·1056·安徽医药AnhuiMedicalandPharmaceutical Joumal2020May，24(5)药物警戒doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2020.05.052上市许可持有人制度下药品生产企业不良反应监测模式探讨王长之，陈晓博，刘曦朦，刘超作者单位：河南省食品药品评价中心，河南郑州450006摘要：目的探讨上市许可持有人制度下生产企业如何开展药品不良反应监测工作，促进企业落实药品安全主体责任。方法对我国关于生产企业药品不良反应监测的相关法律法规进行梳理，结合2015一2018年对本省企业进行药品不良反应监测实地检查情况，对我国生产企业监测现状及存在的主要问题进行分析。结果目前我国药品生产企业不良反应监测存在监测体系不健全、报告收集途径不通畅、数据利用度不高等问题。结论生产企业应通过健全内部监测体系、协助医疗机构建立CHPS系统、建立专门的药物警戒数据库、借助“外脑”会商等措施，畅通报告收集渠道，提高自身分析评价能力，主动加强风险识别和控制，为公众用药安全提供保障。关键词：药物毒性：药物副反应报告系统：药物警戒性：安全管理：上市许可持有人：生产企业ADR monitoring in pharmaceutical manufacturers under thebackground of marketingauthorizationholdersystemWANG Changzhi,CHEN Xiaobo,LIU Ximeng,LIU ChaoAuthorAffiliation:Food andDrugEvaluationCenter,Zhengzhou,Henan 450006,ChinaAbstract:Objective To explore the way to develop adverse drug reaction(ADR) monitoring in pharmaceutical manufacturers un-der the background of marketing authorization holder(MAH)system, and to promote pharmaceutical manufacturers fulfilling theirmain responsibility for drug safety.MethodsBased on the relevant laws and regulations of ADR monitoring in pharmaceuticalmanufacturers and the on-site inspection results in Henan Province during 2015-2018,we analyzed the status quo and problems ofADR monitoring in pharmaceutical manufacturers.Results There were problems such as inadequate monitoring system,unsmoothchannel of report collection,and low information utilization.ConclusionsThepharmaceutical manufacturers should improve the in-termal monitoring system, assist medical institutions to establish theChina Hospital Pharmacovigilance system (CHPS),createtheirown professional pharmacovigilance databases and draw on the "outside brain",so that they can maintain the smooth channels of re-port collection, improve their analytical and evaluation capabilities, and actively strengthen risk identification and management toprovide protection of drug safety for the public.Key words:Drug toxicity;Adverse drug reaction reporting systems;Pharmacovigilance;Safety management;Marketingauthorization holder;Pharmaceutical manufacturers2017年10月8日，中共中央、国务院两办印发度下药品生产企业不良反应监测模式，以期为我国《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创药品生产企业创新不良反应监测方法，进一步落实新的意见》0，明确提出要加强药品全生命周期管其药品安全第一责任人职责提供参考。理，建立上市许可持有人直接报告不良反应和不良1我国关于生产企业药品不良反应监测的相关法律法规要求事件制度，由上市许可持有人（MarketingAuthoriza-tionHolder，即MAH，包括持有药品批准证明文件的药品不良反应（AdverseDrugReaction，ADR）监生产企业，以下简称为持有人）承担报告药品不良测作为上市后药品安全性研究的一种重要手段，在反应的主体责任。基于此，药品生产企业开展全过全世界范围内被各个国家广泛应用。我国自20世程的不良反应报告收集、上报、评价、风险识别、评纪90年代开始此项工作以来，经过30余年的发展，估及控制已成为时代发展的必然趋势，原有的监测在法律法规制定、监测体系建设、报告数量、报告质模式已难以实现法律法规要求。本文通过对药品量、信息利用、风险管控等方面均取得了长足发展。不良反应监测相关法律法规进行梳理，结合药品生从风险管理角度看，生产企业作为药品安全第一责产企业不良反应监测现状，探讨上市许可持有人制任人，是进行药品风险识别、评估、控制以及交流的(C)1994-2020 China Aeademic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/www.cnki.net
