政策与商法研究药品上市许可持有人对药品全生命周期质量责任风险辨析及对策研究陆伟（苏州坤元医药科技有限公司，江苏苏州215123)摘要：药品上市许可持有人（marketingauthorizationholder，MAH）制度旨在促进我国药品研发创新，优化行业资源配置，提高产业效率。本文从药品全生命周期角度，分析了MAH制度下，MAH在产品开发转移、制造供应链、流通与销售使用三阶段中将面临的质量风险。强调MAH需要开发一个适用于整个产品生命周期的协调一致的且重视质量风险管理和科学方法的药品质量管理体系，并国绕三个阶段的重点工作，分别提出充分理解不断更新的法规和技术规范要求，建立健全供应链科学的质量管理体系以推进持续改进和完善，质量是商业竞争力的根本，加强与监管部门的沟通有助于应对质量风险等建议。关键词：药品上市许可持有人；药品全生命周期；质量风险中图分类号：D9文献标识码：Adoi:10.19311/i.cnki.1672-3198.2020.32.053方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决1研究背景定》，标志着我国药品上市许可持有人制度开始建立。2015年全国人大通过《关于授权国务院在部分地满足住房反向抵押贷款制度的年龄期限，该担保物的2.3.4完善有政府担保机制和商业保险制度有效期限是根据老人的去世的时间而定的，其他人无政府在住房反向抵押贷款业务的推行中扮演着重法改变该担保物的权限。要角色，其他的欧洲国家之所以成功的推行了该项业2.3.2建立健全的住房反向抵押贷款的市场准入务，在很大程度上也归功于有政府的支持。首先住房制度反向抵押贷款业务的有效期耗时很长，其中包含了很住房反向抵押贷款是一项社会保障性的特殊金融多的不确定因素，为了更好的保证申请人的合法权益，业务，为了更好的保证老年人的合法权益，国家应该建除了商业银行、保险公司、社会保障机构的努力之外，立健全的住房反向抵押贷款的市场准入制度，如果要还需要加大政府的扶持和帮助，从而更好的减少该业展开该项业务，相关的部门和领域须有一定的资质和务的风险，在必要时，还可以给予一些资金上的帮助，能力才能办理相关业务，其最终还需要政府的审批和比如当商业银行出现资金短缺的问题或者资金周转上授权才能给予办理资格以及相关的手续。对于保险的的问题，政府可以给予一定的扶持，来保证贷款人的资机构来说，应该对该项业务中的资产状况、业务办理的金需求。在住房反向抵押贷款业务的推进中，还可以资格、办事人员的专业度进行审核，督促第三方机构在引入商业保险制度，让商业保险制度参与到该项业务住房反向抵押贷款业务中发挥重要的作用，对第三方的办理中，可以分担金融机构所面临的风险，商业保险机构的资质进行全方位的审查，确保老年人的合法由投保人支付保费，对金融机构可能面临的损失进行权益。补偿。当然，住房反向抵押贷款业务的正常进行还需2.3.3加强住房反向抵押贷款的内部风险控制和外要建立合理的保险制度，才能合理的保护老年人的部监管权益。住房反向抵押贷款业务是一项金融业务，虽然具3结语有一定的社会保障性，但是也是具有一定的风险的，因综上所述，住房反向抵押贷款业务作为一种特殊此需要对住房反向抵押贷款的内部风向进行有效的控的金融产品和养老制度，将盈利目的与社会责任感相制。首先，我们可以对贷款机构的业务水平进行控制，结合，该业务应该得到大力的推广，为我国的社会保障提高他们的职业道德来进行防范；其次，要精心设计出体系做出巨大的贡献。在具体的推进中，应该加强各合理的住房反向抵押贷款合同的标准文本，该文本在领域各行业的强强联合，增加其业务的专业性，并且能该项业务中受到法律的保护，该文本明确的指出了老够正确的解决该制度与法律规定之间的冲突，结合我人的责任和义务；再次，还可以发挥充分发挥第三方的国的国情，并找出可行性的解决办法，设计出一套完善综合监督管理能力·让商业银行、保险公司以及各大社的住房反向抵押贷款产品。会保障机构来行使自己的监督职能，结合自己的业务参考文献特色和优势，在该业务的办理过程中，不断的优化和整合，正确的发挥自己的实力，建立良好的风险防控机[1]金欣，我国住房反向抵押贷款养老制度的法律问题研究[D].坏制；最后，还可以请专业的房屋估价团队对老人的房屋埠：安徽财经大学，2019[2］全巍，基于长期护理功能的我国住房反向抵押货款养老保险研究进行合理的评估，使老年人的合法权益最大化，是老年[D].沈阳辽宁大学，2018人的生活得到保障。除此之外，还要发挥各级政府的[3]刘欣怡.我国住房反向抵押贷款养老保险的发展现状和对策[J]政策干预，加强对住房反向抵押贷款业务进行监督，颁时代全融2016，（24）：354+356布一些与之相关的法律和法规，来约束相关部门的行[4]尹顾.我国住房反向抵押贷款养老模式分析[D].南吕：江西财经为，并对各部门各业务的实际情况进行评估和监测。大学，2019.118现代商贸工业|2020年第32期(C)1994-2020 ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.All rightsreserved.http://www.cnki.net
政策与商法研究 １１８ 现代商贸工业 ２０２０ 年第 ３２ 期 满足住房反向抵押贷款制度的年龄期限，该 担 保 物 的 有效期限是根据老人的去世的时间而定的，其 他 人 无 法改变该担保物的权限。 ２．３．２ 建立健全的住房反向抵押贷款的市场准入 制度 住房反向抵押贷款是一项社会保障性的特殊金融 业务，为了更好的保证老年人的合法权益，国 家 应 该 建 立健全的住房反向抵押贷款的市场准入制度，如 果 要 展开该项业务，相关的部门和领域须有一定的资质和 能力才能办理相 关 业 务，其最终还需要政府的审批和 授权才能给予办理资格以及相关的手续。对 于 保 险 的 机构来说，应该对该项业务中的资产状况、业 务 办 理 的 资格、办事人员的专业度进行审核，督促第三方机构在 住房反向抵押贷款业务中发挥重要的作用，对 第 三 方 机构的资质进行全方位的审查，确保老年人的 合 法 权益。 ２．３．３ 加强住房反向抵押贷款的内部风险控制和外 部监管 住房反向抵押贷款业务是一项金融业务，虽 然 具 有一定的社会保障性，但是也是具有一 定 的 风 险 的，因 此需要对住房反向抵押贷款的内部风向进行有效的控 制。首先，我们可以对贷款机构的业务水平进行控制， 提高他们的职业道德来进行防范；其次，要 精 心 设 计 出 合理的住房反向抵押贷款合同的标准文本，该 文 本 在 该项业务中受到 法 律 的 保 护，该文本明确的指出了老 人的责任和义务；再次，还可以发挥充分发挥第三方的 综合监督管理能力，让商业银行、保险公司以及各大社 会保障机构来行使自己的监督职能，结合自己的业务 特色和优势，在该业务的办理过程中，不断的优化和整 合，正确的发挥自己的实力，建立良好的风险防控机 制；最后，还可以请专业的房屋估价团队对老人的房屋 进行合理的评估，使老年人的合法权益 最 大 化，是 老 年 人的生活得 到 保 障。除 此 之 外，还要发挥各级政府的 政策干预，加强对住房反向抵押贷款业务进行监督，颁 布一些与之相关的法律和法规，来约束相关部门的行 为，并对各部门各业务的实际情况进行评估和监测。 ２．３．