中国药物警戒第17卷第12期2020年12月December,2020,Vol.17,No.12DOI:10.19803/j.1672-8629.2020.12.06中图分类号：R951文献标志码：A文章编号：1672-8629（2020）12-0877-06欧美药物警戒政策研究及对我国的启示柳鹏程1，王佳域2，陈锦敏，王敏娇1，沈梦秋2，李明2*（中国药科天学，江苏南京211198；2江苏省药品不良反应监测中心，江苏南京210002）摘要：目的比较欧盟、美国和中国的药物警戒法规体系，分析其中对药品上市许可持有人药物警戒工作的相关要求，为完善我国药物警戒制度体系提供建议与参考。方法采用理论研究与比较分析法，分析欧盟美国与中国的上市后药物警戒相关法律法规。结果与结论美国和欧盟法律法规中对药品上市许可持有人如何开展药品不良反应监测与报告、上市后安全性研究、风险管理等方面的规定相对完善。我国可借鉴国外先进经验，进一步完善药物警戒法规体系，推进主动监测与上市后安全性研究工作，制定风险管理相关指导性文件，多措举并推动我国药物警戒制度得以实施。关键词：药物警戒；药品上市许可持有人；欧盟；美国Pharmacovigilance Laws in Europeand AmericaandTheir ImplicationsforChinaLIU Pengcheng',WANG Jiayu', CHEN Jinmin', WANG Minjiao', SHEN Mengqiu', LI Ming*（'ChinaPharmaceutical University,Nanjing Jiangsu 21l198,China,Jiangsu Province Drug Adverse ReactionMonitoring Center,Nanjing Jiangsu210002,China)Abstract: Objective To compare the pharmacovigilance regulations in the European Union, the UnitedStates and China, analyze the relevant requirements for holders of drug marketing authorization, andofferrecommendationsonhowto improvethepharmacovigilancesysteminChina.MethodsTheoreticalanalysis and comparative analysis were used to compare and analyze the laws and regulations concerningpharmacovigilanceintheEuropeanUnion,theUnited States andChina.Results andConclusion Thelawsand regulations of the United States and the European Union have relatively perfect provisions on how to carryout adverse reaction monitoring and reporting, post-market safety research, and risk management. It is suggestedthat China learn from foreign experience, further improve the pharmacovigilance regulatory system, promoteactive monitoring and post-marketing safety research, formulate related guidelines forrisk management, andtakemultiplemeasures to promote the implementationof pharmacovigilance systems.Keywords: pharmacovigilance,holder of drug marketing authorization, the European Union, the United States药物警戒（pharmacovigilance，PV）是有关发破了我国以往只将药品批准文号发给有对应生产条现、评价、认识和预防药品不良反应或其他任何药件药品生产企业的模式，上市许可与生产许可的独物相关问题的科学和活动。我国药物警戒工作较立使得企业及药品研发机构都可成为持有人，同时发达国家起步较晚，当前正处于由药品不良反应监持有人需对药品的安全性、有效性和质量可控性负责图；这意味着，持有人制度的实施不仅扩大了可测向药物警戒过渡转变的阶段，如何构建我国药物警戒体系并有效开展相关活动，还存在许多难点与申请成为持有人的对象范围3，还进一步提升了持问题，驱需学习和借鉴国外的成功经验。有人依法承担的义务和责任要求，对于持有人而言药物警戒理念贯穿药品全生命周期，相关工作是机遇和挑战并重。作为持有人责任和义务的重要内参与方包括监管部门、监测机构、药品上市许可持容之一，药物警戒的理念与要求在《药品管理法》《关有人（简称“持有人”）、医疗机构等多个对象，但本于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的文重点关注持有人在药品上市后阶段的相关工作。意见》《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应在多年试点之后，2019年8月颁布的《药品管理法》事宜的公告》等相关法律法规中虽有提及，但尚未有明确我国实行药品上市许可持有人制度，该制度打具体的法规或指南对持有人如何开展药物警戒工作给予详细指导，此时系统性地研究国外较为成熟的药作者简介：柳鹏程，男，讲师，药物警戒，医疗保险，药品价格。物警戒法规体系及其对我国的启示尤为必要。“通信作者：李明，男，硕土，药品安全性监测。877(C)1994-2020ChinaAcademic Journal ElectronicPublishingHouse.Allrights reserved.http://www.cnki.net