安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2020 May，24（5） doi：10.3969/j.issn.1009⁃6469.2020.05.052 ◇药物警戒◇ 上市许可持有人制度下药品生产企业不良反应监测模式探讨 王长之，陈晓博，刘曦朦，刘超 作者单位：河南省食品药品评价中心，河南 郑州450006 摘要：目的 探讨上市许可持有人制度下生产企业如何开展药品不良反应监测工作，促进企业落实药品安全主体责任。方法 对我国关于生产企业药品不良反应监测的相关法律法规进行梳理，结合2015—2018年对本省企业进行药品不良反应监测实 地检查情况，对我国生产企业监测现状及存在的主要问题进行分析。结果 目前我国药品生产企业不良反应监测存在监测体 系不健全、报告收集途径不通畅、数据利用度不高等问题。结论 生产企业应通过健全内部监测体系、协助医疗机构建立 CHPS系统、建立专门的药物警戒数据库、借助“外脑”会商等措施，畅通报告收集渠道，提高自身分析评价能力，主动加强风险 识别和控制，为公众用药安全提供保障。 关键词：药物毒性； 药物副反应报告系统； 药物警戒性； 安全管理； 上市许可持有人； 生产企业 ADR monitoring in pharmaceutical manufacturers under the background of marketing authorization holder system WANG Changzhi，CHEN Xiaobo，LIU Ximeng，LIU Chao Author Affiliation：Food and Drug Evaluation Center，Zhengzhou，Henan 450006，China Abstract：Objective To explore the way to develop adverse drug reaction（ADR）monitoring in pharmaceutical manufacturers un⁃ der the background of marketing authorization holder（MAH）system，and to promote pharmaceutical manufacturers fulfilling their main responsibility for drug safety.Methods Based on the relevant laws and regulations of ADR monitoring in pharmaceutical manufacturers and the on⁃site inspection results in Henan Province during 2015⁃2018，we analyzed the status quo and problems of ADR monitoring in pharmaceutical manufacturers.Results There were problems such as inadequate monitoring system，unsmooth channel of report collection，and low information utilization.Conclusions Thepharmaceutical manufacturers should improve the in⁃ ternal monitoring system，assist medical institutions to establish theChina Hospital Pharmacovigilance system（CHPS），createtheir own professional pharmacovigilance databases and draw on the“outside brain”，so that they can maintain the smooth channels of re⁃ port collection，improve their analytical and evaluation capabilities，and actively strengthen risk identification and management to provide protection of drug safety for the public. Key words：Drug toxicity； Adverse drug reaction reporting systems； Pharmacovigilance； Safety management； Marketing authorization holder； Pharmaceutical manufacturers 2017 年 10 月 8 日，中共中央、国务院两办印发 《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创 新的意见》［1］，明确提出要加强药品全生命周期管 理，建立上市许可持有人直接报告不良反应和不良 事件制度，由上市许可持有人（Marketing Authoriza⁃ tion Holder，即MAH，包括持有药品批准证明文件的 生产企业，以下简称为持有人）承担报告药品不良 反应的主体责任。基于此，药品生产企业开展全过 程的不良反应报告收集、上报、评价、风险识别、评 估及控制已成为时代发展的必然趋势，原有的监测 模式已难以实现法律法规要求。本文通过对药品 不良反应监测相关法律法规进行梳理，结合药品生 产企业不良反应监测现状，探讨上市许可持有人制 度下药品生产企业不良反应监测模式，以期为我国 药品生产企业创新不良反应监测方法，进一步落实 其药品安全第一责任人职责提供参考。 1 我国关于生产企业药品不良反应监测的相关法 律法规要求 药品不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）监 测作为上市后药品安全性研究的一种重要手段，在 全世界范围内被各个国家广泛应用。我国自20世 纪90年代开始此项工作以来，经过30余年的发展， 在法律法规制定、监测体系建设、报告数量、报告质 量、信息利用、风险管控等方面均取得了长足发展。 从风险管理角度看，生产企业作为药品安全第一责 任人，是进行药品风险识别、评估、控制以及交流的 ·1056·
安徽医药AnhuiMedical and Pharmaceutical Joumal 2020May，24(5):1057第一责任主体，并且也是贯穿药品全生命周期监管进一步凸显。《药品管理法》中对于生产企业上报药唯一不可缺位的主体。随着时代的发展，我国法律品不良反应虽然仅有短短的一行规定，但从法律层法规对药品生产企业开展不良反应监测也提出了面明确了生产企业的职责，为以后的行政监督、检新的要求，不断强化其履行主体责任职责（见表1）。查提供了法律依据。《药品不良反应报告和监测管理办法》（以下简称《办法》）则对生产企业体系建表1我国药品生产企业不良反应监测相关法律法规要求设、人员配备、个例报告、群体报告、重点监测以及法律法规名称对生产企业相关要求法律责任等进行了明确规定，为生产企业开展本企《药品管理法》必须经常考察所生产药品质量、疗效和反应，发(2015.4.24现严重不良反应，必须及时报告业药品不良反应报告和监测指明了方向。《药品说修订)[]明书和标签管理规定》则向企业传递了一个重要信《药品不良反应（1)建立药品不良反应报告和监测管理制度；(2)息，即药品具有双重性，不是绝对安全的，企业的义报告和监测管设立专门机构并配备专职人员：（3）主动收集药务在于主动将已知的安全性信息载明，告知临床医理办法》品不良反应，并详细记录、分析和处理，通过监测(2011.5.4)[)网络或纸质报表上报；（4）配合相关部门对群体生、病人和公众。《药品不良反应报告和监测检查指不良事件或死亡事件的调查，并提供调查所需资南（试行）》（以下简称《检查指南》）的发布，首次明料；（5)对于获知的死亡报告进行调查，并在15日确了监督管理部门对生产企业执行药品不良反应内完成调查报告，报省级监测机构；(6)对于获知的群体不良事件，立即开展调查，并在7日内完成报告和监测情况的具体检查内容，开创了有史以来调查报告，报省级监管、监测机构，同时迅速开展全国范围内对生产企业进行不良反应专项检查的自查：（7）对不良反应资料进行定期的汇总分析，汇总国内外相关安全性信息，进行风险-效益评局面。