４ 完善有政府担保机制和商业保险制度 政府在住房反向抵押贷款业务的推行中扮演着重 要角色，其他的欧洲国家之所以成功的推行了该项业 务，在很大程度上也归功于有政府的支持。首 先 住 房 反向抵押贷款业务的有效期耗时很长，其 中 包 含 了 很 多的不确定因素，为了更好的保证申请人的合法权益， 除了 商 业 银 行、保 险 公 司、社会保障机构的努力之外， 还需要加大政府的扶持和帮助，从而更好的减少该业 务的 风 险，在 必 要 时，还可以给予一些资金上的帮助， 比如当商业银行出现资金短缺的问题或者资金周转上 的问题，政府可以给予一定的扶持，来保证贷款人的资 金需求。在住房反向抵押贷款业务的推进中，还 可 以 引入商业保险 制 度，让商业保险制度参与到该项业务 的办理中，可以分担金融机构所面临的风险，商 业 保 险 由投保人支付 保 费，对金融机构可能面临的损失进行 补偿。当然，住房反向抵押贷款业务的正常进行还需 要建立合理的保险制度，才能合理的保护老 年人的 权益。 ３ 结语 综上所述，住房反向抵押贷款业务作为一种特殊 的金融产品和 养 老 制 度，将盈利目的与社会责任感相 结合，该业务应该得到大力的推广，为我国的社会保障 体系做出巨 大 的 贡 献。在具体的推进中，应 该 加 强 各 领域各行业的强强联合，增加其业务 的 专 业 性，并 且 能 够正确的解决该制度与法律规定之间的冲突，结 合 我 国的国情，并找出可行性的解决办法，设计出一套完善 的住房反向抵押贷款产品。 参考文献 ［１］金欣．我国住房反向抵押贷款养老制度的法律问题研究［Ｄ］．蚌 埠：安徽财经大学，２０１９． ［２］全巍．基于长期护理功能的我国住房反向抵押贷款养老保险研究 ［Ｄ］．沈阳：辽宁大学，２０１８． ［３］刘欣怡．我国住房反向抵押贷款养老保险的发展现状和对策［Ｊ］． 时代金融，２０１６，（２４）：３５４＋３５６． ［４］尹颖．我国住房反向抵押贷款养老模式分析［Ｄ］．南昌：江西财经 大学，２０１９． 药品上市许可持有人对药品全生命周期 质量责任风险辨析及对策研究 陆 伟 （苏州坤元医药科技有限公司，江苏 苏州 ２１５１２３） 摘 要：药品上市许可持有人（ｍａｒｋｅｔｉｎｇａｕｔｈｏｒｉｚａｔｉｏｎｈｏｌｄｅｒ，ＭＡＨ）制度旨在促进我国药品研发创新，优化 行业资源配置，提高产业效率。本文从药品全生命周期角度，分析了 ＭＡＨ 制 度 下，ＭＡＨ 在产品开发转移、制 造 供应链、流通与销售使用三阶段中将面临的质量风险。强 调 ＭＡＨ 需要开发一个适用于整个产品生命周期的协 调一致的且重视质量风险管理和科学方法的药品质量管理体系，并围绕三个阶段的重点工作，分别提出充分理解 不断更新的法规和技术规范要求，建立健全供应链科学的质量管理体系以推进持续改进和完善，质量是商业竞争 力的根本，加强与监管部门的沟通有助于应对质量风险等建议。 关键词：药品上市许可持有人；药品全生命周期；质量风险 中图分类号：Ｄ９ 文献标识码：Ａ ｄｏｉ：１０．１９３１１／ｊ．ｃｎｋｉ．１６７２－３１９８．２０２０．３２．０５３ １ 研究背景 ２０１５年全国人大 通 过《关于授权国务院在部分地 方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决 定》，标志着我国药品上市许可持有人制度开始建立
现代商贸工业Modern lasinessTradeladusiry《药品管理法》（2019年修订版）第六条规定：国家对药MAH的质量风险责任在药品全生命周期不同阶品管理实行药品上市许可持有人制度。药品上市许可段呈现出不同重点，详见图2。其中“设计”代表药品开持有人（MarketingAuthorizationHolder，下简称发转移阶段，“生产”代表药品制造供应链阶段，“分销”MAH)依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药代表药品流通和销售使用阶段。品的安全性、有效性和质量可控性负责。首次在立法2.1药品开发转移阶段层面确立了药品上市许可持有人对于药品全生命周期《药品管理法》第十七条规定：从事药品研制活动，的风险管理责任，改变了过去生产主体、研发主体、流应当遵守药物非临床研究质量管理规范，药物临床试通主体、销售主体所承担的药品风险管理责任各为验质量管理规范，保证药品研制全过程持续符合法定体的割裂局面。在“以申请放开、转让放开、委托生产要求。通过完成非临床试验和临床试验科学研究，推放开”政策法规的制度引导下，医药行业全社会生产要进新药注册并通过CDE的技术审评是MAH达成药素、资本要素、技术要素的重新配置效率正在发生积极品实现的根本目标，因此除了技术创新的固有风险之的变化。根据NMPA统计数据，截至2019年7月底，外，研究质量风险成为该阶段MAH面临的主要风险。全国共有上市许可持有人品种3239个（以药品批准文产业界通常用“速度与激情”一词来形容MAH药号计），由药品生产企业、药品研发机构和个人构成的品注册申报行为的竞争激烈程度。根据张晓东等学者药品上市许可持有人主体156个。的研究，2005一2015年化药创新药注册申请不批准原然而在全新的药品全生命周期的风险管理责任因主要集中在：安全性问题占45%，有效性问题占下，MAH到底如何去履行责任并切实做好风险管理工53%，研究资料规范性和真实性问题占21%，研究立题作成为现实难题。特别是近几年相关法规制度的密集问题占34%，质量和工艺研究问题占19%（单个品种出台，频率高，数量多，且目前绝大多数制度适用对象的不批准原因往往涉及多个方面）。由此可见，上述五仍然是原有的生产主体、研发主体、流通主体，销售主个方面的问题实际成为研究质量风险所在。体，导致对于MAH的责任要求分散在不同体系的制对法规制度和技术规范的理解程度和执行程度也度文件之中，缺乏清晰和系统的梳理，影响了现有是引发MAH在药品开发转移所面临的研究质量风险MAH主体和未来MAH主体在产业实践中对风险责的重要原因。随中国成为ICH成员国，越来越多的任的统一把控和规范管理。科学的、基于风险的产品ICH技术原则被引入成为我国药物质量、安全性、有效创新以及规模化商业生产的质量及其控制是MAH参性评价的主要技术原则。笔者根据相关部门网站信息与国内国际市场的核心竞争力所在，基于上述原因本和文献资料整理了目前我国药品技术指导原则框架，文着重分析了MAH所承担的药品全生命周期风险管详见表1。常常存在一些以制造见长的药品生产型企理责任中的质量责任风险，并提出相关应对措施，尝试业，科研队伍储备不足，对于诸如上述新技术指导原则为MAH加强质量风险管控体系建设，进一步提升药理解不充分的情况下，更容易带来执行偏差引发的研品质量管控能力，促进更多的药品研发制造参与国际究质量风险。市场以寻求更广阔的发展提供参考表1国内药品技术指导原则主要框架由于ICHQ8（R2)中对产品生命周期的定义指内容发布单位个产品从最初开发到上市直至退市的所有阶段，包括中华人民共和国药典2015版四部产品开发阶段、技术转移阶段、商业生产阶段和产品退国家药典委员会30个技术指导原则市等四大阶段，如图1所示。