中国药物警戒 第 17 卷第 12 期 2020 年 12 月 December, 2020, Vol.17, No.12 877 欧美药物警戒政策研究及对我国的启示 柳鹏程 1 ，王佳域 2 ，陈锦敏 1 ，王敏娇 1 ，沈梦秋 2 ，李明 2* （1 中国药科大学，江苏 南京 211198；2 江苏 省药品不良反应监测中心，江苏 南京 210002） 摘要：目的 比较欧盟、美国和中国的药物警戒法规体系，分析其中对药品上市许可持有人药物警戒工作的 相关要求，为完善我国药物警戒制度体系提供建议与参考。方法 采用理论研究与比较分析法，分析欧盟、 美国与中国的上市后药物警戒相关法律法规。结果与结论 美国和欧盟法律法规中对药品上市许可持有人 如何开展药品不良反应监测与报告、上市后安全性研究、风险管理等方面的规定相对完善。我国可借鉴国 外先进经验，进一步完善药物警戒法规体系，推进主动监测与上市后安全性研究工作，制定风险管理相关 指导性文件，多措举并推动我国药物警戒制度得以实施。 关键词：药物警戒；药品上市许可持有人；欧盟；美国 Pharmacovigilance Laws in Europe and America and Their Implications for China LIU Pengcheng1 , WANG Jiayu2 , CHEN Jinmin1 , WANG Minjiao1 , SHEN Mengqiu2 , LI Ming2* （1 China Pharmaceutical University, Nanjing Jiangsu 211198, China; 2 Jiangsu Province Drug Adverse Reaction Monitoring Center, Nanjing Jiangsu 210002, China） Abstract: Objective To compare the pharmacovigilance regulations in the European Union, the United States and China, analyze the relevant requirements for holders of drug marketing authorization, and offer recommendations on how to improve the pharmacovigilance system in China. Methods Theoretical analysis and comparative analysis were used to compare and analyze the laws and regulations concerning pharmacovigilance in the European Union, the United States and China. Results and Conclusion The laws and regulations of the United States and the European Union have relatively perfect provisions on how to carry out adverse reaction monitoring and reporting, post-market safety research, and risk management. It is suggested that China learn from foreign experience, further improve the pharmacovigilance regulatory system, promote active monitoring and post-marketing safety research, formulate related guidelines for risk management, and take multiple measures to promote the implementation of pharmacovigilance systems. Keywords: pharmacovigilance; holder of drug marketing authorization; the European Union; the United States DOI:10.19803/j.1672-8629.2020.12.06 中图分类号：R951 文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2020）12-0877-06 作者简介：柳鹏程，男，讲师，药物警戒，医疗保险，药品价格。 * 通信作者：李明，男，硕士，药品安全性监测。 药物 警 戒（pharmacovigilance，PV）是有关 发 现、评价、认识和预防药品不良反应或其他任何药 物相关问题的科学和活动 [1]。我国药物警戒工作较 发达国家起步较晚，当前正处于由药品不良反应监 测向药物警戒过渡转变的阶段，如何构建我国药物 警戒体系并有效开展相关活动，还存在许多难点与 问题，亟需学习和借鉴国外的成功经验。 药物警戒理念贯穿药品全生命周期，相关工作 参与方包括监管部门、监测机构、药品上市许可持 有人（简称“持有人”）、医疗机构等多个对象，但本 文重点关注持有人在药品上市后阶段的相关工作。 在多年试点之后，2019 年 8 月颁布的《药品管理法》 明确我国实行药品上市许可持有人制度，该制度打 破了我国以往只将药品批准文号发给有对应生产条 件药品生产企业的模式，上市许可与生产许可的独 立使得企业及药品研发机构都可成为持有人，同时 持有人需对药品的安全性、有效性和质量可控性负 责 [2]；这意味着，持有人制度的实施不仅扩大了可 申请成为持有人的对象范围 [3]，还进一步提升了持 有人依法承担的义务和责任要求，对于持有人而言 是机遇和挑战并重。作为持有人责任和义务的重要内 容之一，药物警戒的理念与要求在《药品管理法》《关 于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的 意见》《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应 事宜的公告》等相关法律法规中虽有提及，但尚未有 具体的法规或指南对持有人如何开展药物警戒工作 给予详细指导，此时系统性地研究国外较为成熟的药 物警戒法规体系及其对我国的启示尤为必要