《关于药品上市许可持有人直接报告不良反估，撰写该品种的定期安全性更新报告：（8)对新应事宜的公告（2018年第66号）》（以下简称《公告》）药监测期内的药品和首次进口5年内药品，开展重点监测，对于其他药品应根据安全性主动开展首次明确了超适应证、超剂量用药、禁证用药、药重点监测（9)对收集到的药品不良反应资料进品质量问题等引起的有害反应同样属于不良反应行分析和评价，主动开展药品的安全性研究；上报范围：对于国家药品不良反应监测中心（以下（10）对经过论证、确认发生严重不良反应的药品，要及时告知医务人员、病人和公众，并采取修简称国家中心）每月反馈的监测数据生产企业也需改标签和说明书，暂停生产、销售、使用、召回、申进行分析评价后按要求上报；强制要求企业每年3请注销批件等措施：（11)建立并保存相关的不良反应报告和监测档案；（12）违反相关规定可以给月31日前向省级监测部门提交年度分析报告。予警告，责令限期改正，相应药品不予再注册等2我国药品生产企业不良反应监测现状处罚，并处五千元以上三万元以下罚款，给使用从法律法规内容来看，我国对生产企业开展药者造成损害的，承担赔偿责任品不良反应监测的要求日益提高，对生产企业贯彻《药品说明书和未根据药品上市后的安全性、有效性情况及时修标签管理规定》改说明书或者未将药品不良反应在说明书中充落实药品上市后风险监测和控制的责任和能力不(2006.3.15)[41分说明的，由此引起的不良后果由企业承担断规范，倒逼企业承担药品安全主体责任。通过对《药品不良反应配合监管部门对其执行《药品不良反应报告和监国家中心发布的监测年度报告、文献报道以及对生报告和监测检测管理办法》情况进行检查，发现问愿，要制定整产企业进行药品不良反应报告和监测实地检查情查指南(试行）》改记录，落实整改及预防措施；对于不符合相关况进行梳理，发现自前我国药品生产企业在开展不(2015.7.2)[5)要求的，监管部门会采取约谈企业、警告信、行政处罚等措施良反应监测过程中存在以下问题。《关于药品上市(1)建立健全不良反应监测体系：(2)建立有效的2.1领导重视程度不够，监测体系不健全《办法》许可持有人直信息收集途径，主动收集临床研究、临床使用、学规定生产企业应建立相关药品不良反应报告和监接报告不良反术文献、市场项目、相关论坛或网站涉及的不良应事宜的公告反应信息，直接报告获知的所有不良反应，包括测管理制度，设立专门的机构并配备专职人员，主（2018年第66药品质量问题引起或超适应证用药、超剂量用动对获知的不良反应信息进行收集分析、评价、上号)》药、禁总证用药等有害反应：（3）对于国家反馈的(2018.9.30)报。《检查指南》也明确规定生产企业应建立清晰明信息，应进行分析评价，并按个例报告范围和时限上报；（4）定期对监测数据、临床研究、文献等确的药品安全问题处理机制以及包含个例、群体、资料进行评价，识别潜在风险，主动开展上市后境外报告、定期安全性更新报告、重点监测、安全性研究，采取及时修改说明书和标签、限制药品使用、暂停生产、销售、使用、召回、主动申请注销药信号检测、说明书更新、文献检索、数据处理、资料品批件等措施；（5）每年3月31日前将年度总结报存档等工作程序。结合我省2015一2018年对本省告报省级监测机构生产企业药品不良反应报告和监测检查情况以及从表1可以看出，我国药品不良反应监测制度沈梦秋等[7对2016年江苏省生产企业药品不良反进一步完善，药品生产企业不良反应监测主体责任应报告和监测检查缺陷分析，目前生产企业虽已按(C)1994-2020 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/www.cnki.net
安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2020 May，24（5） 第一责任主体，并且也是贯穿药品全生命周期监管 唯一不可缺位的主体。随着时代的发展，我国法律 法规对药品生产企业开展不良反应监测也提出了 新的要求，不断强化其履行主体责任职责（见表1）。 表1 我国药品生产企业不良反应监测相关法律法规要求 法律法规名称 《药品管理法》 （2015.4.24 修订）［2］ 《药品不良反应 报 告 和 监 测 管 理办法》 （2011.5.4）［3］ 《药品说明书和 标签管理规定》 （2006.3.15）［4］ 《药品不良反应 报 告 和 监 测 检 查指南（试行）》 （2015.7.2）［5］ 《关于药品上市 许 可 持 有 人 直 接 报 告 不 良 反 应 事 宜 的 公 告 （2018 年 第 66 号）》 （2018.9.30）［6］ 对生产企业相关要求 必须经常考察所生产药品质量、疗效和反应，发 现严重不良反应，必须及时报告 （1）建立药品不良反应报告和监测管理制度；（2） 设立专门机构并配备专职人员；（3）主动收集药 品不良反应，并详细记录、分析和处理，通过监测 网络或纸质报表上报；（4）配合相关部门对群体 不良事件或死亡事件的调查，并提供调查所需资 料；（5）对于获知的死亡报告进行调查，并在15日 内完成调查报告，报省级监测机构；（6）对于获知 的群体不良事件，立即开展调查，并在7日内完成 调查报告，报省级监管、监测机构，同时迅速开展 自查；（7）对不良反应资料进行定期的汇总分析， 汇总国内外相关安全性信息，进行风险⁃效益评 估，撰写该品种的定期安全性更新报告；（8）对新 药监测期内的药品和首次进口5年内药品，开展 重点监测，对于其他药品应根据安全性主动开展 重点监测；（9）对收集到的药品不良反应资料进 行分析和评价，主动开展药品的安全性研究； （10）对经过论证、确认发生严重不良反应的药 品，要及时告知医务人员、病人和公众，并采取修 改标签和说明书，暂停生产、销售、使用、召回、申 请注销批件等措施；（11）建立并保存相关的不良 反应报告和监测档案；（12）违反相关规定可以给 予警告，责令限期改正，相应药品不予再注册等 处罚，并处五千元以上三万元以下罚款，给使用 者造成损害的，承担赔偿责任 未根据药品上市后的安全性、有效性情况及时修 改说明书或者未将药品不良反应在说明书中充 分说明的，由此引起的不良后果由企业承担 配合监管部门对其执行《药品不良反应报告和监 测管理办法》情况进行检查，发现问题，要制定整 改记录，落实整改及预防措施；对于不符合相关 要求的，监管部门会采取约谈企业、警告信、行政 处罚等措施 （1）建立健全不良反应监测体系；（2）建立有效的 信息收集途径，主动收集临床研究、临床使用、学 术文献、市场项目、相关论坛或网站涉及的不良 反应信息，直接报告获知的所有不良反应，包括 药品质量问题引起或超适应证用药、超剂量用 药、禁忌证用药等有害反应；（3）对于国家反馈的 信息，应进行分析评价，并按个例报告范围和时 限上报；（4）定期对监测数据、临床研究、文献等 资料进行评价，识别潜在风险，主动开展上市后 研究，采取及时修改说明书和标签、限制药品使 用、暂停生产、销售、使用、召回、主动申请注销药 品批件等措施；（5）每年3月31日前将年度总结报 告报省级监测机构 从表1可以看出，我国药品不良反应监测制度 进一步完善，药品生产企业不良反应监测主体责任 进一步凸显。《药品管理法》中对于生产企业上报药 品不良反应虽然仅有短短的一行规定，但从法律层 面明确了生产企业的职责，为以后的行政监督、检 查提供了法律依据。《药品不良反应报告和监测管 理办法》（以下简称《办法》）则对生产企业体系建 设、人员配备、个例报告、群体报告、重点监测以及 法律责任等进行了明确规定，为生产企业开展本企 业药品不良反应报告和监测指明了方向。《药品说 明书和标签管理规定》则向企业传递了一个重要信 息，即药品具有双重性，不是绝对安全的，企业的义 务在于主动将已知的安全性信息载明，告知临床医 生、病人和公众。