO) 、生产外包服务组织( CMO) 、经营外包服务 组织( CSO) 等一系类专门从事研究、工艺开发与放 大、生产、经营等外包服务的机构或组织。这些发展 和变化，加速了创新药品在中国上市的速度，集中了 科研工作者研究精力，减少了不必要的硬件等重复 建设，同时专业的人做专业的事，催化了药品产业的 社会分工细化和良性发展。 经过近 4 年的试点实践证明可行，在新修订的 药品管理法中，确立了药品上市许可持有人制度。 为了解决试点中发现的质量责任不清晰、质量管 理要求不健全等问题，在新修订的药品管理法中 设置专门一章，系统地阐述了药品上市许可持有 人应当履行的职责、应当建立的体系和制度、应当 承担的责任和应当履行的义务。明确药品上市许 可持有人应当对药品的非临床研究、临床试验、生 产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理 等承担责任，对药品质量全面负责。药品上市许 可持有人应当建立药品质量保证体系，配备专门 人员独立负责药品质量管理。药品上市许可持有 人应当对受托药品生产企业和对受托药品经营企 业的质量管理体系进行定期审核，对受托方的质 量保证能力和风险管理能力进行评估，并监督其 持续具备质量保证和控制能力。 药品上市许可持有人制度作为一项新的制度， 既要鼓励药品创新，更重要的是确保药品质量，已经 颁布实施的《药品生产监督管理办法》和《药品生产 质量管理规范》等法规，都有对上市许可持有人需 要建立药品质量管理体系，通过体系有效运行确保 药品质量符合预定用途和注册要求。 3 药品质量管理体系 回顾全球药品质量管理发展的历程可以看出， 质量管理大致经历了 3 个阶段: 即①质量依靠检验 阶段; ②质量需要全过程控制阶段; ③质量源于设计 阶段。 20 世纪的很长一段时间，人们对药品质量的评 价标准，只有依靠终产品的检验结果这一种手段，无 论是业界还是监管机构对从事质量控制/检验的实 验室都非常重视，质量控制/检验实验室得到了很大 的发展，发挥了很好的作用。但在实践中也遇到了 很多问题，如检验结果仅能够证明被检验药品是合 格的，当生产过程受到污染时仅依靠检验无法发现 等，这些都是由于检验工作本身的局限性所致。特 别是 20 世纪 50 至 60 年代，受到污染的输液曾导致 过各种败血症病例的发生［4］，美国 FDA 调查结果表 明，这些引发败血症的无菌药品并不是因没有进行 无菌检查或是无菌检查不合格而上市的，而是在于 无菌检查本身的局限性、设备或系统设计存在缺陷 以及生产过程的各种偏差［4］。 1962 年，第一个药品生产质量管理规范( 药品 GMP) 在美国诞生［4］，几年后世界卫生组织( WHO) 公布第一部药品 GMP 并推向全世界，质量管理特别 是全过程质量管理的理念被正式提出并全面推行。 对于厂房、设施、设备，人员，物料，生产过程控制，质 量控制实验室管理，验证、确认等要求被逐渐的细化 完善，药品质量管理的要求全面升级。药品 GMP 的 推行为保证药品质量做出了极大的贡献，但药品 GMP 的适用范围有一定的局限性，无法解决药品设 计本身存在的缺陷，也就是说如果药品设计存在缺 陷的话，药品 GMP 能够保证这种产品的缺陷能够被 持续稳定的生产出来。 进入 21 世 纪 后，国际人用药品注册协调会 ( ICH) 围绕药品的质量、安全性、有效性和综合等 4 个方面制定了很多技术指导原则，这些指导原则全 面提升了对药品质量的技术要求。其中涉及质量的 Q 部分，在技术指导原则 Q8( Ｒ2) 药品研发［5］( pharmaceutical development) 中，提出了质量源于设计 ( QbD) 的概念，要求运用系统的方法，基于科学和质 量风险管理设计符合预定目标的产品和工艺，非常 强调对产品和工艺过程的理解以及工艺过程控制。 提出了设计空间( design space) 、关键工艺参数( critical process parameter) 、关键质量属性( critical quality attribute) 、生命周期( lifecycle) 等要求，进一步细 化了质量管理的要求。在技术指导原则 Q10 药品 ·1920· Chin Pharm J，2020 December，Vol. 55 No. 23 中国药学杂志 2020 年 12 月第 55 卷第 23 期
