·专论·中国药业2019年10月5日第28卷第19期PharmaceuticalMonographsChina PharmaceuticalsVol. 28,No. 19,October 5,2019·专论·doi: 10. 3969 /j. issn. 1006 -4931.2019. 19. 003药品上市许可持有人制度下的供应商质量审计探讨翟铁伟（国家药品监督管理局食品药品审核查验中心，北京100044）摘要：目的为药品上市许可持有人制度下的供应商质量审计提出建议与对策。方法结合药品行业供应链现状，对物料和物料供应商进行风险分析，提出相应的质量审计对策。结果在我国开始试行药品上市许可持有人制度的现状下，明确了上市许可持有人与合同生产企业开展对物料供应商质量审计的主要事项。结论药品上市许可特有人应根据自身能力，以风险管理为原则，采取有效措施对供应商进行质量审计。关键词：药品上市许可持有人：供应商：质量审计：药品监管中图分类号：R952文献标识码：A文章编号：1006-4931（2019）19-0010-04Quality Audit of Suppliers Under the System of Marketing Authorization HolderZHAI Tiewei(Center for Food and Drug Inspection of NMPABeijing,China 100044)Abstract: ObjectiveTo put forward suggestions and countermeasures for the quality audit of suppliers under the system of marketingauthorization holder. MethodsAccording to the current status of the supply chain in the phamaceutical industry,risk analysis wascarried out on material and material suppliers, and corresponding quality audit countermeasures were put forward. ResultsUnder thecurrent situation of marketing authorization holder system in China,the main issues of quality audit of material supplier for marketingauthorization holder and contract manufacturer were clarified. Conclusion Marketing authorization holder should take effective measuresto do quality audit of suppliers according to their ability and the risk management principle.Key words: marketing authorization holder; suppliers; quality audit; drug administration药品上市许可持有人（MAH)制度通常指拥有药品低水平重复建设。为了鼓励药品创新、提升药品质量，2015年8月技术的药品研发机构、科研人员、药品生产企业等主体，通过提出药品上市许可申请并获得药品上市许可批件，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》国发【201544号），提出开展MAH制度试点。并对药品质量在其整个生命周期内承担主要责任的制度川。MAH和生产许可持有人可以是同一主体，也可是2015年11月，第十二届全国人大常委会第十七次会议2个相互独立的主体。根据自身状况，MAH可自行生通过《全国人大常委会关于授权国务院在部分地方开展产，也可以合同方式委托其他生产企业生产。如采用合药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，明同委托生产，MAH依法对药品的安全性、有效性和质量确授权北京等10个省（市）进行为期3年的MAH制度可控性负全责，生产企业则依照委托生产合同的约定就试点。国务院及原国家食品药品监督管理总局也相继药品质量对MAH负责。作为《药品生产质量管理规范》制订相应文件，推进MAH制度的落地实施。2018年(GMP)的重要组成部分，实施对物料供应商的质量审计10月，全国人大常委会作出了关于延长授权国务院在是确保药品质量的重要措施之一。与MAH制度试点前部分地方开展MAH制度试点期限的决定，将MAH制相比，我国MAH与合同委托生产企业对药品生产所用度试点工作的3年期限再延长1年。物料的供应商进行质量审计开始呈现多样化。随着1.2GMP对供应商质量审计的要求MAH制度试点的逐渐深入，供应商质量审计的情形也制药行业中，生产药品所用原料（包括药用活性成将变得越来越复杂。分）、辅料和包装材料的质量直接影响最终所生产药品1政策背景的质量。作为确保物料质量的重要措施，供应商质量审1.1MAH制度试点计也成为GMP的关键要求。美国和欧盟的GMP世界我国曾对国产药品实行上市许可与生产许可合一通行的活性药物成分GMP(ICHQ7)均对物料供应商质的管理模式，仅允许药品生产企业在取得药品批准文量审计提出了要求，我国现行GMP也强调了供应商质号，经GMP认证后才可生产。这种药品注册与生产许可量审计的必要性，即质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料捆绑“的模式，不利于鼓励创新、保障药品供应和抑制第一作者：翟铁伟，硕士研究生，高级工程师，研究方向为药品检查和药品生产质量管理规范，（电子信箱）zhaitw@cfdiorg.cn。10(C)1994-2019ChinaAcademic Journal ElectronicPublishingHouse.Allrights reserved.http://www.cnki.net