《药品不良反应报告和监测检查指 南（试行）》（以下简称《检查指南》）的发布，首次明 确了监督管理部门对生产企业执行药品不良反应 报告和监测情况的具体检查内容，开创了有史以来 全国范围内对生产企业进行不良反应专项检查的 局面。《关于药品上市许可持有人直接报告不良反 应事宜的公告（2018年第66号）》（以下简称《公告》） 首次明确了超适应证、超剂量用药、禁忌证用药、药 品质量问题等引起的有害反应同样属于不良反应 上报范围；对于国家药品不良反应监测中心（以下 简称国家中心）每月反馈的监测数据生产企业也需 进行分析评价后按要求上报；强制要求企业每年3 月31日前向省级监测部门提交年度分析报告。 2 我国药品生产企业不良反应监测现状 从法律法规内容来看，我国对生产企业开展药 品不良反应监测的要求日益提高，对生产企业贯彻 落实药品上市后风险监测和控制的责任和能力不 断规范，倒逼企业承担药品安全主体责任。通过对 国家中心发布的监测年度报告、文献报道以及对生 产企业进行药品不良反应报告和监测实地检查情 况进行梳理，发现目前我国药品生产企业在开展不 良反应监测过程中存在以下问题。 2.1 领导重视程度不够，监测体系不健全 《办法》 规定生产企业应建立相关药品不良反应报告和监 测管理制度，设立专门的机构并配备专职人员，主 动对获知的不良反应信息进行收集、分析、评价、上 报。《检查指南》也明确规定生产企业应建立清晰明 确的药品安全问题处理机制以及包含个例、群体、 境外报告、定期安全性更新报告、重点监测、安全性 信号检测、说明书更新、文献检索、数据处理、资料 存档等工作程序。结合我省 2015—2018 年对本省 生产企业药品不良反应报告和监测检查情况以及 沈梦秋等［7］ 对 2016 年江苏省生产企业药品不良反 应报告和监测检查缺陷分析，目前生产企业虽已按 ·1057·
:1058·安徽医药AnhuiMedical andPharmaceutical Joumal2020May，24(5)照规定建立了专门机构，制定了相应的工作职责、获取信息的途径较为单一，且由于消费者专业知识工作程序等文件，配备了专职人员，但有很大一部受限以及出于隐私保护的目的，往往反馈的信息不分企业领导重视程度不够，自上面下缺之浓厚的安够全面，导致病人姓名、联系方式、合并用药、不良反应过程描述等关键信息缺失，收集到的不良反应全监测意识，存在组织机构不清晰，ADR监测部门工作职责不全面，工作程序流于形式、可操作性不信息无法满足报告填写完整、规范、准确等要求。强等间题：在人员配备上，多数企业仅有一名专职其次，部分生产企业采取委托销售的方式，直接将人员，难以满足监测工作要求：在死亡病例或群体产品的销售、配送等授权给商业公司，但在委托合同中缺少对商业公司收集相关不良反应信息的约事件调查上，时间界限划定不清晰，各部门之间工作职责不明确；在对ADR监测人员以及相关部门人定，导致报告收集数量严重偏低。再次，由于药品员的培训上，缺少系统的培训计划，存在培训内容不良反应监测人员、销售人员缺少相关专业培训，不突出、培训频次不合理、培训效果不显著、培训记自主收集报告意识不强，与临床医生沟通不畅，难录不完善等问题。以得到医疗机构的一手报告反馈。最后，由于监测2.2报告收集途径不畅，报告数严重偏低“巧妇人员数量与工作量不匹配以及监测人员专业知识难为无米之炊”，基础报告的收集，是进行后续报告受限，对于文献报道、论坛报道等报告来源，生产企分析、评价、信号挖掘、风险效益评估、风险控制的业未进行定期信息检索，导致该部分报告未能按要求上报。基础，我国药品不良反应监测工作较其他发达国家虽然起步较晚，但发展速度迅猛。截至2017年底，2.3监测人员能力不足，数据利用度不高报告收我国药品不良反应监测数据库已累计收到ADR报集是基础，如何从收集到的个例报告中发现风险信告1218.2万份8，自2013年以来，年病例报告数稳号，并对相关风险进行评估、控制是开展药品不良定在130万份以上，医疗机构仍是报告收集的主渠反应监测的目的。为了切实提高生产企业对上市道，且近五年来有逐年上升的趋势，但药品生产企后药品风险的防控能力，国家中心自2009年起开始向生产企业反馈该企业品种在全国发生的ADR报业作为不良反应报告监测的责任主体，年报告数量占比不足2%（见表2）。与日本、美国等发达国家相告，并且由最初的一年反馈一次，逐渐增加到每季比，如日本生产企业报告占比为62.9%[9、美国生产度反馈一次，直至当前每一个月反馈一次。为不断企业报告占比达95%以上[10]，我国药品生产企业报增强药品不良反应分析评价能力，国家中心采取日告数量占比严重偏低。监测、周汇总、季度分析等工作机制对监测数据进行分析评价，深入挖掘药品风险信号，并采取修订表22013-2017年我国药品不良反应报告来源占比药品说明书、暂停生产销售等风险管理措施。据国药品生产药品经营个人及其他总报告/医疗机构年度家食品药品监督管理局网站显示[12],2015年1月至万份占比%占比/%企业占比/%企业占比/%2013131.778.401.4019.600.602018年11月，共发布药品说明书修订公告89期（见2014132.882.201.4016.000.40表3），且70%以上公告明确表示其修订基于药品不2015139.882.201.4016.000.40良反应监测评估结果。但从对生产企业的ADR监2016143.085.601.4012.800.20测情况以及文献报道[13-15]来看，我国多数生产企业1.809.900.302017142.988.00存在监测人员数量有限，专业技术能力不足，信息根据沈梦秋等[7]对江苏省辖区内92家药品生利用度不高，风险控制措施实施不到位等情况。如产企业进行的ADR检查情况分析显示，在个例药品沈梦秋等7对江苏省辖区内92家药品生产企业进不良反应报告方面存在缺陷共计114项，其中涉及行的ADR检查情况分析显示，在定期安全性更新报生产企业未主动、有效地收集报告缺陷占42.98%，告方面共有缺陷55项，65.45%的缺陷项集中在企且绝大多数的企业从未收集到个例报告或者收集业未对严重病例进行逐例分析，未对反馈的数据进的报告数量远远低于其实际发生的数量，这与我省行深入分析和评价等；在评价与控制方面共有缺陷企业检查情况较为一致。2017年对我省42家生产62项，80.64%的缺陷项集中在企业未主动对监测数据进行深入分析、信号提取、风险识别、调查确认、企业进行ADR检查，共发现缺陷272项，其中个例报告方面存在缺陷共计79项，54.8%的企业存在报主动开展安全性研究等。这与我省生产企业ADR告收集途径单一。通过对企业的报告收集途径进检查情况一致。此外，与国外企业相比，我国药品行查看，多数企业主要通过消费者电话投诉反馈，生产企业在风险沟通方面存在严重不足，以吗替麦(C)1994-2020 China Aeademic Journal Electronic Publishing House,All rights reserved.http://www.cnki.net
