·医药论坛·欧盟、美国、日本药品上市许可持有人2制度分析及启示朱佳娴施绿燕颛孙燕张闯俞佳宁（上海药品审评核查中心上海201203）摘要通过对比欧盟。美国、日本所实施的药品上市许可持有人制度(MarketingAuthorizationHolder,MAH)，分析借鉴国外MAH制度在批准上市前和获批上市后的监管要求，结合我国MAH试点阶段的监管风险对持有人监管要求提出建议，为完善我国药品上市许可持有人制度提供参考。关键词上市许可持有人欧盟美国日本监管中图分类号：R951文献标志码：C文章编号：1006-1533(2020)01-0047-05Institutional analysis and enlightenmentof marketingauthorizationholdersin EU, USA and JapanZHU Jiaxian,SHI Lyuyan,ZHUANSUNYan,ZHANGChuang,YUJianing(ShanghaiCenterforDrugEvaluationandInspection,Shanghai201203,ChinaABSTRACTBycomparing themarketing authorizationholder (MAH)implemented byEU,USAand Japan,this paperanalyzesanddrawslessons fromtheregulatory requirements of theoverseas MAH systembeforeand aftertheapproval formarketing,and puts forward suggestions on the regulatory requirements of the owners in the light ofthe regulatory risks in thepilotphase ofthe MAH system in China, so as to providereferences forperfecting the pilotsystem of the drug marketing licenseholders in China.KEY WORDS marketing authorization holder, European Union; the United States; Japan, regulatory requirements1背景和概述持有人制度试点和有关问题的决定》授权国务院在10个省（市）开展MAH试点工作，试点期为3年，并于2018药品上市许可持有人（MarketingAuthorizationHolder，年10月决定将试点工作期限延长1年。我国修订后的《药MAH）制度指拥有药品技术的药品研发机构、科研人员、品管理法》已于2019年12月1日正式实施，也标志着我药品生产企业、集团公司等主体，通过提出药品上市许可国上市许可持有人制度正式落地。申请获得药品上市许可批件，并对药品质量在其整个生命欧盟在其1965年颁布的Directive65/65/EEC中周期内承担主要责任的制度。在该制度下，上市许可持有就已有药品上市许可申请人（MarketingAuthorization人和生产许可持有人可以是同一主体，也可以是两个相互Application，MAA）和MAH的定义，现行的Directive独立的主体。2015年11月4日，第十二届全国人民代表2001/83/EC仍沿用了MAA和MAH的定义。大会常务委员会第十七次会议通过了《全国人民代表大会美国《联邦食品药品化妆品法》中以申请人常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可（Applicant）和申请持有人（ApplicantHolder）来表示药品上市许可申请人和持有人，即便是疫苗类和治疗用生“作者简介：朱佳娴，工程师，GMP检查员。研究方向：物制品，相关制度也已实施超过30多年[2]。药品监管。E-mail：zhujiaxian@smda.sh.cn日本2005年4月1日起生效的修订版《药事法》中”通信作者：俞佳宁，高级工程师，GMP境外检查员、取消了原有生产许可与上市许可捆绑的模式，正式引入国家检查员。研究方向：药品监管。E-mail:yujianing@MAH制度，从而使日本成为亚洲第一个实行MAH制度smda.sh.cn上海医药2020年第41卷第1期（1月上）47(C)1994-2020ChinaAcademic Journal ElectronicPublishingHouse.All rights reserved.http://www.cnki.net
上海医药 2020年 第41卷 第1期 （1月上） 47 ·医药论坛· 欧盟、美国、日本药品上市许可持有人 制度分析及启示 朱佳娴 * 施绿燕 颛孙燕 张闯 俞佳宁 ** （上海药品审评核查中心 上海 201203) 摘 要 通过对比欧盟、美国、日本所实施的药品上市许可持有人制度（Marketing Authorization Holder, MAH）， 分析借鉴国外 MAH 制度在批准上市前和获批上市后的监管要求，结合我国 MAH 试点阶段的监管风险对持有人监管要 求提出建议，为完善我国药品上市许可持有人制度提供参考。 关键词 上市许可持有人 欧盟 美国 日本 监管 中图分类号 ：R951 文献标志码 ：C 文章编号 ：1006-1533(2020)01-0047-05 Institutional analysis and enlightenment of marketing authorization holders in EU, USA and Japan ZHU Jiaxian* , SHI Lyuyan, ZHUANSUN Yan, ZHANG Chuang, YU Jianing** (Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection, Shanghai 201203, China) ABSTRACT By comparing the marketing authorization holder (MAH) implemented by EU, USA and Japan, this