10 China Pharmaceuticals 2019 年 10 月 5 日 第 28 卷第 19 期 Vol． 28，No． 19，October 5，2019 第一作者: 翟铁伟，硕士研究生，高级工程师，研究方向为药品检查和药品生产质量管理规范，(电子信箱)zhaitw@ cfdiorg． cn。 ·专论· doi: 10． 3969 / j． issn． 1006 － 4931． 2019． 19． 003 ·专论· Pharmaceutical Monographs 药品上市许可持有人( MAH) 制度通常指拥有药品 技术的药品研发机构、科研人员、药品生产企业等主体， 通过提出药品上市许可申请并获得药品上市许可批件， 并对药品质量在其整个生命周期内承担主要责任的制 度[ 1 ] 。MAH 和生产许可持有人可以是同一主体，也可是 2 个相互独立的主体。根据自身状况，MAH 可自行生 产，也可以合同方式委托其他生产企业生产。如采用合 同委托生产，MAH 依法对药品的安全性、有效性和质量 可控性负全责，生产企业则依照委托生产合同的约定就 药品质量对 MAH 负责。作为《药品生产质量管理规范》 ( GMP) 的重要组成部分，实施对物料供应商的质量审计 是确保药品质量的重要措施之一。与 MAH 制度试点前 相比，我国 MAH 与合同委托生产企业对药品生产所用 物料的供应商进行质量审计开始呈现多样化。随 着 MAH 制度试点的逐渐深入，供应商质量审计的情形也 将变得越来越复杂。 1 政策背景 1．1 MAH 制度试点 我国曾对国产药品实行上市许可与生产许可合一 的管理模式，仅允许药品生产企业在取得药品批准文 号，经 GMP 认证后才可生产。这种药品注册与生产许可 “捆绑”的模式，不利于鼓励创新、保障药品供应和抑制 低水平重复建设。 为了鼓励药品创新、提升药品质量，2015 年 8 月 国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的 意见》( 国发〔2015〕44 号) ，提出开展 MAH 制度试点。 2015 年 11 月，第十二届全国人大常委会第十七次会议 通过《全国人大常委会关于授权国务院在部分地方开展 药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，明 确授权北京等 10 个省( 市) 进行为期 3 年的 MAH 制度 试点。国务院及原国家食品药品监督管理总局也相继 制 订相应文件，推进 MAH 制度的落地实施。2018 年 10 月，全国人大常委会作出了关于延长授权国务院在 部分地方开展 MAH 制度试点期限的决定，将 MAH 制 度试点工作的 3 年期限再延长 1 年。 1．2 GMP 对供应商质量审计的要求 制药行业中，生产药品所用原料( 包括药用活性成 分) 、辅料和包装材料的质量直接影响最终所生产药品 的质量。作为确保物料质量的重要措施，供应商质量审 计也成为 GMP 的关键要求。美国和欧盟的 GMP、世界 通行的活性药物成分 GMP( ICHQ7) 均对物料供应商质 量审计提出了要求，我国现行 GMP 也强调了供应商质 量审计的必要性，即“质量管理部门应当对所有生产用 物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料 药品上市许可持有人制度下的供应商质量审计探讨 翟铁伟 ( 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心，北京 100044) 摘要: 目的 为药品上市许可持有人制度下的供应商质量审计提出建议与对策。方法 结合药品行业供应链现状，对物料和物料 供应商进行风险分析，提出相应的质量审计对策。结果 在我国开始试行药品上市许可持有人制度的现状下，明确了上市许可持有人与 合同生产企业开展对物料供应商质量审计的主要事项。结论 药品上市许可持有人应根据自身能力，以风险管理为原则，采取有效措施 对供应商进行质量审计。 关键词: 药品上市许可持有人; 供应商; 质量审计; 药品监管 中图分类号: Ｒ952 文献标识码: A 文章编号: 1006 － 4931 (2019 )19 － 0010 － 04 Quality Audit of Suppliers Under the System of Marketing Authorization Holder ZHAI Tiewei ( Center for Food and Drug Inspection of NMPA，Beijing，China 100044) Abstract: Objective To put forward suggestions and countermeasures for the quality audit of suppliers under the system of marketing authorization holder． Methods According to the current status of the supply chain in the pharmaceutical industry，risk analysis was carried out on material and material suppliers，and corresponding quality audit countermeasures were put forward． Ｒesults Under the