35公告98个技术指导原则*NMPA(www.nmpa.gov.cn)商业生产L产品退市产品升发P这不转移194个技术指导原则（化药85个，生物制品34个，中药34个，综合CDE(www.cde.org.cn)图1药品全生命周期示意图12个，13个技术要求，其它16个）在我国实际监管实践中，对药品商业生产阶段的Efficacy（有效性指导原则）30个监管实际分成了制造供应链、流通、销售等不同体系，Multidisciplinary（多学科指导原ICH人用药品注册技术药品开发与技术转移实际融合度很高，同时药品的退则）57个要求国际协调会市处理实际纳入商业生产范畴，因此本文的分析重点Quality（质量指导原则）44个(www.cde.org.cn公布）围绕药品开发转移、药品制造供应链和药品流通与销Safety（安全性指导原则）16个售使用等三个阶段展开。★说明：该条数据引自参考文献3。考虑到ICHQ/S2MAH对药品全生命周期的质量风险责任分析E/M的逐步推行，这里按CDE网站公布数量统计。美国FDA仿制药办公室（OGD）于2020年2月19日发布2019年度报告中数据表明，FDA2019年批准或生产CMC流通暂时批准了1014件简化新药申请（ANDA）。FDA批·工艺、物料·临床试验·临床机构/药准的仿制药占美国处方量的90%左右。从NMPA的·设备、场地房/电子商务公布数据看，MAH仿制药申报品种数量在持续增加，分销设计对仿制药的技术开发实际成为一些生物科技企业的战1略布局之一。由于仿制药的安全有效性评价基础是建图2MAH的质量风险管控重点领域立在已上市产品的研究和认识之上，因此在质量研究现代商贸工业2020年第32期119(C)I994-2020 China AcademicJournal ElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http://www.cnki.net
现代商贸工业 ２０２０ 年第 ３２ 期 １１９ 《药品管理法》（２０１９年 修 订 版）第 六 条 规 定：国 家 对 药 品管理实行药品上市许可持有人制度。药 品 上 市 许 可 持 有 人 （Ｍａｒｋｅｔｉｎｇ Ａｕｔｈｏｒｉｚａｔｉｏｎ Ｈｏｌｄｅｒ，下 简 称 ＭＡＨ）依法对 药 品 研 制、生 产、经 营、使 用 全 过 程 中 药 品的安全性、有效性和质量可控性负责。首 次 在 立 法 层面确立了药品上市许可持有人对于药品全生命周期 的风险管理责 任，改变了过去生产主体、研 发 主 体、流 通主体、销售主体所承担的药品风险管理责任各为一 体的割裂 局 面。在“以 申 请 放 开、转 让 放 开、委 托 生 产 放开”政策法规的制度引导下，医药行业全 社 会 生 产 要 素、资本要素、技术要素的重新配置效率正在发生积极 的变化。根据 ＮＭＰＡ 统 计 数 据，截 至２０１９年７月 底， 全国共有上市许可持有人品种３２３９个（以 药 品 批 准 文 号计），由药品 生 产 企 业、药品研发机构和个人构成的 药品上市许可持有人主体１５６个。 然而在全新的药品全生命周期的风险管理责任 下，ＭＡＨ 到底如何去履行责任并切实做好风险管理工 作成为现实难题。特别是近几年相关法规制度的密集 出台，频率高，数 量 多，且目前绝大多数制度适用对象 仍然是原有的 生 产 主 体、研 发 主 体、流 通 主 体，销 售 主 体，导致对于 ＭＡＨ 的责任要求分散在不同体系的制 度文 件 之 中，缺乏清晰和系统的梳理，影 响 了 现 有 ＭＡＨ 主 体 和 未 来 ＭＡＨ 主体在产业实践中对风险 责 任的统一把控和规范管理。科 学 的、基于风险的产品 创新以及规模化商业生产的质量及其控制是 ＭＡＨ 参 与国内国际市场的核心竞争力所在，基于上述原因本 文着重分析了 ＭＡＨ 所承担的药品全生命周期风险管 理责任中的质量责任风险，并提出相关 应 对 措 施，尝 试 为 ＭＡＨ 加强质量风险管控体系建设，进 一 步 提 升 药 品质量管控能力，促进更多的药品研发制造参与国际 市场以寻求更广阔的发展提供参考。 由于ＩＣＨ Ｑ８（Ｒ２）中对产品生命周期的定义指一 个产品从最初开发到上市直至退市的所有阶段，包 括 产品开发阶段、技术转移阶段、商业生产阶段和产品退 市等四大阶段，如图１所示。 图１ 药品全生命周期示意图 在我国实际 监 管 实 践 中，对药品商业生产阶段的 监管实际分成了制造供应链、流 通、销售等不同体系， 药品开发与技术转移实际融合度很高，同 时 药 品 的 退 市处理实际纳入商业生产范畴，因此本文的分析重点 围绕药品开发转 移、药品制造供应链和药品流通与销 售使用等三个阶段展开。 ２ ＭＡＨ 对药品全生命周期的质量风险责任分析 图２ ＭＡＨ 的质量风险管控重点领域 ＭＡＨ 的质量风险责任在药品全生命周期不同阶 段呈现出不同重点，详见图２。其中“设计”代表药品开 发转移阶段，“生产”代表药品制造供应 链 阶 段，“分 销” 代表药品流通和销售使用阶段。 ２．１ 药品开发转移阶段 《药品管理法》第十七条规 定：从事药品研制活动， 应当遵守药物非临床研究质量管理规范，药 物 临 床 试 验质量管理规 范，保证药品研制全过程持续符合法定 要求。通过完成非临床试验和临床试验科学研究，推 进新药注册 并 通 过 ＣＤＥ 的 技 术 审 评 是 ＭＡＨ 达 成 药 品实现的根本 目 标，因此除了技术创新的固有风险之 外，研究质量风险成为该阶段 ＭＡＨ 面临的主要风险。 产业界通常用“速度与 激 情”一 词 来 形 容 ＭＡＨ 药 品注册申报行为的竞争激烈程度。根据张晓东等学者 的研究，２００５－２０１５年化药创新药注册申请不批准 原 因主要 集 中 在：安 全 性 问 题 占 ４５％，有 效 性 问 题 占 ５３％，研究资料规范性和真实性问题占２１％，研究立题 问题占３４％，质量和工艺研究问题 占 １９％（单 个 品 种 的不批准原因往往涉及多个方面）。由 此 可 见，上 述 五 个方面的问题实际成为研究质量风险所在。 对法规制度和技术规范的理解程度和执行程度也 是引发 ＭＡＨ 在药品开发转移所面临的研究质量风险 的重要原因。随着中 国 成 为ＩＣＨ 成 员 国，越 来 越 多 的 ＩＣＨ 技术原则被引入成为我国药物质量、安全性、有 效 性评价的主要技术原则。笔者根据相关部门网站信息 和文献资料整理了目前我国药品技术指导原则框架， 详见表１。常常存在一些以制造见长的药品生产型企 业，科研队伍储备不足，对于诸如上述新技术指导原则 理解不充分的 情 况 下，更容易带来执行偏差引发的研 究质量风险。 表１ 国内药品技术指导原则主要框架 内容 发布单位 中华人民共和国药典２０１５版 四 部 ３０个技术指导原则 国家药典委员会 ３５公告９８个技术指导原则＊ ＮＭＰＡ（ｗｗｗ．ｎｍｐａ．ｇｏｖ．ｃｎ） １９４个技术指导原则（化 药８５个， 生物 制 品 ３４个，中 药 ３４ 个，综 合 １２个，１３个技术要求，其它１６个） ＣＤＥ（ｗｗｗ．ｃｄｅ．ｏｒｇ．ｃｎ） Ｅｆｆｉｃａｃｙ（有效性指导原则）３０个 Ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ（多 学 科 指 导 原 则）５７个 Ｑｕａｌｉｔｙ（质量指导原则）４４个 Ｓａｆｅｔｙ（安全性指导原则）１６个 ＩＣＨ 人用药品注册技术 要求国际协调会 （ｗｗｗ．ｃｄｅ．ｏｒｇ．ｃｎ公布） ＊说明：该条数据引自参考文献 ３。考 虑 到ＩＣＨ Ｑ／Ｓ／ Ｅ／Ｍ 的逐步推行，这里按 ＣＤＥ网站公布数量统计。 美国 ＦＤＡ 仿制药办公室（ＯＧＤ）于２０２０年２月１９ 日发布２０１９年度报告中数据表明，ＦＤＡ２０１９年批准或 暂时批准了１０１４件简化新药申请（ＡＮＤＡ）。ＦＤＡ 批 准的仿制药占美国处方量 的９０％左 右。从 ＮＭＰＡ 的 公布数据看，ＭＡＨ 仿制药申报品种数量在持续增加， 对仿制药的技术开发实际成为一些生物科技企业的战 略布局之一。由于仿制药的安全有效性评价基础是建 立在已上市产品的研究和认识之上，因此在质量研究