paper analyzes and draws lessons from the regulatory requirements of the overseas MAH system before and after the approval for marketing, and puts forward suggestions on the regulatory requirements of the owners in the light of the regulatory risks in the pilot phase of the MAH system in China, so as to provide references for perfecting the pilot system of the drug marketing license holders in China. KEY WORDS marketing authorization holder; European Union; the United States; Japan; regulatory requirements 1 背景和概述 药品上市许可持有人（Marketing Authorization Holder, MAH）制度指拥有药品技术的药品研发机构、科研人员、 药品生产企业、集团公司等主体，通过提出药品上市许可 申请获得药品上市许可批件，并对药品质量在其整个生命 周期内承担主要责任的制度。在该制度下，上市许可持有 人和生产许可持有人可以是同一主体，也可以是两个相互 独立的主体。2015 年 11 月 4 日，第十二届全国人民代表 大会常务委员会第十七次会议通过了《全国人民代表大会 常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可 持有人制度试点和有关问题的决定》授权国务院在 10 个 省（市）开展 MAH 试点工作，试点期为 3 年，并于 2018 年 10 月决定将试点工作期限延长 1 年。我国修订后的《药 品管理法》已于 2019 年 12 月 1 日正式实施，也标志着我 国上市许可持有人制度正式落地。 欧盟在其 1965 年颁布的 Directive 65/65/EEC 中 就已有药品上市许可申请人（Marketing Authorization Application, MAA）和 MAH 的定义，现行的 Directive 2001/83/EC 仍沿用了 MAA 和 MAH 的定义 [1]。 美 国《 联 邦 食 品 药 品 化 妆 品 法 》 中 以 申 请 人 （Applicant）和申请持有人 (Applicant Holder) 来表示药 品上市许可申请人和持有人，即便是疫苗类和治疗用生 物制品，相关制度也已实施超过 30 多年 [2]。 日本 2005 年 4 月 1 日起生效的修订版《药事法》中 取消了原有生产许可与上市许可捆绑的模式，正式引入 MAH 制度，从而使日本成为亚洲第一个实行 MAH 制度 * 作者简介：朱佳娴，工程师，GMP检查员。研究方向： 药品监管。E-mail ：zhujiaxian@smda.sh.cn ** 通信作者：俞佳宁，高级工程师，GMP 境外检查员、 国家检查员。研究方向 ：药品监管。E-mail: yujianing@ smda.sh.cn
·医药论坛·的国家。2.3MAH许可要求及审批要求的对比分析欧盟药品上市许可审批有集中审批程序和成员国审2欧盟、美国、日本MAH制度分析批相认程序两种方式。通过药品集中审批程序的欧盟的2.1MAH申请对象及申请条件的对比分析持有人药品上市许可在任何一个成员国中均有效，即该在欧盟，对药品上市许可申请人类型未设限制，但药品可在任意一个成员国的市场上自由销售：成员国审MAH必须在欧盟境内设立，若非欧盟境内的企业或个批相认程序可实现药品在成员国间的上市。欧盟集中审人要成为MAH，应在欧盟境内成立公司或者授权给欧评程序中，各成员国监管机构负责临床试验申请阶段，盟境内销售商，由销售商申请上市该药品。申请人向EMA提交上市许可申请时，必须确定生产场地，在美国，任何人（包括自然人、合伙企业、公司和受托生产企业须在欧盟境内注册，并获得生产许可（由协会）均可提交药品上市申请。若申请人在美国境内没成员国颁发）。有居住地或者营业地点，必须指定境内代理人负责FDA美国上市许可分为临床试验申请和上市申请阶段与境外MAH的沟通。（新药上市申请、仿制药上市申请）两个阶段。FDA要在日本，药品上市许可申请前，相关的申请人需基求提交上市申请时一并提交受托生产企业或生产场地信于药物质量管理规范（GoodQualityPractice，GQP）和药息，实行药品生产场地登记制度，不颁发药品生产许可物警戒质量管理规范（GoodVigilancePractice，GVP）符证。FDA在上市许可审批现场检查中关注受托生产企业合性获得销售许可：同时该申请人的生产基地或者委托的cGMP符合性，若cGMP不合规的将不予批准药品上生产商需基于GMP符合性获得生产许可。药品上市许市申请。可申请人再基于申报药品的质量、安全、有效及相关数日本申请上市许可的前置条件是获得销售许可证据，接受厚生劳动省的审查，获得该品种的制造销售认（MAH须获得相应类别或品种的销售许可）和生产许可可（药品上市许可），并成为MAH。MAH必须为在境证（药品生产企业须按剂型获得生产许可证）。厚生劳动内设立的机构，非日本设立的机构需要通过日本境内的省在审批药品上市许可时，以MAH符合GQP、GVP规代理MAH实现产品在日本的上市，该代理MAH需要范评估是否有能力确保产品质量和上市后安全，以生产拥有同类医药产品的MAH许可证。企业或委托生产企业符合GMP规范评估是否能生产出质量合格的产品。2.2MAH申请范围限制的对比分析2.4MAH变更及生产场地变更的审批要求对比分析美国和欧盟对手申请上市许可的药品类型没有限制，且欧盟针对仿制药、生物仿制药、孤儿药、先进疗欧盟EMA对药品上市许可的变更实行审批制。MAA可以在上市许可申请阶段申请变更，MAH也可以法药物等规定了特定的上市许可审评程序。美国和欧盟规定获得药品上市许可的品种都可以进行委托产，并接在上市许可批准后申请变更。美国FDA允许临床试验申受委托多个生产场地。