current situation of marketing authorization holder system in China，the main issues of quality audit of material supplier for marketing authorization holder and contract manufacturer were clarified． Conclusion Marketing authorization holder should take effective measures to do quality audit of suppliers according to their ability and the risk management principle． Key words: marketing authorization holder; suppliers; quality audit; drug administration
中国药业·专论·2019年10月5日第28卷第19期PharmaceuticalMonographsChina PharmaceuticalsVoL 28,No. 19,0ctober 5,2019供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，包装材料（包括标签、说明书等）及相当数量的内包装材并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。主要物料，均未在药品监督管理部门注册或备案，包装材料质料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物量大多通过下游客户进行质量审计来确认。料用量及物料对药品质量的影响程度等因素”[2]。2.2原料药、药用辅料、包装材料审评审批及监管现状1.3MAH试点过程中的供应商质量审计2017年，为贯彻落实《关于深化审评审批制度改革实施MAH制度后，MAH将对药品全生命周期内的鼓励药品医疗器械创新的意见厅学[201742号与质量负责。按国务院办公厅发布的《药品上市许可持有《国务院关于取消一批行政许可事项的决定》国发人制度试点方案国办发【201641号）要求，药品上市【201746号），原国家食品药品监督管理总局发布《总许可持有人应当与受托生产企业签订书面合同及质量局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的协议，约定双方的权利、义务与责任[3]。公告》2017年第146号），取消了药用辅料与直接接触作为影响药品质量的直接因素，药品生产所用物料药品的包装材料和容器的审批。原料药、药用辅料和药用的采购、检验、放行等行为，MAH大多采用与合同生产包装材料在审批药品制剂注册申请时一并审评审批15。企业合同约定的方式来实现，从而确保药品生产所用物调整后，由各省级食品药品监督管理部门负责对本料的质量，但供应商的质量审计工作往往在双方合同中行政区域内的原料药、药用辅料和用药包装材料生产企未涉及，或未予以明确。实际工作中，在供应商质量审计业的日常监督管理。药品制剂申请审评审批过程中，原合同约定不明的情况下，有些由MAH自行负责，有些国家食品药品监督管理总局根据需要组织对涉及的原由合同生产企业实施，有些双方均有参与。我国应当采料药、药用辅料和药用包装材料进行现场检查和检验。取更有效、效率更高的供应商质量审计措施以确保所采2018年，原国家药品监督管理总局发布《关于药品购物料的质量。制剂所用原料药、药用辅料和药用包装材料登记和关联2现状与问题分析审评审批有关事宜的公告（征求意见稿）》中还规定，原2.1原料、辅料和包装材料的历史监管状况料药、药用包装材料、药用辅料登记人应对其产品质量负责，并在满足相应生产质量管理要求的条件下组织生原料（包括药用活性成分）、辅料、包装材料的供应商是药品生产整个供应链的上游环节，也是各国药品监产，并被要求积极配合药品生产企业开展供应商审计6。管部门曾希望能延伸监管的环节，但根据对药品风险的2.3MAH制度下的供应链分析及药品监管资源的限制，原料（包括药用活性成供应链：根据美国战略管理学家迈克尔波特所提出分）、辅料、包装材料供应商的审计和评估最终还是交给的价值链理论，认为价值链是从企业内部向外部发展的了MAH或药品生产企业，只保留了原料中的药物活性产物，围绕着核心企业，通过对信息流、资金流和物流的成分的部分监管检查行为。控制，从原材料采购环节开始，将其作为中间产品和最药物活性成分（原料药）：我国原料包括大部分药物终产品，交由销售网络将产品送至消费者手中，其间涉活性成分，绝大多数属于原料药，按照法规定义属药品，及供应商、制造商、分销商和零售商，整个环节形成了由药品监管部门监管。生产和经营原料药均需符合药品条功能网链结构就是供应链17。GMP或《药品经营质量管理规范》GSP)4]。相对而言，医药行业物料供应链的复杂状况：在现有医药行业政府监管较严格，在供应链中供应商的风险较低，但原情形下，药品生产所用物料的供应链异常复杂。以供应料药是药物发挥药理作用的直接成分，其质量好坏在对链中较复杂进口辅料为例，国外辅料生产企业生产的辅产品质量影响方面的风险程度最高。料，经过各洲销售分支机构将其辅料发送给中国代理辅料：除少数企业专门生产药用辅料药外，很多药商，中国代理商将该辅料重新贴签后在国内销售给某些品生产所用辅料由化工企业生产，其应用于药品市场的辅料经营企业。最终MAH从某辅料经营企业采购了该物产品仅是较少的一部分，大部分产品是供应除药品之外料。此时，供应链异常复杂，既包括了辅料的生产商，又包的其他市场（如食品、个人护理品、工业领域）。国内的药括了批发企业和最终经营企业，还有重新贴签的批发商。用辅料历史上实施注册批准，但相当数量的辅料属化工原料、辅料、包装材料供应商的类型：对于MAH而品，未实施注册管理，药品监管部门也未进行严格监管。言，其原料、辅料、包装材料的供应商多种多样，按经营药用辅料的供应链风险同样存在，且由于政府监管相对性质可分为3类，一类是生产型企业，直接从事所供应较弱，在供应链中的风险会更高。物料的生产，并将所生产的物料直接销售；一类是经营包装材料：药品生产所用内包装材料原来大多都由型企业，不从事所供应物料的生产，仅作为中间商，从生药品监督管理部门进行注册管理，但大部分外包装材料产商或批发商处采购物料，然后进行销售：还有一类是生11(C)1994-2019ChinaAcademic Journal Electronic PublishingHouse.All rights reserved.http://www.cnki.net