中国药物警戒第17卷第12期2020年12月December,2020,Vol.17,No.12本文以药物警戒工作较为成熟的欧盟和美国of proposed risk evaluation and mitigation strategies为参照，比较和分析欧美与我国的法律法规在持有(REMS),riskassessments,andproposedREMS人药物警戒工作要求上存在哪些差异，以期为推进Modifications)。我国药物警戒工作提供参考。此前，国内关于药物1.3中国上市后药物餐戒法规体系警戒方面的研究多集中于对欧美法规或指南文件2019年8月26日《药品管理法》[10发布，明确的解读5，或对比分析药物警戒活动的某一环节7，对规定了“国家实行药物繁戒制度”。《药品不良反应上市后药物警戒政策系统性的对比尚未见研究。报告和监测管理办法》初步规定了药品生产企业对1欧美中上市后药物警戒法规体系简介于药品不良反应监测、报告、评价和控制等方面的1.1欧盟上市后药物警戒法规体系基本职责。《关于药品上市许可持有人直接报告不2008年，欧盟委员会提出药物警戒的新法案良反应事宜的公告》()进一步强化了持有人在构建建议，自的是建立一个与药品风险管理有关的综合药品不良反应监测体系、落实药品不良反应收集、蓝管框架。该法案已于2010年12月通过，即已颁布处置、报告等方面的主体责任。除此以外，我国还发布了多份规范性文件，从个例药品不良反应收集和法规Reg(EU)No1235/2010和指令Dir2010/84/EU，并对法规Reg(EC)No726/2004和指令Dir2001/83/报告、定期安全性更新报告撰写、重点监测、年度EC中药物警戒部分内容进行修改和补充8。该法案报告撰写等方面给予了更详细的指导。同时伴有具体实施条例，即Reg(EU)No520/2012，2欧美中上市后药物警戒法律法规对比本文对欧盟、美国和我国的上市后药物警戒法并于2012年6月正式发布。2012年7月起，欧盟实施新的药物警戒法规，律法规进行了对比，主要研究其对持有人药物警戒为了更好地促进新法规的实施，欧洲药品管理局工作要求的差异，以下分别从药物繁戒体系、药品（europeanmedicinesagency,EMA）发布《药物警不良反应监测与报告、上市后安全性研究和风险管戒规范指南》9（goodpharmacovigilancepracticeGVP）理等方面具体阐述。作为欧盟药物警戒工作的新准则，该指南共16个2.1药物警戒体系模块，对持有人、EMA及欧盟各国药监机构在药物为了使药物警戒活动得到更充分有效的实施，欧盟Dir2001/83/EC指令和GVP指南模块I中规警戒工作中的职责做出了详细规定。法规Reg(EC)No726/2004、指令Dir2001/83/EC、委员会实施条例定持有人应建立药物警戒系统，并永久地配备1名药物警戒总负责人（qualifiedpersonresponsibleforReg(EU)No520/2012以及GVP指南，共同构成了欧盟药物警戒新法规体系的基础。pharmacovigilanc，QPPV）。GVP指南的模块I-IV1.2美国上市后药物警戒法规体系还对持有人药物警戒系统的机构、人员和主文件等美国《联邦食品、药品和化妆品法》(federal要素进行详细的规定，并提出持有人应设立质量fooddrugandcosmeticact，FD&CA）、《处方药使用体系。在上市许可申请提交过程中或批准后，监管者收费法》（prescriptiondruguserfeeact，PDUFA）等部门可能会要求持有人提供包括QPPV信息、持有法律以及联邦法典CFR第21章节中对持有人在人组织结构、安全数据来源、计算机系统和数据库、常规药物警戒体系构建、信号管理等方面的工作药物警戒流程的书面程序、药物警戒系统性能、附要求进行了规定。此外，美国食品药品监督管理局录这7部分内容在内的药物警戒系统主文件（pha-（foodanddrugadministration，FDA）还发布了近rmacovigilancesystemmasterfile，PSMF）。美国法30个关于上市后药品安全工作的指南，以指导持有律法规中暂无关于药物警戒系统的明确要求。人开展相关工作，其中，较为重要的有《风险最小我国相关法律法规中，2015年发布《药品不良反应报告和监测检查指南（试行）》首次提及了企业化行动计划的制定和应用指南》（developmentanduseofriskminimizationactionplans,RiskMAPs)、应建立药品不良反应监测体系，并从组织机构、人《药物警戒管理规范与药物流行病学评估指南》员、文件、质量管理等方面给予初步指导。2018年发布《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应(goodpharmacovigilancepracticeandpharmacoepidemiologicassessment）《风险评价和降低策略及其评事宜的公告》同样要求持有人建立健全药品不良反估及修改的格式和内容指南》（formatandcontent应监测体系，具体要求包括设立专门机构、指定药878(C)1994-2020ChinaAcademic Journal ElectronicPublishingHouse.Allrights reserved.http://www.cnki.net