请人、上市申请人和上市许可持有人可以不是同一个人日本对于申请上市许可的制剂类型没有限制，但或同一机构，依据法定程序在申请阶段和申请批准后提交变更申请或备案即可。日本厚生劳动省对于持有人变因《药事法》修订后，API、中间体、制剂原料等实施MasterFile制度，不需要进行上市许可审评程序。厚生更按备案制管理不需要审评，只要求受让方以提交通知省规定可以委托药品生产过程中的部分工序，但认为将或说明的形式，说明受让方接受许可转让的事实。欧盟、美国、日本对于药品批准上市后，药品生产同一生产工序拆分在两个生产场所生产不可取，对中间体移动会增加产品污染风险或会增加产品质量下降风险场地发生变更的审批要求基本类似。均要求MAH主动提交生产场地变更申请，由MAH变更情况的风险程度和变等情形不宜委托生产。并规定受托生产企业不得将受托生产工序再委托给别的生产企业，厚生省列出了片剂、更类型决定采取前置许可、备案或通知中一种方式进行。胶囊剂、丸剂等11类制剂推荐的委托生产范围，其他剂2.5药品上市许可人药物警戒要求的对比分析型的委托生产，一般由申请者特别提出其质量保证和环境卫生的情况后，给予个别审查。欧盟要求所有药品生产企业都必须建立适当的药48上海医药2020年第41卷第1期（1月上）(C)1994-2020ChinaAcademic Journal ElectronicPublishingHouse.Allrights reserved.http://www.cnki.net
48 上海医药 2020年 第41卷 第1期 （1月上） ·医药论坛· 的国家。 2 欧盟、美国、日本 MAH 制度分析 2.1 MAH 申请对象及申请条件的对比分析 在欧盟，对药品上市许可申请人类型未设限制，但 MAH 必须在欧盟境内设立，若非欧盟境内的企业或个 人要成为 MAH，应在欧盟境内成立公司或者授权给欧 盟境内销售商，由销售商申请上市该药品。 在美国，任何人（包括自然人、合伙企业、公司和 协会）均可提交药品上市申请。若申请人在美国境内没 有居住地或者营业地点，必须指定境内代理人负责 FDA 与境外 MAH 的沟通。 在日本，药品上市许可申请前，相关的申请人需基 于药物质量管理规范（Good Quality Practice, GQP）和药 物警戒质量管理规范（Good Vigilance Practice, GVP）符 合性获得销售许可 ；同时该申请人的生产基地或者委托 生产商需基于 GMP 符合性获得生产许可。药品上市许 可申请人再基于申报药品的质量、安全、有效及相关数 据，接受厚生劳动省的审查，获得该品种的制造销售认 可（药品上市许可），并成为 MAH。MAH 必须为在境 内设立的机构，非日本设立的机构需要通过日本境内的 代理 MAH 实现产品在日本的上市，该代理 MAH 需要 拥有同类医药产品的 MAH 许可证。 2.2 MAH 申请范围限制的对比分析 美国和欧盟对于申请上市许可的药品类型没有限 制，且欧盟针对仿制药、生物仿制药、孤儿药、先进疗 法药物等规定了特定的上市许可审评程序。美国和欧盟 规定获得药品上市许可的品种都可以进行委托产，并接 受委托多个生产场地。 日本对于申请上市许可的制剂类型没有限制，但 因《药事法》修订后，API、中间体、制剂原料等实施 Master File 制度，不需要进行上市许可审评程序。厚生 省规定可以委托药品生产过程中的部分工序，但认为将 同一生产工序拆分在两个生产场所生产不可取，对中间 体移动会增加产品污染风险或会增加产品质量下降风险 等情形不宜委托生产。并规定受托生产企业不得将受托 生产工序再委托给别的生产企业，厚生省列出了片剂、 胶囊剂、丸剂等 11 类制剂推荐的委托生产范围，其他剂 型的委托生产，一般由申请者特别提出其质量保证和环 境卫生的情况后，给予个别审查 [3]。 2.3 MAH 许可要求及审批要求的对比分析 欧盟药品上市许可审批有集中审批程序和成员国审 批相认程序两种方式。通过药品集中审批程序的欧盟的 持有人药品上市许可在任何一个成员国中均有效，即该 药品可在任意一个成员国的市场上自由销售 ；成员国审 批相认程序可实现药品在成员国间的上市。欧盟集中审 评程序中，各成员国监管机构负责临床试验申请阶段， 申请人向EMA提交上市许可申请时，必须确定生产场地， 受托生产企业须在欧盟境内注册，并获得生产许可（由 成员国颁发）。 美国上市许可分为临床试验申请和上市申请阶段 （新药上市申请、仿制药上市申请）两个阶段。FDA 要 求提交上市申请时一并提交受托生产企业或生产场地信 息，实行药品生产场地登记制度，不颁发药品生产许可 证。FDA 在上市许可审批现场检查中关注受托生产企业 的 cGMP 符合性，若 cGMP 不合规的将不予批准药品上 市申请。 日本申请上市许可的前置条件是获得销售许可证 （MAH 须获得相应类别或品种的销售许可）和生产许可 证（药品生产企业须按剂型获得生产许可证）。厚生劳动 省在审批药品上市许可时，以 MAH 符合 GQP、GVP 规 范评估是否有能力确保产品质量和上市后安全，以生产 企业或委托生产企业符合 GMP 规范评估是否能生产出 质量合格的产品。 2.4 MAH 变更及生产场地变更的审批要求对比分析 欧盟 EMA 对药品上市许可的变更实行审批制。 MAA 可以在上市许可申请阶段申请变更，MAH 也可以 在上市许可批准后申请变更。美国 FDA 允许临床试验申 请人、上市申请人和上市许可持有人可以不是同一个人 或同一机构，依据法定程序在申请阶段和申请批准后提 交变更申请或备案即可。日本厚生劳动省对于持有人变 更按备案制管理不需要审评，只要求受让方以提交通知 或说明的形式，说明受让方接受许可转让的事实。 欧盟、美国、日本对于药品批准上市后，药品生产 场地发生变更的审批要求基本类似。均要求 MAH 主动提 交生产场地变更申请，由 MAH 变更情况的风险程度和变 更类型决定采取前置许可、备案或通知中一种方式进行。 2.5 药品上市许可人药物警戒要求的对比分析 欧盟要求所有药品生产企业都必须建立适当的药