11 China Pharmaceuticals 2019 年 10 月 5 日 第 28 卷第 19 期 Vol． 28，No． 19，October 5，2019 ·专论· Pharmaceutical Monographs 供应商( 尤其是生产商)的质量体系进行现场质量审计， 并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。主要物 料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物 料用量及物料对药品质量的影响程度等因素”[ 2 ] 。 1．3 MAH 试点过程中的供应商质量审计 实施 MAH 制度后，MAH 将对药品全生命周期内的 质量负责。按国务院办公厅发布的《药品上市许可持有 人制度试点方案》( 国办发〔2016〕41 号) 要求，药品上市 许可持有人应当与受托生产企业签订书面合同及质量 协议，约定双方的权利、义务与责任[ 3 ] 。 作为影响药品质量的直接因素，药品生产所用物料 的采购、检验、放行等行为，MAH 大多采用与合同生产 企业合同约定的方式来实现，从而确保药品生产所用物 料的质量，但供应商的质量审计工作往往在双方合同中 未涉及，或未予以明确。实际工作中，在供应商质量审计 合同约定不明的情况下，有些由 MAH 自行负责，有些 由合同生产企业实施，有些双方均有参与。我国应当采 取更有效、效率更高的供应商质量审计措施以确保所采 购物料的质量。 2 现状与问题分析 2．1 原料、辅料和包装材料的历史监管状况 原料( 包括药用活性成分) 、辅料、包装材料的供应 商是药品生产整个供应链的上游环节，也是各国药品监 管部门曾希望能延伸监管的环节，但根据对药品风险的 分析及药品监管资源的限制，原料( 包括药用活性成 分) 、辅料、包装材料供应商的审计和评估最终还是交给 了 MAH 或药品生产企业，只保留了原料中的药物活性 成分的部分监管检查行为。 药物活性成分( 原料药) : 我国原料包括大部分药物 活性成分，绝大多数属于原料药，按照法规定义属药品， 由药品监管部门监管。生产和经营原料药均需符合药品 GMP 或《药品经营质量管理规范》( GSP) [ 4 ] 。相对而言， 政府监管较严格，在供应链中供应商的风险较低，但原 料药是药物发挥药理作用的直接成分，其质量好坏在对 产品质量影响方面的风险程度最高。 辅料: 除少数企业专门生产药用辅料药外，很多药 品生产所用辅料由化工企业生产，其应用于药品市场的 产品仅是较少的一部分，大部分产品是供应除药品之外 的其他市场( 如食品、个人护理品、工业领域) 。国内的药 用辅料历史上实施注册批准，但相当数量的辅料属化工 品，未实施注册管理，药品监管部门也未进行严格监管。 药用辅料的供应链风险同样存在，且由于政府监管相对 较弱，在供应链中的风险会更高。 包装材料: 药品生产所用内包装材料原来大多都由 药品监督管理部门进行注册管理，但大部分外包装材料 包装材料( 包括标签、说明书等) 及相当数量的内包装材 料，均未在药品监督管理部门注册或备案，包装材料质 量大多通过下游客户进行质量审计来确认。 2．2 原料药、药用辅料、包装材料审评审批及监管现状 2017 年，为贯彻落实《关于深化审评审批制度改革 鼓励药品医疗器械创新的意见》( 厅字〔2017〕42 号) 与 《国 务院 关于 取消 一批 行政 许可 事项 的决 定》( 国发 〔2017〕46 号) ，原国家食品药品监督管理总局发布《总 局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的 公告》( 2017 年第 146 号) ，取消了药用辅料与直接接触 药品的包装材料和容器的审批。原料药、药用辅料和药用 包装材料在审批药品制剂注册申请时一并审评审批[ 5 ] 。 调整后，由各省级食品药品监督管理部门负责对本 行政区域内的原料药、药用辅料和用药包装材料生产企 业的日常监督管理。药品制剂申请审评审批过程中，原 国家食品药品监督管理总局根据需要组织对涉及的原 料药、药用辅料和药用包装材料进行现场检查和检验。 2018 年，原国家药品监督管理总局发布《关于药品 制剂所用原料药、药用辅料和药用包装材料登记和关联 审评审批有关事宜的公告( 征求意见稿) 》中还规定，原 料药、药用包装材料、药用辅料登记人应对其产品质量 负责，并在满足相应生产质量管理要求的条件下组织生 产，并被要求积极配合药品生产企业开展供应商审计[6] 。 2．3 MAH 制度下的供应链 供应链: 根据美国战略管理学家迈克尔波特所提出 的价值链理论，认为价值链是从企业内部向外部发展的 产物，围绕着核心企业，通过对信息流、资金流和物流的 控制，从原材料采购环节开始，将其作为中间产品和最 终产品，交由销售网络将产品送至消费者手中，其间涉 及供应商、制造商、分销商和零售商，整个环节形成了一 条功能网链结构就是供应链[ 7 ] 。 医药行业物料供应链的复杂状况: 在现有医药行业 情形下，药品生产所用物料的供应链异常复杂。以供应 链中较复杂进口辅料为例，国外辅料生产企业生产的辅 料，经过各洲销售分支机构将其辅料发送给中国代理 商，中国代理商将该辅料重新贴签后在国内销售给某些 辅料经营企业。最终 MAH 从某辅料经营企业采购了该物 料。此时，供应链异常复杂，既包括了辅料的生产商，又包 括了批发企业和最终经营企业，还有重新贴签的批发商。 原料、辅料、包装材料供应商的类型: 对于 MAH 而 言，其原料、辅料、包装材料的供应商多种多样，按经营 性质可分为 3 类，一类是生产型企业，直接从事所供应 物料的生产，并将所生产的物料直接销售; 一类是经营 型企业，不从事所供应物料的生产，仅作为中间商，从生 产商或批发商处采购物料，然后进行销售; 还有一类是生