质量体系（pharmaceuticalqualitysystem）中系统制剂的处方研发、包装材料或包装容器的选择与开的阐述了质量管理体系的要素和各要素之间的发、给药系统研发、研发过程中的样品生产活动、生关系。产工艺开发及工艺放大及分析方法开发等活动都应纳入质量管理体系的管理范围。由此可见，保证药品质量需要建立完善的药品质量管理体系，质量的安全有效必须源于设计：质量3.1.2技术转移在技术转移阶段，新药从研发部不能仅依赖对最终产品的检验；每一个工艺步骤都门向生产部门的转移或已上市药品在不同生产场应该被控制来最大可能的确保最终产品符合预定的地、检验实验室间的转移等都应纳入质量管理体系质量标准要求。的管理范围。我们国家的药品质量管理发展也大致经历了这3.1.3商业化生产在商业化生产阶段，物料供应3个阶段，特别是2011年以来，随着《药品生产质量商管理、厂房设施设备的管理、生产（含包装、贴管理规范》（2010年修订）的颁布与施行，对药品质签）、质量控制和质量保证、产品放行、贮存和发运量管理体系的要求也逐步具体化、规范化起来。长等活动都应纳入质量管理体系的管理范围。期以来药品质量管理体系的范围和内容仅围绕药品3.1.4产品终止在药品撤市阶段，相关文件的保生产这一单一环节展开，无法全流程、全生命周期的存、留样管理以及后续的药品评估和报告等也应纳保证药品质量，质量管理体系长期与研发、技术转入质量管理体系的管理范围。移、委托生产等关键环节脱钩也不利于药品质量的3.2药品质量管理体系的目标提升。伴随着我国加入ICH并成为其管委会成员，药品质量管理体系的核心目标是确保药品质药品管理法的修订以及药品上市许可持有人制度的量，也就是通过建立、实施并维护质量管理体系来确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求全面推行，药品质量管理体系的外延和内涵都发生了新的变化。下面将结合ICHQ10指导原则中的的药品，满足患者、医疗人员、监管机构等各方需要点，围绕药品上市许可持有人制度下药品质量管求。通过对工艺性能和产品质量监测系统、纠正理体系的范围和内容进行详细讨论。措施/预防措施（CAPA）系统、变更管理系统、工艺3.1药品质量管理体系的范围性能和产品质量的管理回顾等质量管理体系要素的建立和监控，确保药品质量处于受控状态切。药品质量管理体系的范围应当涵盖药品的整个生命周期，在不同阶段应当依据相应的药品质量管通过定期对这些体系要素的回顾分析，提升药品理规范（GXPs）建立并完善相关的标准操作规程质量、改进工艺、降低变异性等，从而推进质量管（SOP)，并将相关的程序文件、记录等纳入药品质量理体系的持续改进。另外在质量管理体系的实施管理体系的范围，见图1。过程中要充分运用好知识管理和质量风险管理的3.1.1药品研发在药品研发阶段，原料药研发、相关工具。设计和开发技术转移商业化生产产品终止储运销售资源配备采购物料工艺生产-中间体品/特包装产品/成品/留样人页/设施/仅器/设备原辅料/包装材料-1经培训/确认/维护取样/检验/稳定性研究/监测-投权的人页/就准的操作规程/验证的检验方法/依据的质量标准/偏差调查/完整的记录百易喜设计和开发原辅料/包装材料中间品|特包装产品/成品/福样人质/厂房/设施/设备考药品培调/确设/维护合格物料/正确标签工艺建立/验证/回质贮运条件费書装GMP要求降低风险批准的工艺规程和操作规程/产品数量和质量符合要求/偏差调查-能够追溯批产品历更的完整批生产记录和发选记表1·保证验证的实苑保证胎存、发运等过1保证果购、生产·质量受权人批准产品效证明确管理职责1程中质量不受彩响伙用正确物料-明确生产管理和质量控制活动/按书面规程生产、检查、检验和复核-制定自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性图1药品质量管理体系示意图·1921Chin Pharm J, 2020 December, Vol. 55 Na.23中国药学杂志2020年12月第55卷第23期(C)1994-2021China.Aeademic1ohttp://www.cnki.nel