·医药论坛·物警戒系统，并在产品上市申请中提交药物警戒体系的新药、存在临床不确定动物毒性的药物、安全性不明确详细描述。欧盟法规要求，MAH应负责上市后药物警的药物等。MAH应根据监管部门的要求提交进展报告戒，并定期提交报告，应配备专职人员（qualifiedperson或者每年提交研究进展报告。FDA发布了《药品上市后研究和临床试验指南》，forpharmacovigilance.OPPV）主要负责建立和管理企业在发现获批药品存在新的安全性信息时，可以要求持有的药物警戒体系，该QPPV应居住在欧盟境内，并且配备候补人员，在QPPV不在期间承担相关工作。MAH人开展上市后研究，分为上市后要求研究和上市后承诺。应保存持有品种所有疑似药品不良反应（adversedrug联邦法规授予FDA权力在以下几种情况下，可以向申reaction,ADR）的详细记录，对严重、疑似严重和非预请人提出上市后研究要求：①加快程序审批的药品：②期疑似严重的ADR等须在收到报告后15内及时上报。依据动物药效学研究结果审批的药品：③儿童用药的延同时通过定期安全性更新报告将所有的ADR信息提交迟研究：新批准的处方新药及新生物制品的风险评价。给监管机构，递交频率为上市后前2年内至少6个月1次FDA有权根据研究结果要求持有人修改说明书、制订风险最小化管理计划等[7-8]。第3年和第4年内至少1年1次，第5年开始每3年1次，或根据监管机构要求立即递交。欧盟要求药物警戒日本《药事法》设立药品再审查制度。在此制度数据和文件应保存至上市许可终止后至少10年。欧盟接下，新药批准只给予临时销售许可，永久许可则须根据受MAH将药物警戒系统的某些活动委托给第三方，但再审查的结果决定是否获得。再审查期内，MAH应按MAH仍应对药物警戒负全部责任。照GVP和GPSP规定主动收集药品安全性、有效性信息，FDA要求申请人必须开展药品不良事件监测工作，并提交给PMDA（PharmaceuticalsandMedicalDevices及时审阅上市后收集到的、上市后临床试验获得的、文Agency，是厚生省医药食品局下属的药品和医疗器械审献报道的所有ADR信息。ADR报告频率分为15d报评、检查、评价机构）。PMDA除根据再审查申请对药告和定期报告：对严重和非预期的ADR应在收到报告品疗效性、安全性及质量进行重新评估外，还会进行现后15d内尽快报告：上市3年之内药品每季度对15d报场检查根据再审查的结果，PMDA可以做出不通过（撤销批准）、有条件通过（需删除或修改某些适应证或修改告以外的其他报告进行定期报告，之后每年定期报告。MAH必须将所有ADR记录保存10年[4-5]。说明书）或完全通过的决定例。日本上市后评价主要包括上市后再评价和上市后再2.7药品上市许可人赔偿保障能力要求的对比分析审查，日本出台《药品上市后研究质量管理规范》（GoodPost-marketingStudyPractice，GPSP），该规范对上市后欧盟不良反应赔偿救济机制为保险模式，以德国为研究和ADR报告等作出了详细规定6。《药事法》第14例，要求MAH为持有产品购买商业保险（向保险公司条第4款指出：上市后再审查制度为在新药批准后一段购置责任保险，赔偿金由保险公司承担）或提供金融担时间内通过再审查确认新药批准用法和用量的有效性、保（与欧盟的金融机构约定，由该金融机构承担或提供安全性以及质量。根据不同类型的新药类型，在审查期保障），并对补偿资金及强制保险的金额（单次保额和每限一般为6-10年不等。再审查期间MAH应：遵照药年保额）作出规定。品上市后研究质量管理规范开展使用结果调查：②在药美国药品不良反应行政补偿制度主要针对疫苗。美品上市后的6个月内以发现安全风险为目的开展上市后国于1986年制定了《国家儿童疫苗伤害法》，以法律的立即调查：③个别药品被要求开展上市后临床试验：④形式对疫苗受害者补偿制度做出了规定，美国政府建立开展药品不良事件收集和报告：5提交安全性定期报告，了基金配合制度，一方面通过划拨国库的部分资金建立前2年内每半年1次提交安全性定期报告，之后每年1次：了专项疫苗损害补偿信托基金，另一方面针对处于补偿范围内的疫苗生产企业和进口企业强制征收疫苗税[10]。③实施药品风险管理计划。美国责任保险模式主要依靠市场手段，无论是联邦政府2.6药品上市许可人上市后安全性研究要求的对比分析还是州政府都不强制要求制药企业购买产品责任保险，欧盟规定，监管机构可以要求持有人开展上市后安但合作的第三方机构，如批发商、受托研究机构、临床全性研究。需要开展上市后安全性研究的情况通常包括：试验机构，在签订的委托协议中一般都有购买产品责任上海医药2020年第41卷第1期（1月上）49(C)1994-2020ChinaAcademic Journal ElectronicPublishingHouse.Allrights reserved.http://www.cnki.net
上海医药 2020年 第41卷 第1期 （1月上） 49 ·医药论坛· 物警戒系统，并在产品上市申请中提交药物警戒体系的 详细描述。欧盟法规要求，MAH 应负责上市后药物警 戒，并定期提交报告，应配备专职人员（qualified person for pharmacovigilance, QPPV）主要负责建立和管理企业 的药物警戒体系，该 QPPV 应居住在欧盟境内，并且配 备候补人员，在 QPPV 不在期间承担相关工作。MAH 应保存持有品种所有疑似药品不良反应（adverse drug reaction, ADR）的详细记录，对严重、疑似严重和非预 期疑似严重的 ADR 等须在收到报告后 15 内及时上报。 同时通过定期安全性更新报告将所有的 ADR 信息提交 给监管机构，递交频率为上市后前 2 年内至少 6 个月 1 次， 第 3 年和第 4 年内至少 1 年 1 次，第 5 年开始每 3 年 1 次，或根据监管机构要求立即递交。欧盟要求药物警戒 数据和文件应保存至上市许可终止后至少 10 年。欧盟接 受 MAH 将药物警戒系统的某些活动委托给第三方，但 MAH 仍应对药物警戒负全部责任。 FDA 要求申请人必须开展药品不良事件监测工作， 及时审阅上市后收集到的、上市后临床试验获得的、文 献报道的所有 ADR 信息。ADR 报告频率分为 15 d 报 告和定期报告 ：对严重和非预期的 ADR 应在收到报告 后 15 d 内尽快报告 ；上市 3 年之内药品每季度对 15 d 报 告以外的其他报告进行定期报告 , 之后每年定期报告。 MAH 必须将所有 ADR 记录保存 10 年 [4-5]。 日本上市后评价主要包括上市后再评价和上市后再 审查，日本出台《药品上市后研究质量管理规范》（Good Post-marketing Study Practice, GPSP），该规范对上市后 研究和 ADR 报告等作出了详细规定 [6]。