·专论·中国药业2019年10月5日第28卷第19期Pharmaceutical MonographsChina PharmaceuticalsVol. 28,No. 19,October 5,2019产经营型，直接从事部分供应物料的生产并直接销售，同发现单纯因供应商质量审计方面的检香缺陷而导致企业时还从其他物料生产商或批发商处采购物料进行销售。检查不通过的情形8]。2.4现有供应链下的供应商风险经对2011年至2018年我国对境外142家次药品MAH自身风险：生产1个药品一般需要原料（活性生产企业的现场检查报告进行汇总分析发现，各国政府药物成分）、1个或多个辅料、包装、标签、药品说明书等监管部门并未规定物料供应商质量审计的固定模式，质多个物料。如果MAH持有多个药品，则物料数量更会量审计形式呈现多样性。首先，供应商质量审计的方式成倍增加。假设MAH都选取生产型企业作为供应商，有书面审计、现场审计、书面与现场结合等方式：其次，则会有多个供应商，且每个供应商都有其生产和质量管现场审计的实施主体有多个选择，如MAH自行审计、理特色。MAH如果对各供应商进行质量审计，工作量大合同生产商进行审计、委托第三方进行质量审计等，甚之外，对审计人员的能力要求也很高，挑战性很高。至对于不同的合同生产产品所用到的物料，同一个供应链风险：MAH会根据风险级别不同对物料进MAH可能都会有不同的现场审计实施主体；再次，实施行风险分析并分类，可能有些从生产型企业购进，有些供应商现场审计的深度与广度也无固定要求，有些仅从经营型企业购进。为了方便，有时个别MAH所有物审计了直接供货的经销商，有些还同时审计了物料生料可能外包给第三方采购负责。制药行业的物料供应链产商，甚至个别物料还延伸审计了物料生产商所用的起往往很长、很复杂，尤其是辅料，从生产厂生产结束到最始物料的供应商。无论供应商质量审计采用何种方式，终MAH使用，会经历批发商、代理商、零售商等多个环由谁实施，实施的深度与广度如何，MAH与现场审计实节，有些批发商还会重新包装、重新贴签。一股而言，从施主体、物料供应商等均有非常详细、明晰的商务合同直接从生产企业购进，对供应商的审计较易实现，达到约定。审计目的。对经营企业，确保对供应商质量审计并达到发达制药国家的MAH在实施GMP的供应商质量其目的，实现起来往往较困难。审计过程中，在确保所采购物料质量的前提下，MAH会随意选择供应商的风险：随着互联网的迅猛发展，根据物料的风险程度，结合对MAH自身、合同生产商、各类信息会极快地传递至信息需求者。MAH一且发布物料供应商等各方的综合分析，选取1个更为科学、合原料、辅料、包装材料的需求信息，在确定供应商前，会理的供应商质量审计方式。一且确定如何开展质量审收到大量可能成为潜在合格供应商的信息。实际工作计，则采用合同方式详细约定各方责任。中，药物研发或技术人员在首次购买物料时往往不加考4对策与建议4.1以风险管理为原则虑，随意选择1个供应商自行进行采购，给后续的供应商质量审计和管理带来极大困难和风险。考虑到供应链的广泛性和复杂性，需要采用以质量物料生产企业的风险：以国发【2015J44号文件的风险管理原则为基础的各种控制。在可能的情况下，尽发布为标志，2016年至2018年，原国家食品药品监督量建立详细的供应链流程图。通过供应链流程图，综合管理总局陆续发布关于药品与药用包装材料、药用辅料分析供应商及供应商所供应物料质量的各项风险因素，关联审批的相关公告，将药用包装材料、药用辅料单独包括供应商在供应链中的位置、所供应物料质量对最终审批改为在审评审批药品注册申请时一并审评审批。尽生产药品质量的影响程度等，最终根据对药品质量影响管各类规章制度均要求辅料生产企业对其产品质量负的风险分析结果决定如何进行供应商质量审计和评估，责，并应配合制剂生产企业开展供应商质量审计。但实以及进行到何种程度。际操作中，往往一家辅料生产或经营企业有多个辅料品4.2明确审计和评估职责种，每个辅料有多家制剂企业，若每家制剂企业都来审计，明确MAH与合同生产企业的供应商质量审计和也会影响辅料企业日常工作，使辅料企业无应对。评估职责。双方职责一般可分为4种情形：一种是MAH3发达制药国家的供应商质量审计采购、检验、并放行：第2种是MAH采购、放行，合同生发达制药国家MAH制度较成熟，各国药品监管部产商检验：第3种是MAH采购，合同生产商检验，放门也均要求对物料供应商进行质量审计，以确保所使用行：第4种是MAH完全委托生产商采购、检验、放行。物料的质量。自无论采取何种形式，在明确双方所采购物料的基础上，还本栏目由2011年国家药品应进一步明确双方对供应商质量审计和评估的职责，到底重庆赢英康医疗器械有限公司监督管理局核查是由MAH直接实施，还是委托由合同生产厂实施，抑或由中心开展药品境第三方实施。但无论哪种形式，MAH仍然对物料质量和所协办外检查以来，尚未生产药品质量最终负责。12(C)1994-2019ChinaAcademic Journal Electronic PublishingHouse.All rights reserved.http://www.cnki.net