中国药物警戒 第 17 卷第 12 期 2020 年 12 月 December, 2020, Vol.17, No.12 878 本文以药物警戒工作较为成熟的欧盟和美国 为参照，比较和分析欧美与我国的法律法规在持有 人药物警戒工作要求上存在哪些差异，以期为推进 我国药物警戒工作提供参考。此前，国内关于药物 警戒方面的研究多集中于对欧美法规或指南文件 的解读[4，5]，或对比分析药物警戒活动的某一环节 [6，7]，对 上市后药物警戒政策系统性的对比尚未见研究。 1 欧美中上市后药物警戒法规体系简介 1.1 欧盟上市后药物警戒法规体系 2008 年，欧盟委员会提出药物警戒的新法案 建议，目的是建立一个与药品风险管理有关的综合 监管框架。该法案已于 2010 年 12 月通过，即已颁布 法规 Reg(EU)No1235/2010 和指令 Dir2010/84/EU， 并对 法 规 Reg(EC)No726/2004 和 指令 Dir2001/83/ EC 中药物警戒部分内容进行修改和补充 [8]。该法案 同时伴有具体实施条例，即 Reg(EU)No520/2012， 并于 2012 年 6 月正式发布。 2012 年 7 月起，欧盟实施新的药物警戒法规， 为了更好地促进新法规的实施，欧洲药品管理局 （european medicines agency, EMA）发 布《药 物 警 戒规范指南》[9]（good pharmacovigilance practice, GVP） 作为欧盟药物警戒工作的新准则，该指南共 16 个 模块，对持有人、EMA 及欧盟各国药监机构在药物 警戒工作中的职责做出了详细规定。法规 Reg(EC) No726/2004、指令 Dir2001/83/EC、委员会实施条例 Reg(EU)No520/2012 以及 GVP 指南，共同构成了欧 盟药物警戒新法规体系的基础。 1.2 美国上市后药物警戒法规体系 美 国《联 邦食品、药品和 化 妆品 法》(federal food drug and cosmetic act，FD&CA) 、《处方药使用 者 收 费 法》(prescription drug user fee act，PDUFA) 等 法律以及联邦法典 CFR 第 21 章节中对持有人在 常规药物警戒体系构建、信号管理等方面的工作 要求进行了规定。此外，美国食品药品监督管理局 （food and drug administration, FDA）还 发 布 了 近 30 个关于上市后药品安全工作的指南，以指导持有 人开展相关工作，其中，较为重要的有《风险最小 化行动计划的制定和应用指南》（development and use of risk minimization action plans，RiskMAPs）、 《药物警戒管理规范与药物流行病学评估指南》 （good pharmacovigilance practice and pharmacoep idemiologic assessment）《风险评价和降低策略及其评 估及修改的格式和内容指南》（format and content of proposed risk evaluation and mitigation strategies （REMS）, risk assessments, and proposed REMS Modifications）。 1.3 中国上市后药物警戒法规体系 2019 年 8 月 26 日《药品管理法》[10] 发布，明确 规定了“国家实行药物警戒制度”。《药品不良反应 报告和监测管理办法》初步规定了药品生产企业对 于药品不良反应监测、报告、评价和控制等方面的 基本职责。《关于药品上市许可持有人直接报告不 良反应事宜的公告》[11] 进一步强化了持有人在构建 药品不良反应监测体系、落实药品不良反应收集、 处置、报告等方面的主体责任。除此以外，我国还发 布了多份规范性文件，从个例药品不良反应收集和 报告、定期安全性更新报告撰写、重点监测、年度 报告撰写等方面给予了更详细的指导。 2 欧美中上市后药物警戒法律法规对比 本文对欧盟、美国和我国的上市后药物警戒法 律法规进行了对比，主要研究其对持有人药物警戒 工作要求的差异，以下分别从药物警戒体系、药品 不良反应监测与报告、上市后安全性研究和风险管 理等方面具体阐述。 2.1 药物警戒体系 为了使药物警戒活动得到更充分有效的实施， 欧盟 Dir 2001/83/EC 指令和 GVP 指南模块Ⅰ中规 定持有人应建立药物警戒系统，并永久地配备 1 名 药物警戒总负责人（qualified person responsible for pharmacovigilanc, QPPV）。GVP 指南的模块Ⅰ- Ⅳ 还对持有人药物警戒系统的机构、人员和主文件等 要素进行了详细的规定，并提出持有人应设立质量 体系。在上市许可申请提交过程中或批准后，监管 部门可能会要求持有人提供包括 QPPV 信息、持有 人组织结构、安全数据来源、计算机系统和数据库、 药物警戒流程的书面程序、药物警戒系统性能、附 录这 7 部分内容在内的药物警戒系统主文件（pharmacovigilance system master file，PSMF）。美 国 法 律法规中暂无关于药物警戒系统的明确要求。 我国相关法律法规中，2015 年发布《药品不良 反应报告和监测检查指南（试行）》首次提及了企业 应建立药品不良反应监测体系，并从组织机构、人 员、文件、质量管理等方面给予初步指导。2018 年 发布《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应 事宜的公告》同样要求持有人建立健全药品不良反 应监测体系，具体要求包括设立专门机构、指定药
中国药物警戒第17卷第12期2020年12月December.2020.Vol.17.No.12品不良反应监测负责人、配备专职人员、建立健全法规中明确要求持有人开展的研究，PMC主要是监管部门与持有人协商一致同意开展的研究，类似相关管理制度等。2.2药品不良反应监测与报告情况也存在于欧盟，除了监管部门可要求持有人开美国、欧盟及我国法律法规均对持有人进行药展上市后安全性研究外，持有人也可自愿开展。此品不良反应监测和报告有强制性要求，但在个例报外，上市后安全性研究的方法根据研究的目的和内告和监测方法上的具体规定有所不同（表1）。容而不同，由于国外的相关研究更多地聚焦于安全在个例不良反应报告方面，美国要求严重且非性问题，需要较大的数据库，因此指南中多推荐使预期病例在15日内进行快速报告，其他病例纳入用流行病学方法，临床试验的方法则以大样本简单定期安全性更新报告。欧盟要求严重病例在15日试验和大规模试验为主。内报告，非严重病例在90日内报告。我国则要求严我国在上市后安全性研究方面尚不成熟，2013重病例15日内报告，其他病例30日内报告，另外还年发布的《生产企业药品重点监测指南（征求意见要求死亡病例和群体事件立即报告。