《药事法》第 14 条第 4 款指出 ：上市后再审查制度为在新药批准后一段 时间内通过再审查确认新药批准用法和用量的有效性、 安全性以及质量。根据不同类型的新药类型，在审查期 限一般为 6-10 年不等。再审查期间 MAH 应 ：①遵照药 品上市后研究质量管理规范开展使用结果调查 ；②在药 品上市后的 6 个月内以发现安全风险为目的开展上市后 立即调查 ；③个别药品被要求开展上市后临床试验 ；④ 开展药品不良事件收集和报告 ；⑤提交安全性定期报告， 前 2 年内每半年 1 次提交安全性定期报告，之后每年 1 次； ⑥实施药品风险管理计划。 2.6 药品上市许可人上市后安全性研究要求的对比分析 欧盟规定，监管机构可以要求持有人开展上市后安 全性研究。需要开展上市后安全性研究的情况通常包括： 新药、存在临床不确定动物毒性的药物、安全性不明确 的药物等。MAH 应根据监管部门的要求提交进展报告 或者每年提交研究进展报告。 FDA 发布了《药品上市后研究和临床试验指南》， 在发现获批药品存在新的安全性信息时 , 可以要求持有 人开展上市后研究，分为上市后要求研究和上市后承诺。 联邦法规授予 FDA 权力在以下几种情况下，可以向申 请人提出上市后研究要求 ：①加快程序审批的药品 ；② 依据动物药效学研究结果审批的药品 ；③儿童用药的延 迟研究 ；④新批准的处方新药及新生物制品的风险评价。 FDA 有权根据研究结果要求持有人修改说明书、制订风 险最小化管理计划等 [7-8]。 日本《药事法》设立药品再审査制度。在此制度 下，新药批准只给予临时销售许可，永久许可则须根据 再审査的结果决定是否获得。再审査期内，MAH 应按 照 GVP 和 GPSP 规定主动收集药品安全性、有效性信息， 并提交给 PMDA（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，是厚生省医药食品局下属的药品和医疗器械审 评、检查、评价机构）。PMDA 除根据再审査申请对药 品疗效性、安全性及质量进行重新评估外，还会进行现 场检查根据再审查的结果，PMDA 可以做出不通过（撤 销批准）、有条件通过（需删除或修改某些适应证或修改 说明书）或完全通过的决定 [9]。 2.7 药品上市许可人赔偿保障能力要求的对比分析 欧盟不良反应赔偿救济机制为保险模式，以德国为 例，要求 MAH 为持有产品购买商业保险（向保险公司 购置责任保险，赔偿金由保险公司承担）或提供金融担 保（与欧盟的金融机构约定，由该金融机构承担或提供 保障），并对补偿资金及强制保险的金额（单次保额和每 年保额）作出规定。 美国药品不良反应行政补偿制度主要针对疫苗。美 国于 1986 年制定了《国家儿童疫苗伤害法》，以法律的 形式对疫苗受害者补偿制度做出了规定，美国政府建立 了基金配合制度，一方面通过划拨国库的部分资金建立 了专项疫苗损害补偿信托基金，另一方面针对处于补偿 范围内的疫苗生产企业和进口企业强制征收疫苗税 [10]。 美国责任保险模式主要依靠市场手段，无论是联邦政府 还是州政府都不强制要求制药企业购买产品责任保险， 但合作的第三方机构，如批发商、受托研究机构、临床 试验机构，在签订的委托协议中一般都有购买产品责任
·医药论坛·保险的内容。鉴于美国严格的产品责任法律制度，大型构如何承担好引导者和监督者的责任，促进MAH持有制药企业或集团公司一般都积极购买产品责任保险，保人履行药品全生命周期的安全、有效和质量可控责任尤为重要。护自身的利益并将风险转移至保险公司，有些大型的制MAH制度在欧盟、美国、日本已实施多年，本文药企业甚至购买超额保险，用以支付非常严重的产品责任损失。通过对比欧盟、美国、日本在实施MAH制度中批准上日本的不良反应赔偿机制为赔偿加补偿，不良反应市前和获批上市后的监管要求，从上市前MAH申请范救济机制为基金模式，救济基金由政府拨款和企业缴费围、审批要求、变更审批和上市后药物警戒要求、安全组成，救济的认定、发放、发放标准均由政府部门决定性研究要求、赔偿保障能力等方面进行综述和对比，并进行]。提出了对我国上市许可持有人制度下监管层面的启示，为建立健全我国药品上市许可持有人配套监管制度提供3国外MAH制度对我国的启示参考。我国MAH试点工作大力促进了创新药物的审批上参考文献[1]欧洲药物管理局，MAH制度[EB/OL].[2019-05-01]市，大部分MAH试点品种以优先审评程序获得批准，https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/marketing-特别对于高风险剂型和生物制品类型的创新药，建议在authorisation我国目前已建立的新药监测期、再评价和再注册等制度[2]黄玉兰.国内外药品上市许可制度的比较华西药学杂基础上，加强持有人对新药上市后安全监测和药物警戒志,2017,32(3):330-332管理的监管，促进创新药物的上市后监管。并制定颁布丛佳.日本医药品等的委托生产[].中国药事，1990(S1)[3] 我国的药品上市后研究规范、药物警戒规范或指南，指60-65.导持有人及药品生产企业做好上市后安全监测工作。同[4]郑洋洋，董志，夏永鹏，借鉴美国和欧盟经验完善我国药时在持有人按要求购买商业责任险或签订担保协议的基品再注册制度[.中国医药工业杂志，2014，45(10)：999S123.础上，建立药品不良反应补偿制度，达到有效分散风险FDA. CFR - Code of Federal Regulations Title 21[EB/OL][5] 的效果。[2019-04-01], https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/我国药品上市许可持有人监管制度仍待进一步完cfdocs/cfcfr/cfrsearch.cfm?fr=314.80善，现行《药品上市许可持有人制度试点方案》规定的[6]田春华，李馨龄，周冉，等，日本药品上市后评价制度对试点药物类型包括新药、仿制药、通过质量和疗效一致我国的启示[].中国药物警戒，2017,14(9):527-533性评价的药品、整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的药品[7]罗雪燕，赖寒，陈绍成，等，美国药品上市后研究的监管生产企业持有药品批准文号的药品，但明确指出精神药制度及其对我国的启示[.