政策与商法研究方面，对于仿制药与已上市产品在质量上的“一致性”取消认证的监管政策调整情况下，MAH如何履行委托或“等同性”成为技术审评核心的同时也成了MAH研生产的质量风险责任又是另一项新课题。如果MAH究质量的核心。在仿制药药学研究阶段，忽略审评技责任与GMP法规执行无法接轨、MAH缺乏有效手段术规范对于仿制药技术要求的更新变化，例如质量控履行委托生产情况下的质量责任将给MAH带来巨大制分析方法研究、杂质研究、溶出度研究要求，不能够的质量责任风险。按照更新后的指导原则和国际通行技术要求与原研药在市场实践中，创新型药企作为委托方常常缺之生产管理经验，却要对产品制造质量负责。生产型药进行全面的质量对比研究，保证与原研药质量的一致性，则会给MAH带来巨大的研究质量风险，企往往作为受托方，缺乏必要的知识结构，难以科学评南昌大学临床药理研究所张红教授在其“关于仿估工艺和物料变更带来的质量风险。如果委托方无法制药生物等效性试验生物分析核查要点”的专题报告有效构建质量管控体系，评估受托方的质量管理能力，中指：法是进受托方无法提升自身的知识结构，有效地接受技术转口单复的生物等移，科学地管理变更，对于MAH来说反而面临叠加性指导原的质量风险责任则对测和确证有明中华人民因此无论是设备场地等硬件设施，还是人员及软共和国约典（2015版）四部0512高效满相色谱：043质谱法：901药物制剂人体生物利用度和生物等效性件规范化要求，以及工序环节规程化控制，任何未经验试验指导原则；90122生物样品定量分析方法验证指导证的工艺、检验以及随意性操作，最终都会给MAH和CMO合作方带来药品质量和患者用药安全的风险。原则。其中012是研究中最值得关注的核心指导原则此同时相关研究中还需要同时参照执以2018年长春长生为例，国家药品监督管理局发布通行其它技术依据，其中包括CDE网站上的ICHM1O草告指出，长春长生生物科技有限公司冻干人用狂犬病案（公开征求意见中）生物样品分析方法验证以及FDA疫苗生产存在记录造假等行为，在当时引发了系列社法规和指南中生物分析方法验证指导原则（FDA，会危机，最终形成企业退市，企业实际控制人、主要负2001）等。如果只看一项而忽略相关指导原则对测定责人接受法律惩处的严重后果。方法的建立和确证的综合性要求，常常出现无法通过近年来发生多起由于药用辅料质量风险而引起的核查的问题，实质形成研究质量风险。药品安全性事件，例如2012年美国新英格兰配制中心临床试验是创新成果转化应用的必经之路，是新（NECC)事件，引发了政府对药物辅料质量控制的重视药创新产业的关键环节，对打造医药创新生态系统至和加强，药用辅料纳入注册审批监管框架。国务院《关关重要。2015年在CFDA《关于进一步加强药物临床于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意试验数据自查核查的通知》（2015年第266号）下发之见》（2017年第42号），药监总局《总局关于调整原料后，出现了百余家制药企业主动撤回了药品上市申请药、药用辅料和药包材审批审评事项的公告》（2017第的现象，成为监管深化改革进程中的标志性事件。经146号）等系列文件确立了新的监管法规和技术标准的过近几年的强化监管，临床数据造假现象已经得到纠实施。中国食品药品检定研究院组织编写的《药品辅正。但是随着技术审评标准的不断提升，临床试验数料和药品包装材料检验技术》，对于药用辅料和药包材据的重复性、可追溯性成为技术审评的中的重点关注质量检验检测工作制定了技术规范。如果MAH对于内容，临床试验数据质量成为研究质量风险管控的重监管要求理解不到位，对药辅料和药包材的供应商管点所在。理不到位，同样将面临药品质量责任风险。2.2药品制造供应链阶段2.3药品流通与销售使用阶段我国GMP认证工作始于1998年，经过产业界、监《药品管理法》第三十一条规定药品上市许可持有管部门、检验检测机构二十多年的不断优化，各制药企人应当建立药品质量保证体系，配备专门人员独立负业依据现行2010版GMP，围绕原料药、生产、杂质、质责药品质量药品上市许可持有人应当对受托药官理。经营企业的质量管理体系进行定期量研究与质革标准、包装与包材、稳定性、药物研发、特品生产殊剂型产、上市后变更管理、辅料立起具备质量保证和控制能力。品费求H较为成熟的质量管控体系，形成了生命周期中商业生产阶段连接生产与整套规范操作运流通是约行系统，为制造供应链的质量风险管理提供了强有力供应的重要传导桥梁。医药流通企业的服务广度和渠的指导。国家药监局关于贯彻实施《中华人民共和国道渗透度以及仓储管理能力、冷链运输能力是药品在运药品管理法》有关事项的公告（2019年第103号）里明输配送过程中质量管理的重要保证。现实中常常可见确，自2019年12月1日起取消GMP、GSP认证。将持药品在流通配送环节中出现破损、变质的情况。同时还续开展现场检查，检查不符合要求的，按规定依法予以常常出现由于销售指标的考核压力引起的压货、串货行处理。这也给MAH带来了新的机遇和挑战。为，这些行为直接带来的药品进入失效或者近效期状MAH制度一个突破性创新，就是大量创新型生物态，由此给MAH带来巨大的药品质量风险。2020年1一2月突发疫情也让流通领域应对不稳定性（Volatile）、科技公司可以通过委托生产的模式实现产品的制造和供应，称之为CMO。一方面CMO模式下MAH的质不确定（Uncertain）、复杂（Complex）、模糊（Ambiguous）量风险责任如何与现行GMP的风险管控模式接轨成的极端特定场景下的流通能力得到考验，准备不充分的为实际操作中需要解决的新课题。另一方面，在GMPMAH主体将面临巨大的药品质量风险。120现代商贸工业|2020年第32期(C)1994-2020 ChinaAcademic Journal Electronic PublishingHouse.All rights reserved.http://www.cnki.net