质量体系［6］ ( pharmaceutical quality system) 中系统 的阐述了质量管理体系的要素和各要素之间的 关系。 由此可见，保证药品质量需要建立完善的药品 质量管理体系，质量的安全有效必须源于设计; 质量 不能仅依赖对最终产品的检验; 每一个工艺步骤都 应该被控制来最大可能的确保最终产品符合预定的 质量标准要求。 我们国家的药品质量管理发展也大致经历了这 3 个阶段，特别是 2011 年以来，随着《药品生产质量 管理规范》( 2010 年修订) 的颁布与施行，对药品质 量管理体系的要求也逐步具体化、规范化起来。长 期以来药品质量管理体系的范围和内容仅围绕药品 生产这一单一环节展开，无法全流程、全生命周期的 保证药品质量，质量管理体系长期与研发、技术转 移、委托生产等关键环节脱钩也不利于药品质量的 提升。伴随着我国加入 ICH 并成为其管委会成员， 药品管理法的修订以及药品上市许可持有人制度的 全面推行，药品质量管理体系的外延和内涵都发生 了新的变化。下面将结合 ICH Q10 指导原则中的 要点，围绕药品上市许可持有人制度下药品质量管 理体系的范围和内容进行详细讨论。 3. 1 药品质量管理体系的范围 药品质量管理体系的范围应当涵盖药品的整个 生命周期，在不同阶段应当依据相应的药品质量管 理规范( GXPs) 建立并完善相关的标准操作规程 ( SOP) ，并将相关的程序文件、记录等纳入药品质量 管理体系的范围，见图 1 ［7］。 3. 1. 1 药品研发 在药品研发阶段，原料药研发、 制剂的处方研发、包装材料或包装容器的选择与开 发、给药系统研发、研发过程中的样品生产活动、生 产工艺开发及工艺放大及分析方法开发等活动都应 纳入质量管理体系的管理范围。 3. 1. 2 技术转移 在技术转移阶段，新药从研发部 门向生产部门的转移或已上市药品在不同生产场 地、检验实验室间的转移等都应纳入质量管理体系 的管理范围。 3. 1. 3 商业化生产 在商业化生产阶段，物料供应 商管理、厂房设施设备的管 理、生 产 ( 含 包 装、贴 签) 、质量控制和质量保证、产品放行、贮存和发运 等活动都应纳入质量管理体系的管理范围。 3. 1. 4 产品终止 在药品撤市阶段，相关文件的保 存、留样管理以及后续的药品评估和报告等也应纳 入质量管理体系的管理范围。 3. 2 药品质量管理体系的目标 药品质量管理体系的核心目标是确保药品质 量，也就是通过建立、实施并维护质量管理体系来 确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求 的药品，满足患者、医疗人员、监管机构等各方需 求。通过对工艺性能和产品质量监测系统、纠正 措施 /预防措施( CAPA) 系统、变更管理系统、工艺 性能和产品质量的管理回顾等质量管理体系要素 的建立 和 监 控，确保药品质量处于受控状态［7］。 通过定期对这些体系要素的回顾分析，提升药品 质量、改进工艺、降低变异性等，从而推进质量管 理体系的持续改进。另外在质量管理体系的实施 过程中要充分运用好知识管理和质量风险管理的 相关工具。 图 1 药品质量管理体系示意图 ·1921· 中国药学杂志 2020 年 12 月第 55 卷第 23 期 Chin Pharm J，2020 December，Vol. 55 No. 23
3.5质量管理体系持续改进3.3药品质量管理体系设计和内容3.3.1药品质量管理体系的设计、组织和文件等要应当结合知识管理和风险管理工具，定期对绩架构清晰，特别是质量手册和程序文件等要能够清效指标，如：投诉、偏差、纠正和预防措施、变更、外包晰易懂，并易于实施。活动质量、供应商审计、自检、趋势分析、年度产品回3.3.2要明确适用阶段，在不同的阶段要系统的顾分析、接受监管检查或接受审计的情况等进行回融入相应的法规和技术要求，避免遗漏。如非临顾分析，制定详细改进工作计划，通过完善工作程床研究阶段要考虑《药物非临床研究质量管理规序、调整资源分配、加强人员培训等方式，不断推进范》的要求，在临床试验阶段要考虑《药物临床试质量管理体系的持续改进，提升药品质量。及时监验质量管理规范》的要求，在工艺放大和商业化测外部环境的变化，当发生法律法规更新、产品所有生产阶段要全面考虑《药品生产质量管理规范》权改变等情况时，应当及时修订质量管理体系的相的要求等。应文件等，确保持续合规。3.3.3在设计质量管理体系时要运用风险管理原4总结与展望则，例如：根据使用范围来调整体系的架构和复杂程度，如果仅用在一个部门或一个环节可以简化架构新修订的药品管理法确立了药品上市许可持有和程序。人制度，要求药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中的药品安全性、有效性和3.3.4要明确领导层的管理职责，确定质量目标并逐级分解落实。