中国药房，2017,28(31)：15-19国家药品监督管理局药品审评中心美国《上市后品、麻醉药品、医疗用毒性药品、放射性药品、预防用[8] 研究和临床试验指南-<联邦食品、药品和化妆品生物制品、血液制品不纳入试点药品范围。我国新修法案>第505(o)(3)章的实施》解读[EB/OL].(2012-订《药品管理法》规定，血液制品、麻醉药品、精神药品、05-08)[2019-05-01].http://www.cde.0rg.cn/dzkw.医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品不得委托生产（国do?method=largePage&id=312651.务院药品监督管理部门另有规定的除外）。为进一步鼓励[9]刘佳，李承森，郭俐宏，等，日本药品上市后评价制度研创新，优化资源配置，加快创新药产业化进程，建议逐究[].中国药物警戒，2017,14(3)：158-160步放开对于申请上市许可的药品类型限制，并基于风险[10]刘振.发达国家药品不良反应补偿制度的分析和借鉴[]考虑允许多点委托和分段委托。中国执业药师，2014，11（1):30-33[11]邹宜谊，陈云，柳鹏程，等，德国和日本药品上市许可持4结语有人制度下的药品损害事件风险管理研究[]中国药事，2018, 32(3): 362-366我国从MAH试点阶段开始，加快创新药上市，促[12】国务院办公厅，国务院办公厅关于印发药品上市许可进制药行业资源配置，刺激研发创新，提升行业竞争能持有人制度试点方案的通知关于印发药品上市许可持力已初见成效。随着MAH试点品种的陆续获批和上市有人制度试点方案的通知[EB/OL].(2016-06-06)[2019销售，上市后监管压力持续上升，但与MAH制度配套05-01].http://www.gov.cn/zhengce/content/2016-06/06/的监管制度还未完全建立。在监管过程中，药品监管机50上海医药2020年第41卷第1期（1月上）(C)1994-2020ChinaAcademic Journal ElectronicPublishingHouse.Allrights reserved.http://www.cnki.net
50 上海医药 2020年 第41卷 第1期 （1月上） ·医药论坛· 保险的内容。鉴于美国严格的产品责任法律制度，大型 制药企业或集团公司一般都积极购买产品责任保险，保 护自身的利益并将风险转移至保险公司，有些大型的制 药企业甚至购买超额保险，用以支付非常严重的产品责 任损失。 日本的不良反应赔偿机制为赔偿加补偿，不良反应 救济机制为基金模式，救济基金由政府拨款和企业缴费 组成，救济的认定、发放、发放标准均由政府部门决定 进行 [11]。 3 国外 MAH 制度对我国的启示 我国 MAH 试点工作大力促进了创新药物的审批上 市，大部分 MAH 试点品种以优先审评程序获得批准， 特别对于高风险剂型和生物制品类型的创新药，建议在 我国目前已建立的新药监测期、再评价和再注册等制度 基础上，加强持有人对新药上市后安全监测和药物警戒 管理的监管，促进创新药物的上市后监管。并制定颁布 我国的药品上市后研究规范、药物警戒规范或指南，指 导持有人及药品生产企业做好上市后安全监测工作。同 时在持有人按要求购买商业责任险或签订担保协议的基 础上，建立药品不良反应补偿制度，达到有效分散风险 的效果。 我国药品上市许可持有人监管制度仍待进一步完 善，现行《药品上市许可持有人制度试点方案》规定的 试点药物类型包括新药、仿制药、通过质量和疗效一致 性评价的药品、整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的药品 生产企业持有药品批准文号的药品，但明确指出精神药 品、麻醉药品、医疗用毒性药品、放射性药品、预防用 生物制品、血液制品不纳入试点药品范围 [12]。我国新修 订《药品管理法》规定，血液制品、麻醉药品、精神药品、 医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品不得委托生产（国 务院药品监督管理部门另有规定的除外）。为进一步鼓励 创新，优化资源配置，加快创新药产业化进程，建议逐 步放开对于申请上市许可的药品类型限制，并基于风险 考虑允许多点委托和分段委托。 4 结语 我国从 MAH 试点阶段开始，加快创新药上市，促 进制药行业资源配置，刺激研发创新，提升行业竞争能 力已初见成效。随着 MAH 试点品种的陆续获批和上市 销售，上市后监管压力持续上升，但与 MAH 制度配套 的监管制度还未完全建立。在监管过程中，药品监管机 构如何承担好引导者和监督者的责任，促进 MAH 持有 人履行药品全生命周期的安全、有效和质量可控责任尤 为重要。 MAH 制度在欧盟、美国、日本已实施多年，本文 通过对比欧盟、美国、日本在实施 MAH 制度中批准上 市前和获批上市后的监管要求，从上市前 MAH 申请范 围、审批要求、变更审批和上市后药物警戒要求、安全 性研究要求、赔偿保障能力等方面进行综述和对比，并 提出了对我国上市许可持有人制度下监管层面的启示， 为建立健全我国药品上市许可持有人配套监管制度提供 参考。 参考文献 [1] 欧洲药物管理局 . MAH 制 度 [EB/OL]. [2019-05-01]. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/marketingauthorisation. [2] 黄玉兰 . 国内外药品上市许可制度的比较 [J]. 华西药学杂 志 , 2017, 32(3): 330-332. [3] 丛佳 . 日本医药品等的委托生产 [J]. 中国药事 , 1990(S1): 60-65. [4] 郑洋洋 , 董志 , 夏永鹏 . 借鉴美国和欧盟经验完善我国药 品再注册制度 [J]. 中国医药工业杂志 , 2014, 45(10): 999- S123. [5] FDA. CFR - Code of Federal Regulations Title 21[EB/OL]. [2019-04-01]. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/ cfdocs/cfcfr/cfrsearch.cfm?fr=314.80. [6] 田春华 , 李馨龄 , 周冉 , 等 . 日本药品上市后评价制度对 我国的启示 [J]. 中国药物警戒 , 2017, 14(9): 527-533. [7] 罗雪燕 , 赖寒 , 陈绍成 , 等 . 美国药品上市后研究的监管 制度及其对我国的启示 [J]. 中国药房 , 2017, 28(31): 15-19. [8] 国家药品监督管理局药品审评中心 . 美国《上市后 研究和临床试验指南 -< 联 邦 食 品、 药 品 和 化 妆 品 法 案 > 第 505(o)(3) 章的实施》解读 [EB/OL]. (2012- 05-08)[2019-05-01]. http://www.cde.org.cn/dzkw. do?method=largePage&id=312651. [9] 刘佳 , 李承霖 , 郭俐宏 , 等 . 日本药品上市后评价制度研 究 [J]. 中国药物警戒 , 2017, 14(3): 158-160. [10] 刘振 . 发达国家药品不良反应补偿制度的分析和借鉴 [J]. 中国执业药师 , 2014, 11(1): 30-33. [11] 邹宜諠 , 陈云 , 柳鹏程 , 等 . 德国和日本药品上市许可持 有人制度下的药品损害事件风险管理研究 [J]. 中国药事 , 2018, 32(3): 362-366. [12] 国务院办公厅 . 国务院办公厅关于印发药品上市许可 持有人制度试点方案的通知关于印发药品上市许可持 有人制度试点方案的通知 [EB/OL]. (2016-06-06)[2019- 05-01]. http://www.gov.cn/zhengce/content/2016-06/06/
·医药论坛·content_5079954.htm（收稿日期：2019-05-14）（上接第36页）参考文献[1】翟青，陈斌，梁晓峰.门急诊输液中心（OUIVA）初探]表3空气沉降菌检测指标统计/n（%））中国医药指南，2012,10(20)：675-676百级区域万级区域实施前后[2]侯疏影，持续质量改进用于静脉用药调配中心质量管理的合格合格不合格不合格成效[.中国药业，2014,23(8)：38-40实施前（n=25）21（84.0）3（16.0）20（80.0）5（20.0)刘鹏，戴宏浩，陈晗，等，基于精益思想的某大型医院静[3]实施后（n=25）25（100）b）0（0）23(92.0)2(8.0)脉药物调配中心优化的实证研究[工业工程，2015,6(3)：注：a)按实际出勤人数统计：b)与实施前比较，P<0.05141-145.刘葵葵，符庆庆，基于第五版JCI评审标准国际患者安全[4] 安全问题已引起了广泛的重视，我国药典对微粒明文限目标的解读[].现代实用医学，2016,28(6):822-824.定，微生物有严格控制-。研究表明，在输液中加入[5]邢孝玲，张璐，崔长然，等，静脉用药调配质量控制的或不加入药物的污染率分别为6.7%和3.9%，我国医院应用评价[]中华医院感染学杂志，2016,15(26):3593-门急诊普遍存在静脉给药率高，输液治疗时间持续时间3594.长的情况[12-15]。目前，开展有效的感染控制培训，建立[6]李鸣媛，胡雪勇，王亚玲，等，加强医院感染管理，减少完善的培训体系，在调配门急诊静脉药物时规范的感染临床输液反应的研究[]，福建医药杂志，2006,28(2)：105-控制操作是有效保障患者安全输液的前提。在JCI标准106.[7]杜粉静，郑鸽之，高，等.减少静脉输液操作护理人员要求下，建立OUIVA将静脉药物进行集中调配，并对手部细菌方法的研究.中国保健营养，2014，3（6)：3428OUIVA员工进行严格的感染控制操作培训，合格后上岗。3429.只有这样才能最大限度地降低输液中微生物、热原物质[8] 杨文超，秦涛，张晓霞，等，医院静脉用药调配中心净化以及微粒污染的概率，确保门急诊静脉用药的安全1617]。配置室清洁消毒方法及效果对比分析[西北药学杂志，依据JCI标准要求，门急诊静脉用药集中配制过程2014,29(3):317-319中影响感染控制的主要与以下几个因素有关。①人员因[9]王国权，范静，翟红岩，等，静脉输液与医院感染及预防素：细节思维管理中规定的药液的摆放位置，抽取时的措施中华医院感染学杂志，2007,17(9)：1126-1127.距离：若需要多次添加药物应留置针头，割锯处瓶盖部[10]吴秀荣，林焕泽，李桃，等.5种中药注射液与输液配伍前后不溶性微粒变化中国药业，2012,21(6):6-8.注意避免污染等。②环境因素：由于空气、器材表面、[11]】李广辉，李晓华，赖耀文，等.JCI标准下PIVAS的质量管地面等处都有污染菌落存在，严格执行拆外包装风淋的理实践中国药房，2015,26(16)：2229-2232流程、擦拭消毒措施到位等。③药物因素：理化指标，[12]马亚兵，刘新春，米文杰，等，对医院建立静脉药物配置配伍禁忌等。④管理因素：监督机制不全，流程合理性，中心设计标准的探讨[]中华医院管理杂志，2006,22(12)工作均衡性等。5设备因素：回风过滤网的清洗，压差812-814.温湿度控制等。[13]史翠英.浅谈静脉药物配置中心的培训工作[].中国实用针对上述成因问题，主要加强人员培训，落实细节护理杂志，2011,27(22):217-218管理来改正。但传统的评价仅采用理论知识考试和技能[14]张树琴，刘雅、输液反应与医院内感染的关系[]中国医师杂志，2004,12(23):155-156操作考核结果进行效果评价还不够全面，本研究结合沉[15]丛霖，苑振亭，张娟，等，医院静脉药物调配中心信息系降菌限度检测法，通过可靠与客观的数据共同来评价感统的建立与应用医疗卫生装备，2014,35(11):59-61.染控制操作技术培训效果，感染控制指标有显著下降，[16]王知坚，邵惠琴，杜芸，等，药品微生物限度检查法有效差异有统计学意义（P<0.05）。细化不断持续改进感性验证实验研究[中国现代应用药学，2004,21(3)：211-染控制操作培训内容是一项长期的任务，只有不断地完213.善培训体系，通过有效数据支撑的评价方式，才能提高[17]康阿龙，查晶，高凤霞，静脉用药调配中心安全运行的OUIVA工作人员的感染控制意识，规范无菌技术操作。风险评估与防控体系的建立.药学服务与研究，2015实现门急诊与住院患者输液无差别对待，为患者提供良15(6): 443-447（收稿日期：2019-06-22）好药学服务。上海医药2020年第41卷第1期（1月上）51(C)1994-2020ChinaAcademic Journal ElectronicPublishingHouse.Allrights reserved.http://www.cnki.net