安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2020 May，24（5） 照规定建立了专门机构，制定了相应的工作职责、 工作程序等文件，配备了专职人员，但有很大一部 分企业领导重视程度不够，自上而下缺乏浓厚的安 全监测意识，存在组织机构不清晰，ADR 监测部门 工作职责不全面，工作程序流于形式、可操作性不 强等问题；在人员配备上，多数企业仅有一名专职 人员，难以满足监测工作要求；在死亡病例或群体 事件调查上，时间界限划定不清晰，各部门之间工 作职责不明确；在对ADR监测人员以及相关部门人 员的培训上，缺少系统的培训计划，存在培训内容 不突出、培训频次不合理、培训效果不显著、培训记 录不完善等问题。 2.2 报告收集途径不畅，报告数严重偏低 “巧妇 难为无米之炊”，基础报告的收集，是进行后续报告 分析、评价、信号挖掘、风险效益评估、风险控制的 基础，我国药品不良反应监测工作较其他发达国家 虽然起步较晚，但发展速度迅猛。截至2017年底， 我国药品不良反应监测数据库已累计收到ADR报 告 1218.2 万份［8］ ，自 2013 年以来，年病例报告数稳 定在130万份以上，医疗机构仍是报告收集的主渠 道，且近五年来有逐年上升的趋势，但药品生产企 业作为不良反应报告监测的责任主体，年报告数量 占比不足2%（见表2）。与日本、美国等发达国家相 比，如日本生产企业报告占比为62.9%［9］ 、美国生产 企业报告占比达95%以上［10］ ，我国药品生产企业报 告数量占比严重偏低［11］ 。 表2 2013⁃2017年我国药品不良反应报告来源占比 年度 2013 2014 2015 2016 2017 总报告/ 万份 131.7 132.8 139.8 143.0 142.9 医疗机构 占比/% 78.40 82.20 82.20 85.60 88.00 药品生产 企业占比/% 1.40 1.40 1.40 1.40 1.80 药品经营 企业占比/% 19.60 16.00 16.00 12.80 9.90 个人及其他 占比/% 0.60 0.40 0.40 0.20 0.30 根据沈梦秋等［7］ 对江苏省辖区内 92 家药品生 产企业进行的ADR检查情况分析显示，在个例药品 不良反应报告方面存在缺陷共计114项，其中涉及 生产企业未主动、有效地收集报告缺陷占42.98%， 且绝大多数的企业从未收集到个例报告或者收集 的报告数量远远低于其实际发生的数量，这与我省 企业检查情况较为一致。2017年对我省42家生产 企业进行 ADR 检查，共发现缺陷 272 项，其中个例 报告方面存在缺陷共计79项，54.8%的企业存在报 告收集途径单一。通过对企业的报告收集途径进 行查看，多数企业主要通过消费者电话投诉反馈， 获取信息的途径较为单一，且由于消费者专业知识 受限以及出于隐私保护的目的，往往反馈的信息不 够全面，导致病人姓名、联系方式、合并用药、不良 反应过程描述等关键信息缺失，收集到的不良反应 信息无法满足报告填写完整、规范、准确等要求。 其次，部分生产企业采取委托销售的方式，直接将 产品的销售、配送等授权给商业公司，但在委托合 同中缺少对商业公司收集相关不良反应信息的约 定，导致报告收集数量严重偏低。再次，由于药品 不良反应监测人员、销售人员缺少相关专业培训， 自主收集报告意识不强，与临床医生沟通不畅，难 以得到医疗机构的一手报告反馈。最后，由于监测 人员数量与工作量不匹配以及监测人员专业知识 受限，对于文献报道、论坛报道等报告来源，生产企 业未进行定期信息检索，导致该部分报告未能按要 求上报。 2.3 监测人员能力不足，数据利用度不高 报告收 集是基础，如何从收集到的个例报告中发现风险信 号，并对相关风险进行评估、控制是开展药品不良 反应监测的目的。为了切实提高生产企业对上市 后药品风险的防控能力，国家中心自2009年起开始 向生产企业反馈该企业品种在全国发生的ADR报 告，并且由最初的一年反馈一次，逐渐增加到每季 度反馈一次，直至当前每一个月反馈一次。为不断 增强药品不良反应分析评价能力，国家中心采取日 监测、周汇总、季度分析等工作机制对监测数据进 行分析评价，深入挖掘药品风险信号，并采取修订 药品说明书、暂停生产销售等风险管理措施。据国 家食品药品监督管理局网站显示［12］ ，2015年1月至 2018年11月，共发布药品说明书修订公告89期（见 表3），且70%以上公告明确表示其修订基于药品不 良反应监测评估结果。但从对生产企业的ADR监 测情况以及文献报道［13⁃15］ 来看，我国多数生产企业 存在监测人员数量有限，专业技术能力不足，信息 利用度不高，风险控制措施实施不到位等情况。如 沈梦秋等［7］ 对江苏省辖区内 92 家药品生产企业进 行的ADR检查情况分析显示，在定期安全性更新报 告方面共有缺陷 55 项，65.45% 的缺陷项集中在企 业未对严重病例进行逐例分析，未对反馈的数据进 行深入分析和评价等；在评价与控制方面共有缺陷 62项，80.64%的缺陷项集中在企业未主动对监测数 据进行深入分析、信号提取、风险识别、调查确认、 主动开展安全性研究等。这与我省生产企业 ADR 检查情况一致。此外，与国外企业相比，我国药品 生产企业在风险沟通方面存在严重不足，以吗替麦 ·1058·
安徽医药AnhuiMedical and Pharmaceutical Joumal 2020May24(5)1059 考酚酯制剂为例，其进口产品在获得批准证明文件段，生产企业应进一步提高认识，认清方向，吃透政后主动进行了10次左右的说明书内容修订，而国产策，提前布局，建立健全监测体系。如根据现有政产品绝大多数企业未进行任何修订，部分企业仅有策，生产企业要逐渐成为报告收集、分析、评价、风1~2次修订116]。险预警与控制的主要责任者，在专职人员配备数量上应增加必要的人力支持；在新政策频繁落地的背表32015-2018年我国发布药品说明书修订情况景下，要投入必要的资金支持，积极参加国家、省级发布年度涉及品种期数药品不良反应监测部门组织的各项培训，认真学习2015复方三维亚铁口服溶液、独一味口服制剂、地塞米松注17相关政策和技术规范，不断完善本企业工作制度和射剂、醒脑静注射液、通络祛痛膏、风湿安泰片、曲克芦程序；在临床推广方面，完善风险沟通制度，加强与丁制剂、姜黄消挫剂、脑络通胶囊、腰息痛胶囊、健儿临床的有效沟通，保障临床合理用药；在企业内部糖浆、酒石酸唑吡坦口服制剂、尼群地平口服制剂、冠心宁注射液、复方胃宁胶囊、地衣芽孢杆菌活菌制剂、小儿培训方面.除了开展适合生产、销售、售后处理等部清热利肺口服液门的普适性培训还应开展针对专职监测人员的重2016甘橘冰梅片、非普拉宗片、罗格列酮及其复方制剂、维胺20点性培训，包括文献检索策略、前沿的政策、国内外酯口服制剂、茵黄注射液、脑蛋白水解物注射剂、复方氨基酸注射液（18AA）及同类制剂、一扫光药膏、吡喹酮最新安全性信息、死亡报告和群体事件的处理、风片、穿王消炎制剂、紫杉醇注射液、新复方大青叶片、多潘险沟通策略、风险评估方法等，提高专职人员的专立酮制剂、感清制剂、肾衰宁制剂、单睡液酸四己糖神经节苷脂钠注射剂、麦角碱类衍生物制剂、黄体酮注射业知识和业务能力。液、注射用乳糖酸红毒素、背装宁制剂3.2借助CHPS系统，畅通报告收集渠道道《公告》2017息伤乐配、含可待因药品、复方酮康唑发用洗剂、注射用16明确提出持有人应当建立面向医生、护士、药师、病氨曲南、酮康他索乳膏、益母颗粒、维生素K1注射液、烟人的有效信息收集途径，而目前实际情况是企业在酸类调脂药品、注射用硫酸普拉睾酮钠、麦考酚类药品、生脉注射液、复方甘草口服溶液、注射用脂溶性维生素获取医疗机构的一手报告时十分困难，而医疗机构（I）、含木糖醇注射剂、全身用氟喹诺酮类药品、菌黄作为事件发生的第一现场，其是否进行上报、上报口服制剂、复方酮康唑软育、喉疾灵制剂的报告质量如何直接影响后续的报告分析和评价。