质量可控性负责。药品上市许可持有人只有结合法3.3.5将所有外包服务和外购物料等纳入质量管律法规对药品全流程、全生命周期的各项要求构建理体系的监控管理范围。完善的药品质量管理体系，并确保其有效实施才能3.3.6质量管理体系的核心要素：工艺性能和产品确保药品质量。在构建药品质量管理体系的过程中质量监控、纠正和预防措施、变更管理、偏差处理和药品上市许可持有人应当充分运用知识管理和风险定期的回顾分析等都是构成质量管理体系的核心要管理的工具，来扎实推进分步骤、分阶段建立：在扩素，应在设计时予以仔细考虑并计划好如何做好日大质量管理体系适用范围时，可借鉴已建立质量管常监控。理体系环节取得的经验来逐步扩大实施范围：要定3.3.7要根据预先设定的质量目标进行绩效指标期对药品质量管理体系实施的绩效进行回顾和评设定，并应进行定期回顾分析，根据实际情况推进质价，并使其不断完善。量管理体系的持续改进。3.4质量管理体系中管理职责REFERENCES[]Pharmaceutical Administration Law of the People's Republic of Chi-在质量管理体系建立过程中，领导层应当尽力na（中华人民共和国药品管理法[S：1984营造质量文化，明确管理承诺，提出质量方针并明确[2]Pharmaceutical Administration Law of the People's Republic of Chi-na（中华人民共和国药品管理法[S].2019.质量目标。做好资源管理，配备足够的人力、资金、[3]GoodManufacturingPractieeforDrugs（药品生产质量管理规物料、场地、设备设施等，保证活动的顺利开展。建范 [S].2011.[4] BAI H L, LI W C. Drug Manufacturing and Validation Guideline立内部沟通程序，确保质量相关的内部信息能够清（药品生产验证指南）[M].Vol 1.Beijing：Chemical Industry晰、准确、顺畅和及时的传递。定期开展管理回顾并Press,2003: 1-2[5] ICH Harmonised Tripartite Guideline Pharmaceutical Derelopment推进质量管理体系持续改进。将所有外包活动和外Q8 (R2)[S].2009购物料纳入质量管理体系进行管理，签订相应的书[6] ICH Harmonised Tripartite Guideline Pharmaceutical Quality Sys-面协议，明确验收标准和质量责任，并对这些活动的temQ10[S].2008]团ZHANG A P,SUN X Z.Quality Management System-Guidance of质量进行定期审核评价。当产品所有权变更（如药Good Manufacturing Practices forDrug（质量管理体系-药品GMP品上市许可转让）时，应充分考虑药品质量如何传指南) [M]. Vol 1. Beijing: China Medical Secience Press,2011:3;6.递，明确双方在此过程中的责任，并确保所有资料、（收稿日期：2020-08-20）文件、数据、样品等一并转移。1922Chin Pham J, 2020 Deember, Vol 5SNo.23中国药学杂志2020年12月第55卷第23期C1994-2001hed.http://www.cnki.nel
3. 3 药品质量管理体系设计和内容 3. 3. 1 药品质量管理体系的设计、组织和文件等要 架构清晰，特别是质量手册和程序文件等要能够清 晰易懂，并易于实施。 3. 3. 2 要明确适用阶段，在不同的阶段要系统的 融入相应的法规和技术要求，避免遗漏。如非临 床研究阶段要考虑《药物非临床研究质量管理规 范》的要求，在临床试验阶段要考虑《药物临床试 验质量管理规范》的要求，在工艺放大 和 商 业 化 生产阶段要全面考虑《药品生产质量管理规范》 的要求等。 3. 3. 3 在设计质量管理体系时要运用风险管理原 则，例如: 根据使用范围来调整体系的架构和复杂程 度，如果仅用在一个部门或一个环节可以简化架构 和程序。 3. 3. 4 要明确领导层的管理职责，确定质量目标并 逐级分解落实。 3. 3. 5 将所有外包服务和外购物料等纳入质量管 理体系的监控管理范围。 