政策与商法研究 １２０ 现代商贸工业 ２０２０ 年第 ３２ 期 方面，对于仿制药与已上市产品在质量上的“一 致 性” 或“等同性”成为技术审评核心的同时也成了 ＭＡＨ 研 究质量的核 心。在仿制药药学研究阶段，忽 略 审 评 技 术规范对于仿制药技术要求的更新变化，例 如 质 量 控 制分析方法研 究、杂 质 研 究、溶出度研究要求，不 能 够 按照更新后的指导原则和国际通行技术要求与原研药 进行全面的质量 对 比 研 究，保证与原研药质量的一致 性，则会给 ＭＡＨ 带来巨大的研究质量风险。 南昌大学临床药理研究所张红教授在其“关 于 仿 制药生物等效性试验生物分析核查要点”的 专 题 报 告 中指出，建立可靠的和可重复的定量分析方法是进行 生物等效性研究 的 关 键 之 一，现行颁布的相关指导原 则对测定方法的建立和确证有明确要求。《中 华 人 民 共和国药 典》（２０１５版）四 部０５１２高 效 液 相 色 谱；０４３１ 质谱法；９０１１药物制剂人体生物利用度和生物等效性 试验指导原则；９０１２生物样品定量分析方法验证指导 原则。其中药 典９０１２是研究中最值得关注的核心指 导原则之一，与此同时相关研究中还需要同时参照执 行其它技术依据，其中包括 ＣＤＥ网站上的ＩＣＨＭ１０草 案（公开征求意见中）生物样品分析方法验证以及 ＦＤＡ 法规和 指 南 中 生 物 分 析 方 法 验 证 指 导 原 则 （ＦＤＡ， ２００１）等。如果只看一项而忽略相关指导原则对测 定 方法的建立和确证的综合性要求，常常出现无法通过 核查的问题，实质形成研究质量风险。 临床试验是创新成果转化应用的必经之路，是 新 药创新产业的关 键 环 节，对打造医药创新生态系统至 关重要。２０１５年在 ＣＦＤＡ《关于进一步加强药物临床 试验数据自查核查的通知》（２０１５年 第２６６号）下 发 之 后，出现了百余家制药企业主动撤回了药品上市申请 的现象，成为监管深化改革进程中的标志性事件。经 过近几年的强化 监 管，临床数据造假现象已经得到纠 正。但是随着技术审评标准的不断提升，临 床 试 验 数 据的重复性、可追溯性成为技术审评的中的重点关注 内容，临床试验数据质量成为研究质量风险管控的重 点所在。 ２．２ 药品制造供应链阶段 我国 ＧＭＰ认证工作始于１９９８年，经过产业界、监 管部门、检验检测机构二十多年的不断优化，各 制 药 企 业依据现行２０１０版 ＧＭＰ，围 绕 原 料 药、生 产、杂 质、质 量研究与质量标准、包装与包材、稳 定 性、药 物 研 发、特 殊剂型产品要求、上市后变更管理、辅料等建立起一套 较为成熟的质量 管 控 体 系，形成了一整套规范操作运 行系统，为制造供应链的质量风险管理提供了强有力 的指导。国家药监局关于贯彻实施《中华人民共和国 药品管理法》有关 事 项 的 公 告（２０１９年 第１０３号）里 明 确，自２０１９年１２月１日起取消 ＧＭＰ、ＧＳＰ认证。将持 续开展现场检查，检查不符合要求的，按规定依法予以 处理。这也给 ＭＡＨ 带来了新的机遇和挑战。 ＭＡＨ 制度一个突破性创新，就是大量创新型生物 科技公司可以通过委托生产的模式实现产品的制造和 供应，称之为 ＣＭＯ。一 方 面 ＣＭＯ 模 式 下 ＭＡＨ 的 质 量风险责任如何与现行 ＧＭＰ的风险管控模式接轨成 为实际操作中需要解决的新课题。另 一 方 面，在 ＧＭＰ 取消认证的监管政策调整情况下，ＭＡＨ 如何履行委托 生产的质量风险责任又是另一项新课题。如 果 ＭＡＨ 责任与 ＧＭＰ法规执行 无 法 接 轨、ＭＡＨ 缺 乏 有 效 手 段 履行委托生产情况下的质量责任将给 ＭＡＨ 带 来 巨 大 的质量责任风险。 在市场实践 中，创新型药企作为委托方常常缺乏 生产管理经 验，却要对产品制造质量负责。生 产 型 药 企往往作为受托方，缺乏必要的知识 结 构，难 以 科 学 评 估工艺和物料变更带来的质量风险。如果委托方无法 有效构建质量管控体系，评估受托方的质量管理能力， 受托方无法提升自身的知识结构，有效地接受技术转 移，科学地管理变更，对于 ＭＡＨ 来说反而面临叠加性 的质量风险责任。 因此无论是设备场地等硬件设施，还 是 人 员 及 软 件规范化要求，以及工序环节规程化 控 制，任 何 未 经 验 证的工艺、检验以及随意 性 操 作，最 终 都 会 给 ＭＡＨ 和 ＣＭＯ 合作方带来药品质量和患者用药安全的风险。 以２０１８年长春长生为例，国家药品监督管理局发布通 告指出，长春长生生物科技有限公司冻干人用狂犬病 疫苗生产存在记录造假等行为，在当时引发了系列社 会危 机，最终形成企业退市，企业实际控制人、主 要 负 责人接受法律惩处的严重后果。 近年来发生多起由于药用辅料质量风险而引起的 药品安全性事件，例如２０１２年美国新英格兰配制中心 （ＮＥＣＣ）事件，引发了政府对药物辅料质量控制的重视 和加强，药用辅料纳入注册审批监管框架。国 务 院《关 于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意 见》（２０１７年 第４２号），药 监 总 局《总局关于调整原料 药、药用辅料和药包材审批审评事项的公告》（２０１７第 １４６号）等系列文件确立了新的监管法规和技术标准的 实施。中国食品药品检定研究院组织编写的《药 品 辅 料和药品包装材料检验技术》，对于药用辅料和药包材 质量检验检测工作制定了技术规范。如 果 ＭＡＨ 对 于 监管要求理解 不 到 位，对药辅料和药包材的供应商管 理不到位，同样将面临药品质量责任风险。 ２．３ 药品流通与销售使用阶段 《药品管理法》第三十一条规定药品上市许可持有 人应当建立药品质量保证体系，配备专门人员独立负 责药品质量管理。药品上市许可持有人应当对受托药 品生产企业、药品经营企业的质量管理体系进行定期 审核，监督其持续具备质量保证和控制能力。 流通是药品生命周期中商业生产阶段连接生产与 供应的重要传导桥梁。医药流通企业的服务广度和渠 道渗透度以及仓储管理能力、冷链运输能力是药品在运 输配送过程中质量管理的 重 要 保 证。现实中常常可见 药品在流通配送环节中出现破损、变质的情况。同时还 常常出现由于销售指标的考核压力引起的压货、串货行 为，这些行为直接带来的药品进入失效或者近效期状 态，由此给 ＭＡＨ 带来巨大的药品质量风险。２０２０年１ －２月突发疫情也让流通领域应对不稳定性（Ｖｏｌａｔｉｌｅ）、 不确 定（Ｕｎｃｅｒｔａｉｎ）、复 杂（Ｃｏｍｐｌｅｘ）、模 糊（Ａｍｂｉｇｕｏｕｓ） 的极端特定场景下的流通能力得到考验，准备不充分的 ＭＡＨ 主体将面临巨大的药品质量风险
现代商贸工业ModernEsinessTrade adusiry临床机构的医生处方、流通企业管理的药房实体药品全生命周期药品开发产品港市技术转移商业生产网点、临床机构管理的医院药房实体网点、阿里健康等电商渠道等，目前成为国内患者获取药品并使用的基药品开发转移制造供应流通与销售使用本渠道。MAH对于药品上市后的再评价和不良反应EREEI艺/8上希启室性监测肩负着风险管理责任。尽管合理用药和疾病治疗临床路径越来越多地成为临床医生的处方原则，但在t患者对于药品使用知识不充分的情况下，其它路径所MAH构建协调一致的重规质量风险管理和科学方法的药品质量管控体系获取药品在使用过程中患者的不良反应将是MAH面外包和技术协议合格文化建设上市后再评价临的重要质量风险所在。药品逸漆加强审计法规和技术原则解不良反应监测供应育组合管理！与监管当局沟通赔偿保障能力应急物流方案3药品上市许可人在药品全生命周期管控质量数据可追潮性质量缺陷处理风险的对策保证供持续改进正如欧盟GMP指南附件16所指出的MAH对图3MAH对药品全生命周期质量风险管理机制药品在全生命周期的表现，其安全性，质量和有效性负3.1药品开发转移阶段有最终责任。尽管MAH的某些活动可以外包，但责科学是通用语言，提高对产品和法规的科学认知，任不能。即使在MAH和委托商属于同一集团但两家构建立体、综合的知识结构，有助于保证药品全生命周公司是不同法人的情况下，也没有规定降低MAH责期的产品质量，降低成本、保证供应。