稿）》可作为上市后安全性研究要求的部分体现，但该文件目前仍是征求意见稿，且依旧缺少系统的、药品不良反应监测方法可分为被动监测和主动监测。在被动监测方面，美国、欧盟和我国都要求全面的上市后研究的相关法律法规及指导性文件，持有人收集来自医务人员、患者、经营企业和文献持有人开展除重点监测以外的相关研究也未有相检索等多种来源的自发报告。由于自发报告存在无应的规定和指导。法统计发生率、信息偏倚等缺陷，近年来美国和欧各国对于上市后安全性研究要求的详细比较情况见下表（表2）。盟均尝试建立大范围的主动监测系统，通过整合多种自动医疗数据源（包括医疗保险索赔及电子健康2.4风险管理档案等）有效地查询和分析数据：我国的主动监2.4.1信号管理信号管理是欧盟GVP指南提出的测工作起步较晚，尚处于初级阶段，方法主要为哨概念，主要包含信号检测、信号确认、信号分析和确点医院集中监测，近年来也开始探索建立人群覆盖定优先次序、信号评估等流程：持有人应主动开展更广、信息收集更有效的医疗大数据3。信号管理工作，并对监管机构反馈的信号进行分析2.3上市后安全性研究验证。2005年美国发布了《药物警戒规范与药物流行病学评价指南》(15，其中对于如何发现药品风险欧盟和美国已制定一系列较为完备的法规和指南，为上市后安全性研究提供详细指导。在美国，信号也给出了技术指导。我国法律法规暂未明确提上市后安全性研究有上市后要求（postmarketing出信号管理概念及其具体要求。requirements，PMR）和上市后承诺（postmarketing2.4.2风险管理计划风险管理计划是用以描述药commitment，PMC）两类，PMR主要指美国相关法律品当前安全性情况及持有人将如何进行药品风险管表1美国、欧盟与中国不良反应监测与报告要求的比较Table1ComparisonofrequirementsformonitoringandreportingadversereactionsintheUS,EUandChina监测类型比较项目美国欧盟中国境内外严重且非预期病例“15日紧急报告”严重病例15日内报告（无境内发生的严重病例15日内报告，死不例报告快速报告论是否预期）亡病例及药品群体不良事件应当立即报告其他不良反应报告纳人定期安全性报告非严重病例90日内报告其他病例30日内报告被动监测报告形式ICHE2B格式ICHE2B格式ICHE2B格式或XML格式数据系统药品不良反应报告系统（FDAAdverseEvent欧盟药物警戒数据库Eudra-国家药品不良反应监测系统Reporting System, FAERS)Vigilance药品上市许可持有人直接报告不良反应系统主动监测基于数据库哨点计划(Sentinel Initiative)哨点监测（SentinelSites）中国医院药物警戒系统（China HospitalPharmacovigilance System, CHPS)观测医疗结果的合作项目（Observational集中监测(Intensive Monitoring2Medical Outcomes Partnership, OMOP)Schemes)登记（Registries)处方事件监测（PrescriptionEvents Monitoring)/基于品种MedWatch生产商计划额外监测879(C)1994-2020ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http://www.cnki.net
中国药物警戒 第 17 卷第 12 期 2020 年 12 月 December, 2020, Vol.17, No.12 879 品不良反应监测负责人、配备专职人员、建立健全 相关管理制度等。 2.2 药品不良反应监测与报告 美国、欧盟及我国法律法规均对持有人进行药 品不良反应监测和报告有强制性要求，但在个例报 告和监测方法上的具体规定有所不同（表 1）。 在个例不良反应报告方面，美国要求严重且非 预期病例在 15 日内进行快速报告，其他病例纳入 定期安全性更新报告。欧盟要求严重病例在 15 日 内报告，非严重病例在 90 日内报告。我国则要求严 重病例 15 日内报告，其他病例 30 日内报告，另外还 要求死亡病例和群体事件立即报告。 药品不良反应监测方法可分为被动监测和主动 监测。在被动监测方面，美国、欧盟和我国都要求 持有人收集来自医务人员、患者、经营企业和文献 检索等多种来源的自发报告。由于自发报告存在无 法统计发生率、信息偏倚等缺陷，近年来美国和欧 盟均尝试建立大范围的主动监测系统，通过整合多 种自动医疗数据源（包括医疗保险索赔及电子健康 档案等）有效地查询和分析数据 [12]；我国的主动监 测工作起步较晚，尚处于初级阶段，方法主要为哨 点医院集中监测，近年来也开始探索建立人群覆盖 更广、信息收集更有效的医疗大数据 [13]。 2.3 上市后安全性研究 欧盟和美国已制定一系列较为完备的法规和 指南，为上市后安全性研究提供详细指导。在美国， 上市后安全 性研究有上市后要求（post marketing requirements, PMR）和上市后承诺（post marketing commitment, PMC）两类，PMR 主要指美国相关法律 法规中明确要求持有人开展的研究，PMC 主要是监 管部门与持有人协商一致同意开展的研究 [14]；类似 情况也存在于欧盟，除了监管部门可要求持有人开 展上市后安全性研究外，持有人也可自愿开展。此 外，上市后安全性研究的方法根据研究的目的和内 容而不同，由于国外的相关研究更多地聚焦于安全 性问题，需要较大的数据库，因此指南中多推荐使 用流行病学方法，临床试验的方法则以大样本简单 试验和大规模试验为主。 我国在上市后安全性研究方面尚不成熟，2013 年发布的《生产企业药品重点监测指南（征求意见 稿）》可作为上市后安全性研究要求的部分体现，但 该文件目前仍是征求意见稿，且依旧缺少系统的、 全面的上市后研究的相关法律法规及指导性文件， 持有人开展除重点监测以外的相关研究也未有相 应的规定和指导。 各国对于上市后安全性研究要求的详细比较情 况见下表（表 2）。 2.4 风险管理 2.4.1 信号管理 信号管理是欧盟 GVP 指南提出的 概念，主要包含信号检测、信号确认、信号分析和确 定优先次序、信号评估等流程；持有人应主动开展 信号管理工作，并对监管机构反馈的信号进行分析 验证。