12 China Pharmaceuticals 2019 年 10 月 5 日 第 28 卷第 19 期 Vol． 28，No． 19，October 5，2019 ·专论· Pharmaceutical Monographs 协 办 重庆赢英康医疗器械有限公司 本栏目由 产经营型，直接从事部分供应物料的生产并直接销售，同 时还从其他物料生产商或批发商处采购物料进行销售。 2．4 现有供应链下的供应商风险 MAH 自身风险: 生产 1 个药品一般需要原料( 活性 药物成分) 、1 个或多个辅料、包装、标签、药品说明书等 多个物料。如果 MAH 持有多个药品，则物料数量更会 成倍增加。假设 MAH 都选取生产型企业作为供应商， 则会有多个供应商，且每个供应商都有其生产和质量管 理特色。MAH 如果对各供应商进行质量审计，工作量大 之外，对审计人员的能力要求也很高，挑战性很高。 供应链风险: MAH 会根据风险级别不同对物料进 行风险分析并分类，可能有些从生产型企业购进，有些 从经营型企业购进。为了方便，有时个别 MAH 所有物 料可能外包给第三方采购负责。制药行业的物料供应链 往往很长、很复杂，尤其是辅料，从生产厂生产结束到最 终 MAH 使用，会经历批发商、代理商、零售商等多个环 节，有些批发商还会重新包装、重新贴签。一般而言，从 直接从生产企业购进，对供应商的审计较易实现，达到 审计目的。对经营企业，确保对供应商质量审计并达到 其目的，实现起来往往较困难。 随意选择供应商的风险: 随着互联网的迅猛发展， 各类信息会极快地传递至信息需求者。MAH 一旦发布 原料、辅料、包装材料的需求信息，在确定供应商前，会 收到大量可能成为潜在合格供应商的信息。实际工作 中，药物研发或技术人员在首次购买物料时往往不加考 虑，随意选择 1 个供应商自行进行采购，给后续的供应 商质量审计和管理带来极大困难和风险。 物料生产企业的风险: 以国发〔2015〕44 号文件的 发布为标志，2016 年至 2018 年，原国家食品药品监督 管理总局陆续发布关于药品与药用包装材料、药用辅料 关联审批的相关公告，将药用包装材料、药用辅料单独 审批改为在审评审批药品注册申请时一并审评审批。尽 管各类规章制度均要求辅料生产企业对其产品质量负 责，并应配合制剂生产企业开展供应商质量审计。但实 际操作中，往往一家辅料生产或经营企业有多个辅料品 种，每个辅料有多家制剂企业，若每家制剂企业都来审计， 也会影响辅料企业日常工作，使辅料企业无暇应对。 3 发达制药国家的供应商质量审计 发达制药国家 MAH 制度较成熟，各国药品监管部 门也均要求对物料供应商进行质量审计，以确保所使用 物 料 的 质 量 。自 2011 年国家药品 监督管理局核查 中心开展药品境 外检查以来，尚未 发现单纯因供应商质量审计方面的检查缺陷而导致企业 检查不通过的情形[ 8 ] 。 经对 2011 年至 2018 年我国对境外 142 家次药品 生产企业的现场检查报告进行汇总分析发现，各国政府 监管部门并未规定物料供应商质量审计的固定模式，质 量审计形式呈现多样性。首先，供应商质量审计的方式 有书面审计、现场审计、书面与现场结合等方式; 其次， 现场审计的实施主体有多个选择，如 MAH 自行审计、 合同生产商进行审计、委托第三方进行质量审计等，甚 至 对 于 不 同 的 合 同 生 产 产 品 所 用 到 的 物 料 ，同 一 个 MAH 可能都会有不同的现场审计实施主体; 再次，实施 供应商现场审计的深度与广度也无固定要求，有些仅 审计了直接供货的经销商，有些还同时审计了物料生 产商，甚至个别物料还延伸审计了物料生产商所用的起 始物料的供应商。无论供应商质量审计采用何种方式， 由谁实施，实施的深度与广度如何，MAH 与现场审计实 施主体、物料供应商等均有非常详细、明晰的商务合同 约定。 发达制药国家的 MAH 在实施 GMP 的供应商质量 审计过程中，在确保所采购物料质量的前提下，MAH 会 根据物料的风险程度，结合对 MAH 自身、合同生产商、 物料供应商等各方的综合分析，选取 1 个更为科学、合 理的供应商质量审计方式。一旦确定如何开展质量审 计，则采用合同方式详细约定各方责任。 4 对策与建议 4．1 以风险管理为原则 考虑到供应链的广泛性和复杂性，需要采用以质量 风险管理原则为基础的各种控制。在可能的情况下，尽 量建立详细的供应链流程图。通过供应链流程图，综合 分析供应商及供应商所供应物料质量的各项风险因素， 包括供应商在供应链中的位置、所供应物料质量对最终 生产药品质量的影响程度等，最终根据对药品质量影响 的风险分析结果决定如何进行供应商质量审计和评估， 以及进行到何种程度。 4．2 明确审计和评估职责 明确 MAH 与合同生产企业的供应商质量审计和 评估职责。双方职责一般可分为 4 种情形: 一种是 MAH 采购、检验、并放行; 第 2 种是 MAH 采购、放行，合同生 产商检验; 第 3 种是 MAH 采购，合同生产商检验，放 行; 第 4 种是 MAH 完全委托生产商采购、检验、放行。 无论采取何种形式，在明确双方所采购物料的基础上，还 应进一步明确双方对供应商质量审计和评估的职责，到底 是由 MAH 直接实施，还是委托由合同生产厂实施，抑或由 第三方实施。但无论哪种形式，MAH 仍然对物料质量和所 生产药品质量最终负责