对于新药研究，任。“开发一个适用于整个产品生命周期的协调一致需要确立“质量源于设计”的基本理念。MAH不是简的药品质量体系，强调质量风险管理和科学的综合方单签署了与临床、非临床试验机构的技术协议就可以法"是ICH质量愿景，也是MAH构建以患者为中心的免除质量风险，质量风险仍然随时存在于各项业务程质量文化的根基。序的衔接环节之中，需要加强自身以及协议合同单位在充分理解不断更新的法规和技术规范要求上。从业人员对法规和技术原则的理解，加强合规文化建建立健全质量手册，公司规程，跨部门和部门内的规设，加强对数据质量的管理，确保研究数据可追溯性是程，操作指南、加强培训、监督行为与规程的符合性，发防范药品开发转移阶段质量风险的重点工作。现问题，纠正预防和现场执行是夯实质量管理体系的根据各类制度法规和药学研究文献，笔者整理了必要举措，如图3所示。新药评价的基本程序，详见表2，相关MAH更应当着眼这当中的研究质量关键，把控研究质量风险。表2新药评价的基本程序及技术质量风险关键新药评价基本程序研究分类初筛研究主要研究研究质量关键新药合成（基于整体动物的药物筛选技术、虚似筛选技原料药制备研究、化学结构确证、杂质药物化学研究术、高通量筛选技术、高内涵筛选技术、RNA干扰技术、衍生物合成研究、质量标准、稳定性研究生物信息学技术、表面等离子共振技术等）急性毒性长期毒性局部毒性毒理学研究安全药理学心血管系统、呼吸系统、中枢神经系统特殊毒性生殖、致癌、致突变整体动物模型、离体器模型、细胞水药效学研究适应性模型平模型、分子水平模型等吸收、分布、排泄药物体内过程，药物速率过程DDI高药代动力学研究药动学通量预测方法ADME等制剂学研究剂型确定生物利用度原料药定性、纯度、理化性质稳定性试验、质量标准草案药物分析学研究药物制剂、药辅料、药包材定性、纯度、理化性质稳定性试验、质量标准草案表3临床试验的制度框架临床试验遵循的制度框架如表3所示，相关MAH名称需要在正确全面解读这些制度的基础上开展临床试《药品管理法》疫苗管理法》验。同时MAH还可以从注册现场核查发现的问题和法律法规《执业医师法X医疗机构管理条例》重点核查内容入手，采取切实有效的措施加强临床试药品注册管理办法验阶段的质量管理。部门规章GCPMAH在临床试验阶段把控质量管理的手段具体涉及人的生物医学研究伦理审查办法1.医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法包括：一是保障受试者权益，包括知情权、隐私权、自主规范性2.药物临床试验伦理审查工作指导原则权、医疗权，受试者应得到基本的、规范的及时诊断治文件3.药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行）疗。遵循《医疗质量管理办法》，医务人员应遵循临床4.疫苗临床试验质量管理指导原则（试行）诊疗指南、临床技术操作规范、行业标准和临床路径等技术指导ICHEfficacy系列，有效性技术原则正在逐步推行过程原则之中有关要求开展诊疗工作。二是确保真实性。防止假病现代商贸工业2020年第32期121(C)1994-2020 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
现代商贸工业 ２０２０ 年第 ３２ 期 １２１ 临床机构的 医 生 处 方、流通企业管理的药房实体 网点、临床机构管理的医院药房实体网点、阿 里 健 康 等 电商渠道等，目前成为国内患者获取药品并使用的基 本渠道。ＭＡＨ 对于药品上市后的再评价和不良反应 监测肩负着风险管理责任。尽管合理用药和疾病治疗 临床路径越来越多地成为临床医生的处方原则，但 在 患者对于药品使用知识不充分的情况下，其 它 路 径 所 获取药品在使用过程中患者的不良反应将是 ＭＡＨ 面 临的重要质量风险所在。 ３ 药品上市许可人在药品全生命周期管控质量 风险的对策 正如欧盟 ＧＭＰ 指 南 附 件 １６ 所 指 出 的，ＭＡＨ 对 药品在全生命周期的表现，其安全性，质量和有效性负 有最终责任。尽 管 ＭＡＨ 的某些活动可以外包，但 责 任不能。即使在 ＭＡＨ 和委托商属于同一集团但两家 公司是不同法人的情况下，也 没 有 规 定 降 低 ＭＡＨ 责 任。“开发一个适用于整个产品生命周期的协调一致 的药品质量体系，强调质量风险管理和科学的综合方 法”是ＩＣＨ 质量愿景，也是 ＭＡＨ 构建以患者为中心的 质量文化的根基。 在充分理解不断更新的法规和技术规范要求上， 建立健全 质 量 手 册，公 司 规 程，跨部门和部门内的规 程，操作指南、加强培训、监督行为与规程的符合性，发 现问题，纠正预防和现场执行是夯实质量管理体系的 必要举措，如图３所示。 图３ ＭＡＨ 对药品全生命周期质量风险管理机制 ３．１ 药品开发转移阶段 科学是通用语言，提高对产品和法规的科学认知， 构建立体、综合的知识结构，有助于保证药品全生命周 期的产品质 量，降 低 成 本、保 证 供 应。对 于 新 药 研 究， 需要确立“质量 源 于 设 计”的 基 本 理 念。ＭＡＨ 不 是 简 单签署了与临 床、非临床试验机构的技术协议就可以 免除质量风险，质量风险仍然随时存在于各项业务程 序的衔接环节 之 中，需要加强自身以及协议合同单位 从业人员对法规和技术原则的理解，加强合规文化建 设，加强对数据质量的管理，确保研究数据可追溯性是 防范药品开发转移阶段质量风险的重点工作。 根据各类制度法规和药学研究文献，笔 者 整 理 了 新药评价的基本程序，详 见 表２，相 关 ＭＡＨ 更 应 当 着 眼这当中的研究质量关键，把控研究质量风险。 表２ 新药评价的基本程序及技术质量风险关键 研究分类 新药评价基本程序 初筛研究 主要研究 研究质量关键 药物化学研究 新药合成（基于整体动物的药物筛选技术、虚 似 筛 选 技 术、高通量筛选技术、高内涵筛选技术、ＲＮＡ 干扰技术、 生物信息学技术、表面等离子共振技术等） 衍生物合成 原料药制备 研 究、化 学 结 构 确 证、杂 质 研究、质量标准、稳定性研究 毒理学研究 急性毒性 长期毒性 局部毒性 安全药理学 心血管系统、呼吸系统、中枢神经系统 特殊毒性 生殖、致癌、致突变 药效学研究 适应性模型 整体动物模 型、离 体 器 官 模 型、细 胞 水 平模型、分子水平模型等 药代动力学研究 吸收、分布、排泄 药动学 药物体内过程、药 物 速 率 过 程、ＤＤＩ、高 通量预测方法 ＡＤＭＥ等 制剂学研究 剂型确定 生物利用度 药物分析学研究 原料药 定性、纯度、理化性质 稳定性试验、质量标准草案 药物制剂、药辅料、药包材 定性、纯度、理化性质 稳定性试验、质量标准草案 表３ 临床试验的制度框架 名称 法律法规 《药品管理法》《疫苗管理法》 《执业医师法》《医疗机构管理条例》 部门规章 药品注册管理办法 ＧＣＰ 涉及人的生物医学研究伦理审查办法 规范性 文件 １．医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法 ２．药物临床试验伦理审查工作指导原则 ３．药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行） ４．疫苗临床试验质量管理指导原则（试行） 技术指导 原则 ＩＣＨ Ｅｆｆｉｃａｃｙ系列，有效性技术原则正在逐步推行过程 之中 临床试验遵循的制度框架如表３所示，相关 ＭＡＨ 需要在正确全面解读这些制度的基础上 开展临床试 验。同时 ＭＡＨ 还可以从注册现场核查发现的问题和 重点核查内容 入 手，采取切实有效的措施加强临床试 验阶段的质量管理。 ＭＡＨ 在临床试验阶段把控质量管理的手段具体 包括：一是保障受试者权益，包 括 知 情 权、隐 私 权、自 主 权、医 疗 权，受试者应得到基本的、规范的及时诊断治 疗。遵循《医疗质量 管 理 办 法》，医务人员应遵循临床 诊疗指南、临床技术操作规范、行业标准和临床路径等 有关要求开展诊疗工作。二是 确 保 真 实 性。防 止 假 病