2005 年美国发布了《药物警戒规范与药物流 行病学评价指南》[15]，其中对于如何发现药品风险 信号也给出了技术指导。我国法律法规暂未明确提 出信号管理概念及其具体要求。 2.4.2 风险管理计划 风险管理计划是用以描述药 品当前安全性情况及持有人将如何进行药品风险管 表 1 美国、欧盟与中国不良反应监测与报告要求的比较 Table 1 Comparison of requirements for monitoring and reporting adverse reactions in the US, EU and China 监测类型 比较项目 美国 欧盟 中国 个例报告 快速报告 境内外严重且非预期病例“15 日紧急报告”严重病例 15 日内报告（无 论是否预期） 境内发生的严重病例 15 日内报告，死 亡病例及药品群体不良事件应当立 即报告 其他不良反应报告 纳入定期安全性报告 非严重病例 90 日内报告 其他病例 30 日内报告 被动监测 报告形式 ICH E2B 格式 ICH E2B 格式 ICH E2B 格式或 XML 格式 数据系统 药品不良反应报告系统 (FDA Adverse Event Reporting System， FAERS) 欧盟药物警戒数据库EudraVigilance 国家药品不良反应监测系统 药品上市许可持有人直接报告不良反 应系统 主动监测 基于数据库 哨点计划 (Sentinel Initiative) 哨点监测（Sentinel Sites） 中国医院药物警戒系统（China Hospital Pharmacovigilance System，CHPS) 观测医疗结果的合作项目 ( Observational Medical Outcomes Partnership，OMOP) 集中监测（Intensive Monitoring Schemes） 登记（Registries） 处方事件监测（Prescription Events Monitoring） 基于品种 MedWatch 生产商计划 额外监测 /
中国药物警戒第17卷第12期2020年12月December,2020,Vol.17,No.12理的文件。欧盟和美国都规定持有人是制定、提交潜在风险及其发生率等因素，决定是否要求持有人和更新风险管理计划的主要责任人，但在风险管理在新药上市申请或补充申请时提交REMS。REMS计划的文件名称、适用范围、具体要求等方面有一内容也与欧盟RMP不同.主要包括药品便用指南、定差异。患者药品说明书、沟通计划、药品包装和处置等。对于2012年7月21日后上市的药品，欧盟明目前，我国法律法规尚缺乏对风险管理计划的确规定持有人在进行药品上市申请时需提交风险管系统性要求，相应的指导性文件也不全面。虽然《药理计划（简称“RMP”），RMP批准与否将直接影响品管理法》已提出“药品上市许可持有人应当制定药品是否获批，此后持有人也可应监管部门要求或药品上市后风险管理计划，但是缺之对其适用范主动更新RMP：而对于2012年7月21日之前上市围、具体内容、监管要求等方面的规定；在指导性文表2美国、欧盟与中国上市后安全性研究要求的对比Table2Comparisonofpost-marketsafetyresearchrequirementsintheUS,EUandChina中国美国比较项目欧盟上市后要求PMR（重点监测）上市后承诺PMC监管部门VV有相关要求/要求开展VVV持有人自愿开展没有（没有查到）相关要求可供参考的观察性药物流行病学研究；Meta分析：药品和生物制品质量研究；临床试验（大型简单试验）；非干预性安利用已有试验重新评估某特定安全药物流行病学研究：主观察性比较研究（横断面研究方法全性研究研究、队列研究、病例对照性；毒性靶器官的动物实验研究；体要终点与进一步明确有外实验室的安全性研究：药代动力学学效性有关的临床试验等研究、其他设计）研究或者临床试验；评价药品相互作用或者生物利用度的研究或者临床试验V持有人是否需/V1要呈报书面协议承诺开展VVVV是否需要报告执行情况其他要求(1)FDA应建立和维持有效的PMC/（1）持有人应在欧盟上市/公开数据库；后研究电子注册库（EUPAS-（2）如果未能实施要求的上市后研究Register)登记研究方案；或临床试验（PMRs），有可能导致网(2）对于数据不合格或无理站信息公开通知医师或强制性措施。由延迟的，EMA可能会公开信息或实施罚款。强制措施产品召回，扣押，强制令，罚款1罚款责令限期改正，可罚款的药品，当药品风险影响风险获益平衡时，持有人件方面，仅有国家药品审评中心于2018年9月发布也须受监管部门要求或主动提交RMP。在内容上，的《抗肿瘤药物上市申请时的风险管理计划撰写的RMP主要包括产品综述、安全性详细说明、药物警格式与内容要求》可作参考，其全面性和适用性也有待进一步考虑。戒计划、上市后有效性研究、风险最小化措施、风险管理计划综述、附录七个部分。2.5风险最小化措施2007年，美国发布《美国食品和药品管理修正风险最小化措施以预防或减少已知风险为目法案》（FDAAA），引入风险评估与减低策略（Risk的，包括常规措施和额外措施两类。对于多数产品Evaluation and Mitigation Strategies,REMS)(161,此后而言，欧盟和美国都认为常规措施已足够，例如：完也发布相应指南，即《风险评价和降低策略及其评善药品标识、修订说明书、改进包装规格等：若常估及修改的格式和内容指南》。与欧盟RMP的强制规措施不足以减少产品的风险，才考虑采取额外措性要求不同，美国不要求所有药品都制定REMS，施、例如发放教育材料、设立将于项目、限制药品流而是由监管部门综合考虑潜在使用人群的规模、所通或获取、预防妊娠等等。治疗疾病的严重程度、药品性质、预期获益、已知及美国对于额外风险最小化措施的相关规定主880(C)1994-2020ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http://www.cnki.net