中国药业·专论·2019年10月5日第28卷第19期PharmaceuticalMonographsChina PharmaceuticalsVoL 28,No. 19,0ctober 5,20194.3选择能溯源生产商的供应商信息。MAH还可利用互联网数据库，定期收集第三方对药物研发阶段开始选择能溯源生产商的供应商。应供应商及供应商供应物料的反馈信息，作为供应商质量当尽可能选择生产商作为供应商，实在无法做到，应当审计信息的一部分。选择在供应链中尽可能靠近生产商的经营企业，以便能4.7关注对同一物料的不同要求减少溯源的过程。对于同一物料有多个生产商的，还应MAH如果持有多个药品，可考虑类似集团采购方当要求生产商主动采取条形码、二维码等措施，在供应式来确定供应商并进行供应商质量审计和评估。随着行链中确保物料不被替换。业的发展，甚至可考虑多个MAH联合统一采购。尽管制药行业供应链网络是基于业务关系建立的，各节点可能多个产品使用同一物料，但不同产品对同一物料的关键质量属性要求可能有所区别。此时，供应商质量审企业由于自身实力不同，使得网络的各个节点存在异质性。MAH制度下，物料尤其是其中某些原料或辅料，往往计前应充分收集各药品对同一物料的多种不同要求，审属于不平等供应链网络。在物料售卖和采购过程中，由于计过程中予以重点关注。资源技术的依赖性、合作伙伴的信任度等因素，各节点企5结语业在合作时存在非对称的双向强弱关系191。现代制药行业中、原料、辅料、包装材料供应链的基于供应链中各节点企业地位不平等的情况复杂程度越来越高，同时，我国制药行业MAH制度MAH除需要考虑效率、成本和弹性等要求外，在面对突也在逐步深人推进。在此形势下，MAH应当根据自身发事件时，降低脆弱性也是迫切需要的。因此，对于某些能力，以风险管理为原则，采取适合自己的有效措施物料或物料供应商处于高风险的情形，还需要考备选对供应商进行质量审计，最终确保原料、辅料、包装供应商。材料的质量。4.4重点审计供应商所建立的质量保证体系参考文献：【1]王展光，药品上市许可持有人制度一—我国药品注册制度在复杂的物料供应链现状下，MAH如果选择了经改革的突破口[J].中国食品药品监管，2016(7)：21-24营企业作为供应商，一股很难对物料生产企业进行供应[2]国家卫生部，药品生产质量管理规范（2010年修订Y卫生部商质量审计。对经营企业的供应商质量审计的重点就应令第79号）[EB/OL].（2011-01-17）【2019-04-10]注重其质量保证体系。审计时应注重经营企业采取了何http: / /www. nmpa.gov.cn /WS04/CL2077/300569_8. html.种措施确保所供应物料始终处于受控状态，包括物料真【3】国务院办公厅，国务院办公厅关于印发药品上市许可持有假、物料追溯、物料在物流过程中的储存条件。如供应商人制度试点方案的通知（国办发2016】41号）【EB/OL]本身还有重新包装、重新贴签等行为，还需对这些行为(2016-05-26)[2019-04-10].http:/ /www.gov.cn/的质量保证措施进行审计。zhengce/content/2016-06/06/content_5079954.htm4.5适时利用第三方审计[4]全国人大常委会，中华人民共和国药品管理法（2015年修随着MAH制度试点的逐步深入，将来的MAH自正）[EB/0L]（201504-24)[201904-10】.http://www.npc.gov.cn/npe/lfzt/rlyw/2018-10/19/content_20627身可能对物料管控的能力不足，不能或不愿承担物料采28. htm?from = singlemessage购等工作。此时，可能出现将物料采购的相关工作完全[5]国家食品药品监督管理总局.《总局关于调整原料药、药用辅委托第三方进行，甚至出现再委托专门的供应商质量审料和药包材审评审批事项的公告2017年第146号)[EB/计第三方来对实施采购的第三方及物料供应商进行质OL] . (2017 11 23) [2019 04 -10] . http: / /www. nmpa.量审计。gov.cn/WS04/CL2182/300445. html.如果MAH没有足够的审计人员或审计人员没有[6]国家药品监督管理局.《关于药品制剂所用原料药、药用辅料足够的能力覆盖其供应商，那么委托第三方进行供应商和药包材登记和关联审评审批有关事宜的公告（征求意见质量审计是一个很好的选择。MAH可根据对物料和物移)》[EB/0L].(2018-07-20)[2019-04-10].http:/ /料供应商的风险评价，选择是部分委托第三方还是全部www.nmpa.gov.en/WS04/CL2051/329670.html【7]周颖：供应链视角下的企业采购管理分析[J].物流商论，委托第三方进行供应商质量审计。2018(32):5-6.4.6多渠道收集供应商质量信息【8]】国家食品药品监肾管理局食品药品审核查验中心，药品检查报供应商的好与差，其供应物料的质量能否得到确保告[EB/OL].[2019-04-09], https:/ /www.cfdi.org.cn /re是需要考虑的关键因素。MAH应当从多种渠道收集所source/news/2017pdf_ch.html用物料的质量。MAH应当充分利用GMP中的年度回顾[9]段鹰，刘红，朱祥文，基于企业地位不平等的供应链脆报告和产品持续工艺确认报告，回顾所用原料、辅料、包弱性分析[J]。计算机集成制造系统，2019,25(1)：208-213.装材料的质量属性的结果，作为供应商质量审计的资料（收稿日期：2019-05-21）13(C)1994-2019ChinaAcademic Journal Electronic PublishingHouse.All rights reserved.http://www.cnki.net