政策与商法研究例/假病历，防止假检查报告，如假验单，假X线报告，理体系，提升优化药品质量从而带动整个价值链的绩假镜检报告等，防止假记录/假数据。防止系统性误效优化，提升产品国内国际竞争力。差/偏倚。三是保证数据可溯源性和完整性。“可潮源加强与监管部门沟通协调可以有效地支持MAH性”往往是现场检查的重点审核部分，防止人为缺失，履行对药品全生命周期的风险管理责任。例如2020随机缺失。四是保持一致性。例如病历一CRF一数据年初新冠病毒肺炎爆发，苏州市药品不良反应监测中库一统计报告一分中心一总结报告一申报资料相互间心及时制定《新冠肺炎诊疗相关药品和医疗器械常见的数据一致性，接收一分发（领取）一使用一回收一退不良反应（事件）汇编》，以应对疫情特定形势下患者以还（销毁）涉及药物处理行为的一致性，涉及影像评估及公众使用相关药品过程中药品损害事件的处理。监一临床意义一因果联系等评判一致性等。管部门信息和数据的系统性、完整性可以帮助MAH3.2药品制造供应链阶段获得更多政策指导和技术支持，有效达成对事件快速在新监管环境下，MAH可以从以下七个方面着响应的效果。手，构建维护高效的“以患者为中心”的质量文化和质参考文献量风险识别机制，加强质量风险的科学管理。（1）管理[1]欧洲药物管理局.MAH制度[EB/OL].（2019-05-01).https://外包和技术协议。确保外包活动的所有安排符合现行www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/marketingauthori-法规和上市许可要求。（2加强审计和确认活动。对sation.原料药、成品制造商、药辅料、药包材进行适当的确认，[2]黄玉兰.国内外药品上市许可制度的比较[J].华西药学杂志，以确保相关生产商符合GMP合规要求。（3）加强与生2017,32(3):330-332.产场地和监管当局的沟通。监管部门的职责是指导产[3]姜典卓，关于我国化学药品技术指导原则体系有关问题的探讨业的健康发展。对于制造过程中不断发生的涉及产品[J7.中国新药杂志，201625（13)：1456-1460【4]郑洋洋，董志，夏永鹏，等.借鉴美国和欧盟经脸究善我国药品再供应、科学进步、工艺完善、场地变更，通过加强与监管注册制度[J.中国医药工业杂志，201445（10)：999S123.部门的沟通可以得到有效推进。（4）确立产品质量回[5] FDA, CFR-Code of Federal Regulations Title 21[EB/OL]顾机制。（5）建立质量缺陷、投诉和产品召回机制。(2019-04-01).https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/（6）预防药品短缺，维持药品供应。（7）推动持续改进efdocs/efefr/cfrsearch.cfm? fr=314.80.活动。[6]潘枭预，茅宁堂，药品上市许可持有人委托生产的质量风险辨析在构建良好的质量文化同时，还需强化质量防控及对策研究一基于利益相关者视角[J].中国新药杂志,2019,28(24);2926-2932.动态系统。例如通过建立工艺性能和产品质量检测体[7]罗雪蒸，赖寒，陈绍成，等，关国药品上市后研究的监管制度及其系、工艺性能和产品质量回顾体系、变更管理体系、纠对国的启示[J.中国药房，2017.28（31)：15-19正预防措施体系的动态管理，切实推进质量防控系统[8］国家药品监督管理局药品审评中心.关国《上市后研究和临床试的不断持续改进和完善，保障药品的生产与供应质量。验指南一<联邦食品、药品和化妆品法案>第505（0）（3）章的实借鉴欧盟、日本、美国所采用的供应商现场检查和第三施》解读[EB/OL].（2019-05-01).http：//www.ede,org.cn/dz-方审计做法，最有效的发现、提出并解决供应质量问kw.do? method=largePage&-id=312651.[9]刘佳，李承霖，郭俐宏，等.日本药品上市后评价制度研究[J].中题。培育稳定的质量管理队伍，构建质量管理体系，引国药物警戒，2017.14（3）：158-160入第三方审计加强现场检查，不断整改，确保药品生产[10]刘报，发达国家药品不良反应补偿制度的分析和借鉴[J].中国的质量不断提升。执业药师，2014.11(1)：30-333.3药品流通与销售使用阶段[11]邻宜，陈云，柳鹏程，等.德国和日本药品上市许可持有人制度MAH可以通过加强以下举措加强流通阶段的药下的药品损害事件风险管理研究[J.中国药事，2018,32（3)：品质量管理：（1）建立药品追溯制度，提供追溯信息，保362-366证药品可追溯：（2）管理供应商协议，优化药品物流企[12国务院办公厅.国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知关印发药品上市许可持有人制度试点方案业运输配送渠道的组合，充分发挥不同流通企业的优的通知[EB/OL].（2016-06-06).http://www.gov.cn/zhengce/势实现药品流通的协调统一；（3）制定应急物流解决content/2016-06/06/.方案。[13]张晓东，王宏亮，杨志敏，等，近年我国化药创新药注册中请情况以患者为中心、向患者提供高质量安全有效的药分析[J.中国新药杂志，2016，25（18）：2041-2045品是MAH肩负着的最根本的社会责任。药品的销售[14]康姗姗.FDA关国医药产品现行药品生产质量管理规范使用阶段需要做好以下工作：（1）做好上市后再评价工（cGMP)[M].北京：中国医药科技出版社，2018[15]朱佳姻.欧盟、美国、日本药品上市许可持有人制度分析及启示作；（2)做好不良反应监测工作；（3）建立赔偿保障机[J].上海医药，2020.41(1)：47-50.制，通过购买商业保险等方式保证履行赔偿保障的能[16]李晓辉，杜冠华，新药研究与评份概论[M].北京：人民卫生出版力。MAH的商业绩效一定是确保满足安全性、有效性社，2013和可及性条件下商业价值最大化，因此MAH通过以[17]蒋萌.药物临床试验机构管理实践[M门.北京：科学出版社，2018质量为抓手，构建良好的药品流通与销售使用质量管122现代商贸工业|2020年第32期(C)1994-2020 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