2018重组人白介素-11注射剂、双黄连注射剂、葡萄糖酸钙注36从医疗机构角度看，其漏报、报告质量不高主要原射液、血栓通注射剂、海珠嘴息定片、注射用益气复脉（冻干）、盐酸胺碘酮注射剂、柴胡注射液、谷胱甘肽注射因是：一医疗机构归口于卫生系统，自身对不良反剂、清热暗疮制剂、精乌胶囊等、治伤风颗粒、藿香正气应报告工作重视程度不够；是医务工作者日常工作水、刺五加注射液、跌打万花油、甲咪唑片、骨康胶囊、含对比剂、拨云锭、匹多莫德制剂、蒲地蓝消炎制剂、十分繁忙，没有多余的时间进行报告收集、填报：三盐酸米安色林片、通滞苏润江制剂、都梁软胶囊、注射用怕引起医疗纠纷，不愿直接与病人企业人员接触。赖氨匹林、薄荷活络膏、清开灵注射剂、呋喃唑酮片、血塞通注射剂、含可待因感冒药、天麻素注射剂、祖师麻注为此国家药品不良反应监测中心自2017年开始在射液、参麦注射液、盐酸溴已新注射剂、长春胺缓释胶中国部署建立“中国医院药物警戒系统”（CHPS系囊、丹参注射剂、万通筋骨片、追风透骨制剂统），该系统与医院的HIS系统对接，可以实现ADR3新形势下我国药品生产企业不良反应监测模式病例信息智能上报、智能搜索等功能，大大减少监发展路径测人员的填报时间，并还可以获得病人的检查检3.1健全内部监测体系，提高整体监测能力2017验信息，提高报告的规范性和完整性。但由于部署年5月31日至6月1日国际人用药品注册技术协CHPS系统需要医疗机构投入一定的接口费、维护调会（ICH）2017年第一次会议通过了原国家食品药费等费用，目前只有很少一部分三级医疗机构建立品监督管理总局的申请，正式批准总局成为ICH成了该系统。因此，建议生产企业根据自身产品特员[17]，我国成为其全球第8个监管机构成员。2018点，选择一些销量大、报告多的医疗机构进行合作，年6月7日ICH2018年第一次大会上，中国国家药通过帮助医疗机构建立CHPS系统或按照报告数付品监督管理局当选为ICH管理委员会成员18]。这费等形式让医疗机构在进行报告上报的同时将本一系列举措标志着我国药品监管、药品研发将逐步企业产品的报告反馈给企业，建立信息共享机制，转化和实施国际最高技术标准和指南，并积极参与及时获取医疗机构发生药品不良反应的一手资料，规则制定，满足国内外病人临床用药需求。药品上打通生产企业从医疗机构收集药品不良反应信息的“最后一公里”，提高报告收集的有效性。市许可持有人直接报告不良反应制度立足手我国加入ICH的大背景，是推动药物警戒工作发展、落实3.3建立专业数据库，提高风险识别能力上市许企业主体责任、加速监管要求与国际接轨的有效手可持有人制度对生产企业主动进行风险研判，积(C)1994-2020 China Aeademic Journal Electronic Publishing House,All rights reserved.http://www.cnki.net
安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2020 May，24（5） 考酚酯制剂为例，其进口产品在获得批准证明文件 后主动进行了10次左右的说明书内容修订，而国产 产品绝大多数企业未进行任何修订，部分企业仅有 1～2次修订［16］ 。 表3 2015⁃2018年我国发布药品说明书修订情况 年度 2015 2016 2017 2018 涉及品种 复方三维亚铁口服溶液、独一味口服制剂、地塞米松注 射剂、醒脑静注射液、通络祛痛膏、风湿安泰片、曲克芦 丁制剂、姜黄消挫搽剂、脑络通胶囊、腰息痛胶囊、健儿 糖浆、酒石酸唑吡坦口服制剂、尼群地平口服制剂、冠心 宁注射液、复方胃宁胶囊、地衣芽孢杆菌活菌制剂、小儿 清热利肺口服液 甘橘冰梅片、非普拉宗片、罗格列酮及其复方制剂、维胺 酯口服制剂、茵栀黄注射液、脑蛋白水解物注射剂、复方 氨基酸注射液（18AA）及同类制剂、一扫光药膏、吡喹酮 片、穿王消炎制剂、紫杉醇注射液、新复方大青叶片、多潘 立酮制剂、感冒清制剂、肾衰宁制剂、单唾液酸四己糖神 经节苷脂钠注射剂、麦角碱类衍生物制剂、黄体酮注射 液、注射用乳糖酸红霉素、肾衰宁制剂 息伤乐酊、含可待因药品、复方酮康唑发用洗剂、注射用 氨曲南、酮康他索乳膏、益母颗粒、维生素K1注射液、烟 酸类调脂药品、注射用硫酸普拉睾酮钠、麦考酚类药品、 生脉注射液、复方甘草口服溶液、注射用脂溶性维生素 （Ⅰ）、含木糖醇注射剂、全身用氟喹诺酮类药品、茵栀黄 口服制剂、复方酮康唑软膏、喉疾灵制剂 重组人白介素⁃11注射剂、双黄连注射剂、葡萄糖酸钙注 射液、血栓通注射剂、海珠喘息定片、注射用益气复脉 （冻干）、盐酸胺碘酮注射剂、柴胡注射液、谷胱甘肽注射 剂、清热暗疮制剂、精乌胶囊等、治伤风颗粒、藿香正气 水、刺五加注射液、跌打万花油、甲巯咪唑片、骨康胶囊、 含钆对比剂、拨云锭、匹多莫德制剂、蒲地蓝消炎制剂、 盐酸米安色林片、通滞苏润江制剂、都梁软胶囊、注射用 赖氨匹林、薄荷活络膏、清开灵注射剂、呋喃唑酮片、血 塞通注射剂、含可待因感冒药、天麻素注射剂、祖师麻注 射液、参麦注射液、盐酸溴己新注射剂、长春胺缓释胶 囊、丹参注射剂、万通筋骨片、追风透骨制剂 发布 期数 17 20 16 36 3 新形势下我国药品生产企业不良反应监测模式 发展路径 3.1 健全内部监测体系，提高整体监测能力 2017 年 5 月 31 日至 6 月 1 日，国际人用药品注册技术协 调会（ICH）2017年第一次会议通过了原国家食品药 品监督管理总局的申请，正式批准总局成为ICH成 员［17］ ，我国成为其全球第8个监管机构成员。2018 年6月7日ICH 2018年第一次大会上，中国国家药 品监督管理局当选为 ICH 管理委员会成员［18］ 。这 一系列举措标志着我国药品监管、药品研发将逐步 转化和实施国际最高技术标准和指南，并积极参与 规则制定，满足国内外病人临床用药需求。药品上 市许可持有人直接报告不良反应制度立足于我国 加入ICH的大背景，是推动药物警戒工作发展、落实 企业主体责任、加速监管要求与国际接轨的有效手 段，生产企业应进一步提高认识，认清方向，吃透政 策，提前布局，建立健全监测体系。如根据现有政 策，生产企业要逐渐成为报告收集、分析、评价、风 险预警与控制的主要责任者，在专职人员配备数量 上应增加必要的人力支持；在新政策频繁落地的背 景下，要投入必要的资金支持，积极参加国家、省级 药品不良反应监测部门组织的各项培训，认真学习 相关政策和技术规范，不断完善本企业工作制度和 程序；在临床推广方面，完善风险沟通制度，加强与 临床的有效沟通，保障临床合理用药；在企业内部 培训方面，除了开展适合生产、销售、售后处理等部 门的普适性培训，还应开展针对专职监测人员的重 点性培训，包括文献检索策略、前沿的政策、国内外 最新安全性信息、死亡报告和群体事件的处理、风 险沟通策略、风险评估方法等，提高专职人员的专 业知识和业务能力。 3.2 借助CHPS系统，畅通报告收集渠道 《公告》 明确提出持有人应当建立面向医生、护士、药师、病 人的有效信息收集途径，而目前实际情况是企业在 获取医疗机构的一手报告时十分困难，而医疗机构 作为事件发生的第一现场，其是否进行上报、上报 的报告质量如何直接影响后续的报告分析和评价。 从医疗机构角度看，其漏报、报告质量不高主要原 因是：一医疗机构归口于卫生系统，自身对不良反 应报告工作重视程度不够；是医务工作者日常工作 十分繁忙，没有多余的时间进行报告收集、填报；三 怕引起医疗纠纷，不愿直接与病人、企业人员接触。 为此国家药品不良反应监测中心自2017年开始在 中国部署建立“中国医院药物警戒系统”（CHPS 系 统），该系统与医院的HIS系统对接，可以实现ADR 病例信息智能上报、智能搜索等功能，大大减少监 测人员的填报时间，并且还可以获得病人的检查检 验信息，提高报告的规范性和完整性。但由于部署 CHPS 系统需要医疗机构投入一定的接口费、维护 费等费用，目前只有很少一部分三级医疗机构建立 了该系统。因此，建议生产企业根据自身产品特 点，选择一些销量大、报告多的医疗机构进行合作， 通过帮助医疗机构建立CHPS系统或按照报告数付 费等形式让医疗机构在进行报告上报的同时将本 企业产品的报告反馈给企业，建立信息共享机制， 及时获取医疗机构发生药品不良反应的一手资料， 打通生产企业从医疗机构收集药品不良反应信息 的“最后一公里”，提高报告收集的有效性。 3.3 建立专业数据库，提高风险识别能力 上市许 可持有人制度对生产企业主动进行风险研判，积 ·1059·