3. 3. 6 质量管理体系的核心要素: 工艺性能和产品 质量监控、纠正和预防措施、变更管理、偏差处理和 定期的回顾分析等都是构成质量管理体系的核心要 素，应在设计时予以仔细考虑并计划好如何做好日 常监控。 3. 3. 7 要根据预先设定的质量目标进行绩效指标 设定，并应进行定期回顾分析，根据实际情况推进质 量管理体系的持续改进。 3. 4 质量管理体系中管理职责 在质量管理体系建立过程中，领导层应当尽力 营造质量文化，明确管理承诺，提出质量方针并明确 质量目标。做好资源管理，配备足够的人力、资金、 物料、场地、设备设施等，保证活动的顺利开展。建 立内部沟通程序，确保质量相关的内部信息能够清 晰、准确、顺畅和及时的传递。定期开展管理回顾并 推进质量管理体系持续改进。将所有外包活动和外 购物料纳入质量管理体系进行管理，签订相应的书 面协议，明确验收标准和质量责任，并对这些活动的 质量进行定期审核评价。当产品所有权变更( 如药 品上市许可转让) 时，应充分考虑药品质量如何传 递，明确双方在此过程中的责任，并确保所有资料、 文件、数据、样品等一并转移。 3. 5 质量管理体系持续改进 应当结合知识管理和风险管理工具，定期对绩 效指标，如: 投诉、偏差、纠正和预防措施、变更、外包 活动质量、供应商审计、自检、趋势分析、年度产品回 顾分析、接受监管检查或接受审计的情况等进行回 顾分析，制定详细改进工作计划，通过完善工作程 序、调整资源分配、加强人员培训等方式，不断推进 质量管理体系的持续改进，提升药品质量。及时监 测外部环境的变化，当发生法律法规更新、产品所有 权改变等情况时，应当及时修订质量管理体系的相 应文件等，确保持续合规。 4 总结与展望 新修订的药品管理法确立了药品上市许可持有 人制度，要求药品上市许可持有人依法对药品研制、 生产、经营、使用全过程中的药品安全性、有效性和 质量可控性负责。药品上市许可持有人只有结合法 律法规对药品全流程、全生命周期的各项要求构建 完善的药品质量管理体系，并确保其有效实施才能 确保药品质量。在构建药品质量管理体系的过程中 药品上市许可持有人应当充分运用知识管理和风险 管理的工具，来扎实推进分步骤、分阶段建立; 在扩 大质量管理体系适用范围时，可借鉴已建立质量管 理体系环节取得的经验来逐步扩大实施范围; 要定 期对药品质量管理体系实施的绩效进行回顾和评 价，并使其不断完善。 ＲEFEＲENCES ［1］ Pharmaceutical Administration Law of the People's Ｒepublic of China( 中华人民共和国药品管理法) ［S］． 1984． ［2］ Pharmaceutical Administration Law of the People's Ｒepublic of China ( 中华人民共和国药品管理法) ［S］． 2019． ［3］ Good Manufacturing Practice for Drugs ( 药品生产质量管理规 范) ［S］． 2011． ［4］ BAI H L，LI W C． Drug Manufacturing and Validation Guideline ( 药品生产验证指南) ［M］． Vol 1. Beijing: Chemical Industry Press，2003: 1-2． ［5］ ICH Harmonised Tripartite Guideline Pharmaceutical Development Q8 ( Ｒ2) ［S］． 2009． ［6］ ICH Harmonised Tripartite Guideline Pharmaceutical Quality System Q10 ［S］． 2008． ［7］ ZHANG A P，SUN X Z. Quality Management System-Guidance of Good Manufacturing Practices for Drug( 质量管理体系-药品 GMP 指南) ［M］． Vol 1. Beijing: China Medical Science Press， 2011: 3; 6． ( 收稿日期: 2020-08-20) ·1922· Chin Pharm J，2020 December，Vol. 55 No. 23 中国药学杂志 2020 年 12 月第 55 卷第 23 期