中国药物警戒 第 17 卷第 12 期 2020 年 12 月 December, 2020, Vol.17, No.12 880 理的文件。欧盟和美国都规定持有人是制定、提交 和更新风险管理计划的主要责任人，但在风险管理 计划的文件名称、适用范围、具体要求等方面有一 定差异。 对于 2012 年 7 月 21 日后上市的药品，欧盟明 确规定持有人在进行药品上市申请时需提交风险管 理计划（简称“RMP”），RMP 批准与否将直接影响 药品是否获批，此后持有人也可应监管部门要求或 主动更新 RMP；而对于 2012 年 7 月 21 日之前上市 的药品，当药品风险影响风险获益平衡时，持有人 也须受监管部门要求或主动提交 RMP。在内容上， RMP 主要包括产品综述、安全性详细说明、药物警 戒计划、上市后有效性研究、风险最小化措施、风 险管理计划综述、附录七个部分。 2007 年，美国发布《美国食品和药品管理修正 法案》（FDAAA），引入风险评估与减低策略（Risk Evaluation and Mitigation Strategies, REMS）[16]，此后 也发布相应指南，即《风险评价和降低策略及其评 估及修改的格式和内容指南》。与欧盟 RMP 的强制 性要求不同，美国不要求所有药品都制定 REMS， 而是由监管部门综合考虑潜在使用人群的规模、所 治疗疾病的严重程度、药品性质、预期获益、已知及 潜在风险及其发生率等因素，决定是否要求持有人 在新药上市申请或补充申请时提交 REMS。REMS 内容也与欧盟 RMP 不同，主要包括药品使用指南、 患者药品说明书、沟通计划、药品包装和处置等。 目前，我国法律法规尚缺乏对风险管理计划的 系统性要求，相应的指导性文件也不全面。虽然《药 品管理法》已提出“药品上市许可持有人应当制定 药品上市后风险管理计划”，但是缺乏对其适用范 围、具体内容、监管要求等方面的规定；在指导性文 件方面，仅有国家药品审评中心于 2018 年 9 月发布 的《抗肿瘤药物上市申请时的风险管理计划撰写的 格式与内容要求》可作参考，其全面性和适用性也 有待进一步考虑。 2.5 风险最小化措施 风险最小化措施以预防或减少已知风险为目 的，包括常规措施和额外措施两类。对于多数产品 而言，欧盟和美国都认为常规措施已足够，例如：完 善药品标识、修订说明书、改进包装规格等；若常 规措施不足以减少产品的风险，才考虑采取额外措 施，例如发放教育材料、设立将于项目、限制药品流 通或获取、预防妊娠等等。 美国对于额外风险最小化措施的相关规定主 表 2 美国、欧盟与中国上市后安全性研究要求的对比 Table 2 Comparison of post-market safety research requirements in the US, EU and China 比较项目 美国 欧盟 中国 上市后要求 PMR 上市后承诺 PMC （重点监测） 监管部门 要求开展 有相关要求 / √ √ 持有人自愿开展 没有（没有查到）相关要求 √ √ √ 可供参考的 研究方法 观察性药物流行病学研究；Meta 分析； 利用已有试验重新评估某特定安全 性；毒性靶器官的动物实验研究；体 外实验室的安全性研究；药代动力学 研究或者临床试验；评价药品相互作 用或者生物利用度的研究或者临床 试验 药品和生物制品质量研究； 药物流行病学研究；主 要终点与进一步明确有 效性有关的临床试验等 临床试验 ( 大型简单试验 )； 观察性比较研究 ( 横断面 研究、队列研究、病例对照 研究、其他设计 ) 非干预性安 全性研究 持有人是否需 要呈报书面协 议承诺开展 / √ √ / 是否需要报告 执行情况 √ √ √ √ 其他要求 （1）FDA 应建立和维持有效的 PMC 公开数据库； （2）如果未能实施要求的上市后研究 或临床试验（PMRs），有可能导致网 站信息公开、通知医师或强制性措施。 / （1）持有人应在欧盟上市 后研究电子注册库 (EU PAS - Register) 登记研究方案； （2）对于数据不合格或无理 由延迟的，EMA 可能会公 开信息或实施罚款。 / 强制措施 产品召回，扣押，强制令，罚款 / 罚款 责令限期改 正，可罚款
中国药物警戒第17卷第12期2020年12月December,2020,Vol.17,No.12要体现在《风险最小化行动计划的开发和使用》并开展药品安全性沟通。(RiskMAPs)中)。欧盟的相关规定主要体现在GVP我国相关法律法规中，《药品不良反应报告和指南XVI模块“风险最小化”部分。欧美都指出，应监测管理办法》中规定：“药品生产企业对已确认根据发生频率、严重性、对公共卫生的影响和可预发生严重不良反应的药品，应当通过各种有效途径防性等因素对风险进行评估，以确定是否需要实施额将药品不良反应、合理用药信息及时告知医务人外措施；考虑到实施额外风险最小化措施的过程需要员、惠者和公众”：《关于药品上市许可持有人直接持有人、患者、医护人员在内的多方支持，持有人应确报告不良反应事宜的公告》中也规定：“对于持有人采取的修改说明书，以及暂停药品生产、销售、使用保额外措施给医疗系统带来的负担和压力降低到最小程度，同时不以栖性患者对治疗的可及性为代价。或者召回等风险控制措施，持有人应当主动向社会我国法律法规对风险最小化仍停留在概括性公布。”上述内容均属于风险沟通的范畴，但缺乏更表述，例如“持有人应针对产品的固有风险、质量风具体的要求及指导。险主动采取有效的风险控制措施，如更新说明书和3对我国开展药物警戒的后示3.1建立健全药物誉戒法律法规体系，尽快实施标签、沟通风险信息、制定并实施风险控制计划、药物警戒工作开展研究，或采取限制、暂停、召回、撤市等措施；与欧美等较成熟的药物警戒法律法规体系相风险控制措施要向省级监管部门、省级不良反应监测机构报告，同时向社会公布”等，缺少可供参考的比，我国法律法规正处于从药品不良反应监测向药具体实施程序与规范。因此，本部分主要基于美国物警戒过渡的时期，内容上仍以药品不良反应监测和欧盟的相关指南，对其风险最小化的目标、风险为主，相关要求也缺之系统性和深人性。建议我国最小化措施及评价时间进行比较（表3）。可从强化药物警戒理念、厘清药物警戒工作内容及2.6风险沟通相关流程入手，将分散的法规条款有机整合，对不欧盟和美国对于持有人开展风险沟通都有较适用的法规条款进行调整，补充新工作、新要求、详细的规定及要求，都提出针对不同的沟通对象，新方法，加快形成我国药物警戒法律法规体系并不持有人应采用相应的沟通方式，并制定有针对性的断优化，为尽快实施药物警戒工作奠定基础。沟通内容，主要包括：（D将重要的风险信息直接传3.2关注重点品种及关键风险，推进主动监测与促进上市后研究双向并进达医务人员；②使用通俗的语言撰写面向公众发布的沟通文件；③发布到媒体、网页等渠道的新闻公药物警戒与药品不良反应监测相比，除了范围告：4科学期刊发表风险信息等。