:1060·安徽医药AnhuiMedical andPharmaceutical Joumal2020May，24(5)生部令第81号）[EB/0L].(2011-5-4)[2018-11-14].http：//www极制定有效的风险控制措施提出了明确要求，从nmpa.gov.cn/WS04/CL2077/300642.html.近几年国家药品监督管理局发布药品说明书修订[4] 国家药品监督管理局.药品说明书和标签管理规定（局令第24公告情况看，加强风险评估、主动控制风险已成为号)[EB/0LJ.(2006-3-15)[2018-11-14].http://www.nmpa.gov.药品不良反应监测新的工作方向。在收集到了大cn/WS04/CL2077/300623.html.量的基础报告后，如何对得到的报告进行科学的[5]国家食品药品监督管理局.关于印发药品不良反应报告和监测检查指南（试行)的通知（食药监药化监[2015]78号)[EB/OL].分析、评价、汇总、处理是生产企业的工作重心所(2015-7-2) [2018-11-14].http://www.nmpa.gov.cn/WS04/在。在大数据、互联网+的时代背景下，生产企业CL2196/324118.html.建立自己专业的药物警戒数据库、文献检索数据【6]］国家药品监督管理局.关于药品上市许可持有人直接报告不良库则会使分析、评价工作事半功倍，而一些大型制反应事宜的公告（2018年第66号)[EB/0L]（2018-9-30)[2018-药企业早在20世纪90年代就开始了此项工作。11-14J.http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/331214.html.如葛兰素史克（GSK）公司早在1999年就建立了【7]】沈梦秋，李明，马丹华，等.2016年江苏省药品不良反应报告和监测检查缺陷分析[J].药学与临床研究，2017,25(6)：553-556“葛兰素史克的全球安全系统（OCEANS”，对临床【8］国家药品监督管理局.关于发布国家药品不良反应监测年度报前安全信息、临床随机对照试验、观察性研究、自告（2017年）的公告（2018年第3号)[EB/0LJ.（2018-4-10)[2018-发报告系统、文献报道等所有的安全性信息进行11-19]http://www.nmpa-gov.cn/WS04/CI2138/227761.html.收集、分析，实现对产品全生命周期监管119]。拜【9]姚瑜嫔，陈永法，邵蓉.我国制药企业药品不良反应报告比例偏耳阿斯利康、罗氏等跨国企业也分别于2001年低的原因分析[].上海医药，2009，30（5）：225-227[10］董锋，吴桂芝，王涛，等.美国药品上市后监测体系对我国落实2008年和2011年建立了本企业专门的药物警戒数企业报告责任的启示[J].中国药物警戒，2017，14（10)：607-据库[20-21]。目前，我国多数生产企业还处于数据库610.建设初级阶段，日常工作中主要利用Excel对数据[11】刘君，王平.药品生产企业药品不良反应监测工作探讨[].安进行初步的统计汇总，部分企业建立了太美医疗徽医药，2009,13（11）：1449-1450药物警戒数据库[22]。建议生产企业趁早部署，根[12】国家药品监督管理局.药品说明书修订公告[EB/OL].（2015-1-据自身实际情况，建立适合自己的专业数据库，提23)[2018-12-05 ].htp://www.nmpa-gov.cn/WS04/CL2115/index_4.html.升风险识别能力。【13】田克仁，高善，缪健，等.我省药品生产企业药品不良反应监测3.4借助“外脑”，加强风险控制实施鉴于药品不和工作体系分析[].中国药物警戒，2014.11(5)：285-287.290.良反应监测是一项专业性、技术性很强的复杂工【14］李嘉伟，刘佐仁，曾颖珊，等.广东省药品生产企业不良反应监程，每一项风险的发现、评估、确认都需要流行病测现状调查分析[J].中国药事，2015,29(5)：552-558学、统计学、医学等多学科的专家提供技术支持，因【15】张雪梅，郭佳栋，冯变玲，等.药品生产企业药品不良反应工作的调查研究[J].医药导报，2016,35（8)：902-905此生产企业在开展报告收集、上报、分析等基础工[16】冯红云，吴桂芝，范燕，等.药品生产企业在我国的上市后药品作的同时，一方面通过培训、学习不断提高自身专风险监测和控制现状分析[].中国药物警戒，2018,15(1)：16-业素质，逐步增强风险信号识别的敏锐性，另一方19.面要善于利用外部资源，加强与省、市药品不良反【17]国家药品监督管理局.国家食品药品监督管理总局成为国际人应监测机构的沟通交流，充分利用本地区的专家资用药品注册技术协调会成员[EB/0L].（2017-6-22)[2018-1120].http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2097/318606.html.源库，以风险讨论会、风险沟通会等形式，对于发现【18】国家药品监督管理局.中国国家药品监督管理局当选为国际人的风险信号进行专家论证，及时进行风险确认、风用药品注册技术协调会管理委员会成员[EB/OL].（2018-6-7）险沟通，切实保障公众用药安全。[2018-11-20].http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2056/228304html.参考文献[19]董锋，吴桂芝，王丹，等.英国药物警戒检查简介及启示[]].中【】中华人民共和国中央人民政府.中共中央办公厅国务院办公厅国药物警戒.2014.11（8）：478-481印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的[20］张序武，杨悦，李野.欧盟药物警戒专员制度简介（上)[N].中国意见》[EB/0L].(2017-10-08)[2018-11-14].http://www.gov.cn医药报，2007-06-09（6）xinwen/2017-10/08/content_5230105.htm.[21]孙骏，魏臻，李明.药品生产企业建立药品不良反应报告和监测[2]】国家药品监督管理局.中华人民共和国药品管理法[EB/OL].管理制度的现状及思考[]].中国药物警戒，2014,11(1)：8-11.(2015-4-24)[2018-11-14].http://www.nmpa.gov.cn/WS04/[22]彭丽丽，范燕，刘巍，等.探讨药品生产企业如何建立药物警戒CL2076/300564.html.体系[].中国药物警戒，2017.14(11)：666-670[3]】国家药品监督管理局.药品不良反应报告和监测管理办法（卫（收稿日期：2019-05-23，修回日期：2019-06-14）(C)1994-2020 China Aeademic Journal Electronic Publishing House,All rights reserved.http://www.cnki.net