13 China Pharmaceuticals 2019 年 10 月 5 日 第 28 卷第 19 期 Vol． 28，No． 19，October 5，2019 ·专论· Pharmaceutical Monographs 4．3 选择能溯源生产商的供应商 药物研发阶段开始选择能溯源生产商的供应商。应 当尽可能选择生产商作为供应商，实在无法做到，应当 选择在供应链中尽可能靠近生产商的经营企业，以便能 减少溯源的过程。对于同一物料有多个生产商的，还应 当要求生产商主动采取条形码、二维码等措施，在供应 链中确保物料不被替换。 制药行业供应链网络是基于业务关系建立的，各节点 企业由于自身实力不同，使得网络的各个节点存在异质 性。MAH 制度下，物料尤其是其中某些原料或辅料，往往 属于不平等供应链网络 。在物料售卖和采购过程中，由于 资源技术的依赖性、合作伙伴的信任度等因素，各节点企 业在合作时存在非对称的双向强弱关系[ 9 ] 。 基于供应链中各节点企业地位不平等的情况， MAH 除需要考虑效率、成本和弹性等要求外，在面对突 发事件时，降低脆弱性也是迫切需要的。因此，对于某些 物料或物料供应商处于高风险的情形，还需要考虑备选 供应商。 4．4 重点审计供应商所建立的质量保证体系 在复杂的物料供应链现状下，MAH 如果选择了经 营企业作为供应商，一般很难对物料生产企业进行供应 商质量审计。对经营企业的供应商质量审计的重点就应 注重其质量保证体系。审计时应注重经营企业采取了何 种措施确保所供应物料始终处于受控状态，包括物料真 假、物料追溯、物料在物流过程中的储存条件。如供应商 本身还有重新包装、重新贴签等行为，还需对这些行为 的质量保证措施进行审计。 4．5 适时利用第三方审计 随着 MAH 制度试点的逐步深入，将来的 MAH 自 身可能对物料管控的能力不足，不能或不愿承担物料采 购等工作。此时，可能出现将物料采购的相关工作完全 委托第三方进行，甚至出现再委托专门的供应商质量审 计第三方来对实施采购的第三方及物料供应商进行质 量审计。 如果 MAH 没有足够的审计人员或审计人员没有 足够的能力覆盖其供应商，那么委托第三方进行供应商 质量审计是一个很好的选择。MAH 可根据对物料和物 料供应商的风险评价，选择是部分委托第三方还是全部 委托第三方进行供应商质量审计。 4．6 多渠道收集供应商质量信息 供应商的好与差，其供应物料的质量能否得到确保 是需要考虑的关键因素。MAH 应当从多种渠道收集所 用物料的质量。MAH 应当充分利用 GMP 中的年度回顾 报告和产品持续工艺确认报告，回顾所用原料、辅料、包 装材料的质量属性的结果，作为供应商质量审计的资料 信息。MAH 还可利用互联网数据库，定期收集第三方对 供应商及供应商供应物料的反馈信息，作为供应商质量 审计信息的一部分。 4．7 关注对同一物料的不同要求 MAH 如果持有多个药品，可考虑类似集团采购方 式来确定供应商并进行供应商质量审计和评估。随着行 业的发展，甚至可考虑多个 MAH 联合统一采购。尽管 可能多个产品使用同一物料，但不同产品对同一物料的 关键质量属性要求可能有所区别。此时，供应商质量审 计前应充分收集各药品对同一物料的多种不同要求，审 计过程中予以重点关注。 5 结语 现代制药行业中，原料、辅料、包装材料供应链的 复 杂程 度 越 来 越高 ，同时 ，我国 制 药 行 业 MAH 制 度 也在逐步深入推进。在此形势下，MAH 应当根据自身 能力，以风险管理为原则，采取适合自己的有效措施 对 供应 商进 行质 量审 计，最 终确 保原 料、辅 料、包装 材料的质量。 参考文献: [1 ] 王晨光 ． 药品上市许可持有人制度——— 我国药品注册制度 改革的突破口[J]． 中国食品药品监管，2016( 7) : 21 － 24． [2 ] 国家卫生部 ． 药品生产质量管理规范( 2010 年修订)( 卫生部 令 第 79 号 ) [EB / OL] ． ( 2011 － 01 － 17) [ 2019 － 04 － 10 ] ． http: / / www． nmpa． gov． cn / WS04 / CL2077 / 300569_8． html． [3 ] 国务院办公厅 ． 国务院办公厅关于印发药品上市许可持有 人 制 度 试 点 方 案 的 通 知( 国 办 发〔2016〕41 号) [EB / OL] ． ( 2016 － 05 － 26) [ 2019 － 04 － 10 ] ． http: / / www． gov． cn / zhengce / content / 2016 － 06 / 06 / content_5079954． htm． [4 ] 全国人大常委会 ． 中华人民共和国药品管理法( 2015 年修 正 ) [EB / OL] ． ( 2015 － 04 － 24) [ 2019 － 04 － 10 ] ． http: / / www． npc． gov． cn / npc / lfzt / rlyw / 2018 － 10 / 19 / content_20627 28． htm？from = singlemessage． [5 ] 国家食品药品监督管理总局 ． 《总局关于调整原料药、药用辅 料和药包材审评审批事项的公告》( 2017 年第 146 号) [EB / OL] ． ( 2017 － 11 － 23) [2019 － 04 － 10 ] ． http: / / www． nmpa． gov． cn / WS04 / CL2182 / 300445． html． [6 ] 国家药品监督管理局 ． 《关于药品制剂所用原料药、药用辅料 和药包材登记和关联审评审批有关事宜的公告( 征求意见 稿 ) 》[EB / OL] ． ( 2018 － 07 － 20) [2019 － 04 － 10 ] ． http: / / www． nmpa． gov． cn / WS04 / CL2051 / 329670． html [7 ] 周 颖 ． 供应链视角下的企业采购管理分析 [J]． 物流商论， 2018( 32) : 5 － 6． [8 ] 国家食品药品监督管理局食品药品审核查验中心 ． 药品检查报 告 [EB / OL] ． [ 2019 － 04 － 09 ] ． https: / / www． cfdi． org． cn / resource / news / 2017pdf_ch． html． [9 ] 段 鹰，刘 红，朱祥文 ． 基于企业地位不平等的供应链脆 弱性分析[J]． 计算机集成制造系统，2019，25( 1) : 208 － 213． (收稿日期: 2019 － 05 － 21 )