上海医药 2020年 第41卷 第1期 （1月上） 51 ·医药论坛· content_5079954.htm. （收稿日期 ：2019-05-14） 安全问题已引起了广泛的重视，我国药典对微粒明文限 定，微生物有严格控制 [10-11]。研究表明，在输液中加入 或不加入药物的污染率分别为 6.7% 和 3.9%，我国医院 门急诊普遍存在静脉给药率高，输液治疗时间持续时间 长的情况 [12-15]。目前，开展有效的感染控制培训，建立 完善的培训体系，在调配门急诊静脉药物时规范的感染 控制操作是有效保障患者安全输液的前提。在 JCI 标准 要求下，建立 OUIVA 将静脉药物进行集中调配，并对 OUIVA 员工进行严格的感染控制操作培训，合格后上岗。 只有这样才能最大限度地降低输液中微生物、热原物质 以及微粒污染的概率，确保门急诊静脉用药的安全 [16-17]。 依据 JCI 标准要求，门急诊静脉用药集中配制过程 中影响感染控制的主要与以下几个因素有关。①人员因 素 ：细节思维管理中规定的药液的摆放位置，抽取时的 距离 ；若需要多次添加药物应留置针头，割锯处瓶盖部 注意避免污染等。②环境因素 ：由于空气、器材表面、 地面等处都有污染菌落存在，严格执行拆外包装风淋的 流程、擦拭消毒措施到位等。③药物因素 ：理化指标， 配伍禁忌等。④管理因素 ：监督机制不全，流程合理性， 工作均衡性等。⑤设备因素 ：回风过滤网的清洗，压差， 温湿度控制等。 针对上述成因问题，主要加强人员培训，落实细节 管理来改正。但传统的评价仅采用理论知识考试和技能 操作考核结果进行效果评价还不够全面，本研究结合沉 降菌限度检测法，通过可靠与客观的数据共同来评价感 染控制操作技术培训效果，感染控制指标有显著下降， 差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。细化不断持续改进感 染控制操作培训内容是一项长期的任务，只有不断地完 善培训体系，通过有效数据支撑的评价方式，才能提高 OUIVA 工作人员的感染控制意识，规范无菌技术操作。 实现门急诊与住院患者输液无差别对待，为患者提供良 好药学服务。 参考文献 [1] 翟青 , 陈斌 , 梁晓峰 . 门急诊输液中心（OUIVA）初探 [J]. 中国医药指南 , 2012, 10(20): 675-676. [2] 侯疏影 . 持续质量改进用于静脉用药调配中心质量管理的 成效 [J]. 中国药业 , 2014, 23(8): 38-40. [3] 刘鹏 , 戴宏浩 , 陈晗 , 等 . 基于精益思想的某大型医院静 脉药物调配中心优化的实证研究 [J]. 工业工程 , 2015, 6(3): 141-145. [4] 刘葵葵 , 符庆庆 . 基于第五版 JCI 评审标准国际患者安全 目标的解读 [J]. 现代实用医学 , 2016, 28(6): 822-824. [5] 邢孝玲 , 张璐 , 崔长然 , 等．静脉用药调配质量控制的 应用评价 [J]. 中华医院感染学杂志 , 2016, 15(26): 3593- 3594． [6] 李鸣媛 , 胡雪勇 , 王亚玲 , 等 . 加强医院感染管理 , 减少 临床输液反应的研究 [J]. 福建医药杂志 , 2006, 28(2): 105- 106. [7] 杜粉静 , 郑鸽之 , 高珩 , 等 . 减少静脉输液操作护理人员 手部细菌方法的研究 [J]. 中国保健营养 , 2014, 3(6): 3428- 3429． [8] 杨文超 , 秦涛 , 张晓霞 , 等 . 医院静脉用药调配中心净化 配置室清洁消毒方法及效果对比分析 [J]. 西北药学杂志 , 2014, 29(3): 317-319. [9] 王国权 , 范静 , 翟红岩 , 等 . 静脉输液与医院感染及预防 措施 [J]. 中华医院感染学杂志 , 2007, 17(9): 1126-1127． [10] 吴秀荣 , 林焕泽 , 李桃 , 等 . 5 种中药注射液与输液配伍前 后不溶性微粒变化 [J]. 中国药业 , 2012, 21(6): 6-8. [11] 李广辉 , 李晓华 , 赖耀文 , 等 . JCI 标准下 PIVAS 的质量管 理实践 [J]. 中国药房 , 2015, 26(16): 2229-2232. [12] 马亚兵 , 刘新春 , 米文杰 , 等 . 对医院建立静脉药物配置 中心设计标准的探讨 [J]. 中华医院管理杂志 , 2006, 22(12): 812-814． [13] 史翠英 . 浅谈静脉药物配置中心的培训工作 [J]. 中国实用 护理杂志 , 2011, 27(22): 217-218． [14] 张树琴 , 刘雅．输液反应与医院内感染的关系 [J]. 中国医 师杂志 , 2004, 12 (23): 155-156. [15] 丛霖 , 苑振亭 , 张娟 , 等 . 医院静脉药物调配中心信息系 统的建立与应用 [J]. 医疗卫生装备 , 2014, 35(11): 59-61． [16] 王知坚 , 邵惠琴 , 杜芸 , 等 . 药品微生物限度检查法有效 性验证实验研究 [J]. 中国现代应用药学 , 2004, 21(3): 211- 213. [17] 康阿龙 , 查晶 , 高凤霞 . 静脉用药调配中心安全运行的 风险评估与防控体系的建立 [J]. 药学服务与研究 , 2015, 15(6): 443-447. （收稿日期 ：2019-06-22） 表3 空气沉降菌检测指标统计/n（%）a) 实施前后 百级区域 万级区域 合格 不合格 合格 不合格 实施前（n=25）21（84.0） 3（16.0） 20（80.0） 5（20.0） 实施后（n=25）25（100）b) 0（0） 23（92.0）b) 2（8.0） 注 ：a) 按实际出勤人数统计 ；b) 与实施前比较，P ＜ 0.05 （上接第36页）