另外，美国还建议及内容的拓宽，重点变化在于其核心由对不良反应持有人在规划风险评估和风险最小化活动时，应当的广泛监测向围绕品种的综合管控转变，如何更及考虑相关医务人员惠者和第三方付费者等的意见，时、更精准地发现药品的潜在风险将是有效实施品表3美国与欧盟风险最小化措施要求对比Table3Comparisonof requirementsforriskmitigationmeasuresbetween theUnitedStatesandtheEuropeanUnion比较项目美国欧盟目标尽量减少产品风险的同时维护其获益优化药品安全性与有效性，促进合理用药的知情决策常规风险最小化措施修改标签说明书、合理的药物装量和剂量药品特征摘要（SPC)、标签、包装说明（PL）、包装规格和药品法律状态附加风险最小化措施（1）提供给患者的用药指南1)教育程序(2)沟通计划（2）控制访问程序(3)用药安全保障措施（ETASU）（3）其他风险最小化措施：控制分发系统、预防怀孕/妊娠项目（pregnancypreventionprogram，简称PPP）、直接(4)执行计划医疗保健专业沟通（directhealthcareprofessionalcommunication,DHPC)评价时间点(1）基于文献或经验等依据在执行之前（1）风险最小化程序初次实施（例如在12~18个月内）后，预先测试或试用考虑是否需要修正措施（2）在REMS应包含一个在执行后进行（2）上市许可换证（延续申请）评价时定期评价其有效性的计划881(C)1994-2020ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http://www.cnki.net
中国药物警戒 第 17 卷第 12 期 2020 年 12 月 December, 2020, Vol.17, No.12 881 要体现在《风险最小化行动计划的开发和使用》 （RiskMAPs）中 [17]。欧盟的相关规定主要体现在 GVP 指南 XVI 模块“风险最小化”部分。欧美都指出，应 根据发生频率、严重性、对公共卫生的影响和可预 防性等因素对风险进行评估，以确定是否需要实施额 外措施；考虑到实施额外风险最小化措施的过程需要 持有人、患者、医护人员在内的多方支持，持有人应确 保额外措施给医疗系统带来的负担和压力降低到 最小程度，同时不以牺牲患者对治疗的可及性为代价。 我国法律法规对风险最小化仍停留在概括性 表述，例如“持有人应针对产品的固有风险、质量风 险主动采取有效的风险控制措施，如更新说明书和 标签、沟通风险信息、制定并实施风险控制计划、 开展研究，或采取限制、暂停、召回、撤市等措施； 风险控制措施要向省级监管部门、省级不良反应监 测机构报告，同时向社会公布”等，缺少可供参考的 具体实施程序与规范。因此，本部分主要基于美国 和欧盟的相关指南，对其风险最小化的目标、风险 最小化措施及评价时间进行比较（表 3）。 2.6 风险沟通 欧盟和美国对于持有人开展风险沟通都有较 详细的规定及要求，都提出针对不同的沟通对象， 持有人应采用相应的沟通方式，并制定有针对性的 沟通内容，主要包括：①将重要的风险信息直接传 达医务人员；②使用通俗的语言撰写面向公众发布 的沟通文件；③发布到媒体、网页等渠道的新闻公 告；④科学期刊发表风险信息等。另外，美国还建议 持有人在规划风险评估和风险最小化活动时，应当 考虑相关医务人员、患者和第三方付费者等的意见， 并开展药品安全性沟通。 我国相关法律法规中，《药品不良反应报告和 监测管理办法》中规定：“药品生产企业对已确认 发生严重不良反应的药品，应当通过各种有效途径 将药品不良反应、合理用药信息及时告知医务人 员、患者和公众”；《关于药品上市许可持有人直接 报告不良反应事宜的公告》中也规定：“对于持有人 采取的修改说明书，以及暂停药品生产、销售、使用 或者召回等风险控制措施，持有人应当主动向社会 公布。”上述内容均属于风险沟通的范畴，但缺乏更 具体的要求及指导。 3 对我国开展药物警戒的启示 3.1 建立健全药物警戒法律法规体系，尽快实施 药物警戒工作 与欧美等较成熟的药物警戒法律法规体系相 比，我国法律法规正处于从药品不良反应监测向药 物警戒过渡的时期，内容上仍以药品不良反应监测 为主，相关要求也缺乏系统性和深入性。建议我国 可从强化药物警戒理念、厘清药物警戒工作内容及 相关流程入手，将分散的法规条款有机整合，对不 适用的法规条款进行调整，补充新工作、新要求、 新方法，加快形成我国药物警戒法律法规体系并不 断优化，为尽快实施药物警戒工作奠定基础。 3.2 关注重点品种及关键风险，推进主动监测与 促进上市后研究双向并进 药物警戒与药品不良反应监测相比，除了范围 及内容的拓宽，重点变化在于其核心由对不良反应 的广泛监测向围绕品种的综合管控转变，如何更及 时、更精准地发现药品的潜在风险将是有效实施品 表 3 美国与欧盟风险最小化措施要求对比 Table 3 Comparison of requirements for risk mitigation measures between the United States and the European Union 比较项目 美国 欧盟 目标 尽量减少产品风险的同时维护其获益 优化药品安全性与有效性，促进合理用药的知情决策 常规风险最小化措施 修改标签说明书、合理的药物装量和剂量 药品特征摘要 (SPC)、标签、包装说明 (PL)、包装规格和药 品法律状态 附加风险最小化措施 （1）提供给患者的用药指南 （1）教育程序 （2）沟通计划 （2）控制访问程序 （3）用药安全保障措施（ETASU） （3）其他风险最小化措施：控制分发系统、预防怀孕 / 妊 娠项目（pregnancy prevention program, 简称 PPP）、直接 医疗保健专业沟通（direct healthcare professional communication, DHPC） （4）执行计划 评价时间点 （1）基于文献或经验等依据在执行之前 预先测试或试用 （1）风险最小化程序初次实施（例如在 12~18 个月内）后， 考虑是否需要修正措施 （2）在 REMS 应包含一个在执行后进行 定期评价其有效性的计划 （2）上市许可换证（延续申请）评价时