安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2020 May，24（5） 极制定有效的风险控制措施提出了明确要求，从 近几年国家药品监督管理局发布药品说明书修订 公告情况看，加强风险评估、主动控制风险已成为 药品不良反应监测新的工作方向。在收集到了大 量的基础报告后，如何对得到的报告进行科学的 分析、评价、汇总、处理是生产企业的工作重心所 在。在大数据、互联网+的时代背景下，生产企业 建立自己专业的药物警戒数据库、文献检索数据 库则会使分析、评价工作事半功倍，而一些大型制 药企业早在 20 世纪 90 年代就开始了此项工作。 如葛兰素史克（GSK）公司早在 1999 年就建立了 “葛兰素史克的全球安全系统（OCEANS）”，对临床 前安全信息、临床随机对照试验、观察性研究、自 发报告系统、文献报道等所有的安全性信息进行 收集、分析，实现对产品全生命周期监管［19］。拜 耳、阿斯利康、罗氏等跨国企业也分别于 2001 年、 2008年和2011年建立了本企业专门的药物警戒数 据库［20⁃21］ 。目前，我国多数生产企业还处于数据库 建设初级阶段，日常工作中主要利用 Excel 对数据 进行初步的统计汇总，部分企业建立了太美医疗 药物警戒数据库［22］。建议生产企业趁早部署，根 据自身实际情况，建立适合自己的专业数据库，提 升风险识别能力。 3.4 借助“外脑”，加强风险控制实施 鉴于药品不 良反应监测是一项专业性、技术性很强的复杂工 程，每一项风险的发现、评估、确认都需要流行病 学、统计学、医学等多学科的专家提供技术支持，因 此生产企业在开展报告收集、上报、分析等基础工 作的同时，一方面通过培训、学习不断提高自身专 业素质，逐步增强风险信号识别的敏锐性，另一方 面要善于利用外部资源，加强与省、市药品不良反 应监测机构的沟通交流，充分利用本地区的专家资 源库，以风险讨论会、风险沟通会等形式，对于发现 的风险信号进行专家论证，及时进行风险确认、风 险沟通，切实保障公众用药安全。 参考文献 ［1］ 中华人民共和国中央人民政府.中共中央办公厅国务院办公厅 印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的 意见》［EB/OL］（. 2017⁃10⁃08）［2018⁃11⁃14］.http：//www.gov.cn/ xinwen/2017⁃10/08/content_5230105.htm. ［2］ 国家药品监督管理局.中华人民共和国药品管理法［EB/OL］. （2015 ⁃ 4 ⁃ 24）［2018 ⁃ 11 ⁃ 14］. http：//www. nmpa. gov. cn / WS04 / CL2076/300564.html. ［3］ 国家药品监督管理局.药品不良反应报告和监测管理办法（卫 生部令第81号）［EB/OL］（. 2011⁃5⁃4）［2018⁃11⁃14］.http：//www. nmpa.gov.cn/WS04/CL2077/300642.html. ［4］ 国家药品监督管理局.药品说明书和标签管理规定（局令第24 号）［EB/OL］（. 2006⁃3⁃15）［2018⁃11⁃14］.http：//www.nmpa.gov. cn/WS04/CL2077/300623.html. ［5］ 国家食品药品监督管理局.关于印发药品不良反应报告和监测 检查指南（试行）的通知（食药监药化监〔2015〕78号）［EB/OL］. （2015 ⁃ 7 ⁃ 2）［2018 ⁃ 11 ⁃ 14］. http：//www. nmpa. gov. cn / WS04 / CL2196/324118.html. ［6］ 国家药品监督管理局.关于药品上市许可持有人直接报告不良 反应事宜的公告（2018年第66号）［EB/OL］（. 2018⁃9⁃30）［2018⁃ 11⁃14］.http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/331214.html. ［7］ 沈梦秋，李明，马丹华，等.2016年江苏省药品不良反应报告和 监测检查缺陷分析［J］.药学与临床研究，2017，25（6）：553⁃556. ［8］ 国家药品监督管理局.关于发布国家药品不良反应监测年度报 告（2017年）的公告（2018年第3号）［EB/OL］（. 2018⁃4⁃10）［2018⁃ 11⁃19］http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/227761.html. ［9］ 姚瑜嫔，陈永法，邵蓉.我国制药企业药品不良反应报告比例偏 低的原因分析［J］.上海医药，2009，30（5）：225⁃227. ［10］ 董铎，吴桂芝，王涛，等.美国药品上市后监测体系对我国落实 企业报告责任的启示［J］.中国药物警戒，2017，14（10）：607⁃ 610. ［11］ 刘君，王平.药品生产企业药品不良反应监测工作探讨［J］.安 徽医药，2009，13（11）：1449⁃1450. ［12］ 国家药品监督管理局.药品说明书修订公告［EB/OL］（. 2015⁃1⁃ 23）［2018⁃12⁃05］.http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2115/index_ 4.html. ［13］ 田克仁，高菁，缪健，等.我省药品生产企业药品不良反应监测 和工作体系分析［J］.中国药物警戒，2014，11（5）：285⁃287，290. ［14］ 李嘉伟，刘佐仁，曾颖珊，等.广东省药品生产企业不良反应监 测现状调查分析［J］.中国药事，2015，29（5）：552⁃558. ［15］ 张雪梅，郭佳栋，冯变玲，等.药品生产企业药品不良反应工作 的调查研究［J］.医药导报，2016，35（8）：902⁃905. ［16］ 冯红云，吴桂芝，范燕，等.药品生产企业在我国的上市后药品 风险监测和控制现状分析［J］.中国药物警戒，2018，15（1）：16⁃ 19. ［17］国家药品监督管理局.国家食品药品监督管理总局成为国际人 用药品注册技术协调会成员［EB/OL］（. 2017⁃6⁃22）［2018⁃11⁃ 20］.http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2097/318606.html. ［18］国家药品监督管理局.中国国家药品监督管理局当选为国际人 用药品注册技术协调会管理委员会成员［EB/OL］（. 2018⁃6⁃7） ［2018⁃11⁃20］.http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2056/228304. html. ［19］ 董铎，吴桂芝，王丹，等.英国药物警戒检查简介及启示［J］.中 国药物警戒，2014，11（8）：478⁃481. ［20］张序武，杨悦，李野.欧盟药物警戒专员制度简介（上）［N］.中国 医药报，2007⁃06⁃09（6）. ［21］孙骏，魏臻，李明.药品生产企业建立药品不良反应报告和监测 管理制度的现状及思考［J］.中国药物警戒，2014，11（1）：8⁃11. ［22］ 彭丽丽，范燕，刘巍，等.探讨药品生产企业如何建立药物警戒 体系［J］.中国药物警戒，2017，14（11）：666⁃670. （收稿日期：2019⁃05⁃23，修回日期：2019⁃06⁃14） ·1060·