政策与商法研究 １２２ 现代商贸工业 ２０２０ 年第 ３２ 期 例／假病历，防止假 检 查 报 告，如 假 验 单，假 Ｘ 线 报 告， 假镜检 报 告 等，防 止 假 记 录／假 数 据。防 止 系 统 性 误 差／偏倚。三是保证数据可溯源性和完整性。“可 溯 源 性”往往是现场检查的重点审核部分，防 止 人 为 缺 失， 随机缺失。四是保持一 致 性。例 如 病 历－ＣＲＦ－数 据 库－统计报告－分中心－总结报告－申报资 料 相 互 间 的数据一致性，接收－分 发（领 取）－使 用－回 收－退 还（销毁）涉及药物处理行为的一致性，涉 及 影 像 评 估 －临床意义－因果联系等评判一致性等。 ３．２ 药品制造供应链阶段 在新监管 环 境 下，ＭＡＨ 可以从以下七 个方面着 手，构建维护高效 的“以 患 者 为 中 心”的质量文化和质 量风险识别机制，加强质量风险的科学 管 理。（１）管 理 外包和技术协议。确保外包活动的所有安排符合现行 法规和上市许可 要 求。（２）加强审计和确认活动。对 原料药、成品制造商、药辅料、药包材进行适当的确认， 以确保相关生产商符合 ＧＭＰ合规要求。（３）加强与生 产场地和监管当局的沟通。监管部门的职责是指导产 业的健康发展。对于制造过程中不断发生的涉及产品 供应、科学进步、工艺完善、场地变 更，通过加强与监管 部门的沟通可 以 得 到 有 效 推 进。（４）确立产品质量回 顾机 制。（５）建 立 质 量 缺 陷、投 诉 和 产 品 召 回 机 制。 （６）预防药品 短 缺，维 持 药 品 供 应。（７）推 动 持 续 改 进 活动。 在构建良好的质量文化同时，还 需 强 化 质 量 防 控 动态系统。例如通过建立工艺性能和产品质量检测体 系、工艺性能和产品质量回顾体系、变 更 管 理 体 系、纠 正预防措施体系 的 动 态 管 理，切实推进质量防控系统 的不断持续改进和完善，保障药品的生产与供应质量。 借鉴欧盟、日本、美国所采用的供应商现场检查和第三 方审计做 法，最 有 效 的 发 现、提出并解决供应质量问 题。培育稳定的质量管理队伍，构建质量管理体系，引 入第三方审计加强现场检查，不断整改，确 保 药 品 生 产 的质量不断提升。 ３．３ 药品流通与销售使用阶段 ＭＡＨ 可以通过加强以下举措加强流通阶段的药 品质量管理：（１）建立药品追溯制度，提 供 追 溯 信 息，保 证药品可追溯；（２）管理供应商协议，优化药品物流企 业运输配送渠道 的 组 合，充分发挥不同流通企业的优 势实现药品流通的协调统一；（３）制定应急物流解决 方案。 以患者为中 心、向患者提供高质量安全有效的药 品是 ＭＡＨ 肩负着的最根本的社会责任。药 品 的 销 售 使用阶段需要做好以下工作：（１）做好上市 后 再 评 价 工 作；（２）做好不良反应监测工作；（３）建立赔偿保障机 制，通过购买商业保险等方式保证履行赔偿保障的能 力。ＭＡＨ 的商业绩效一定是确保满足安全性、有效性 和可及性条件下商业价值最大化，因 此 ＭＡＨ 通 过 以 质量为抓手，构建良好的药品流通与销售使用质量管 理体系，提升优化药品质量从而带动整个价值链的绩 效优化，提升产品国内国际竞争力。 加强与监管部门沟通协调可以有效地支持 ＭＡＨ 履行对药品全生命周期的风险管理责任。例 如 ２０２０ 年初新冠病毒 肺 炎 爆 发，苏州市药品不良反应监测中 心及时制定《新冠肺炎诊疗相关药品和医疗器械常见 不良反应（事件）汇编》，以应对疫情特定形势下患者以 及公众使用相关药品过程中药品损害事件的处理。监 管部门信 息 和 数 据 的 系 统 性、完整性可以帮助 ＭＡＨ 获得更多政策指导和技术支持，有效达成对事件快速 响应的效果。 参考文献 ［１］欧洲药物管理局．ＭＡＨ 制 度［ＥＢ／ＯＬ］．（２０１９－０５－０１）．ｈｔｔｐｓ：／／ ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｅｎ／ｈｕｍａｎ－ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ／ｍａｒｋｅｔｉｎｇａｕｔｈｏｒｉ－ ｓａｔｉｏｎ． ［２］黄玉兰．国内外药品上市许可制度的比较 ［Ｊ］．华 西 药 学 杂 志， ２０１７，３２（３）：３３０－３３２． ［３］姜典卓．关于我国化学药品技术指导原则体系有关问题的探讨 ［Ｊ］．中国新药杂志，２０１６，２５（１３）：１４５６－１４６０． ［４］郑洋洋，董志，夏永鹏，等．借鉴美国和欧盟经验完善我国药品再 注册制度［Ｊ］．中国医药工业杂志，２０１４，４５（１０）：９９９Ｓ１２３． ［５］ＦＤＡ．ＣＦＲ－ＣｏｄｅｏｆＦｅｄｅｒａｌＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｓＴｉｔｌｅ２１［ＥＢ／ＯＬ］． （２０１９－０４－０１）．ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｒｈ／ ｃｆｄｏｃｓ／ｃｆｃｆｒ／ｃｆｒｓｅａｒｃｈ．ｃｆｍ？ｆｒ＝３１４．８０． ［６］潘枭颖，茅宁莹．药品上市许可持有人委托生产的质量风险辨析 及对策研究 —基于利益相关者视角［Ｊ］．中国新药杂志，２０１９，２８ （２４）：２９２６－２９３２． ［７］罗雪燕，赖寒，陈绍成，等．美国药品上市后研究的监管制度及其 对我国的启示［Ｊ］．中国药房，２０１７，２８（３１）：１５－１９． ［８］国家药品监督管理局药品审评中心．美国《上市后研究和临床试 验指南－＜联邦食品、药品和化妆品法案＞第５０５（ｏ）（３）章的实 施》解读［ＥＢ／ＯＬ］．（２０１９－０５－０１）．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｅ．ｏｒｇ．ｃｎ／ｄｚ－ ｋｗ．ｄｏ？ｍｅｔｈｏｄ＝ｌａｒｇｅＰａｇｅ＆ｉｄ＝３１２６５１． ［９］刘佳，李承霖，郭俐宏，等．日本药品上市后评价制度研究［Ｊ］．中 国药物警戒，２０１７，１４（３）：１５８－１６０． ［１０］刘振．发达国家药品不良反应补偿制度的分析和借鉴［Ｊ］．中 国 执业药师，２０１４，１１（１）：３０－３３． ［１１］邹宜諠，陈云，柳鹏程，等．德国和日本药品上市许可持有人制度 下的药品损害事件风险管理研究［Ｊ］．中 国 药 事，２０１８，３２（３）： ３６２－３６６． ［１２］国务院办公厅．国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制 度试点方案的通知关于印发药品上市许可持有人制度试点方案 的通知［ＥＢ／ＯＬ］．（２０１６－０６－０６）．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｏｖ．ｃｎ／ｚｈｅｎｇｃｅ／ ｃｏｎｔｅｎｔ／２０１６－０６／０６／． ［１３］张晓东，王宏亮，杨志敏，等．近年我国化药创新药注册申请情况 分析［Ｊ］．中国新药杂志，２０１６，２５（１８）：２０４１－２０４５． ［１４］康 姗 姗．ＦＤＡ 美国医药产品现行药品生产质量管理规范 （ｃＧＭＰ）［Ｍ］．北京：中国医药科技出版社，２０１８． ［１５］朱佳娴．欧盟、美国、日本药品上市许可持有人制度分析及启示 ［Ｊ］．上海医药，２０２０，４１（１）：４７－５０． ［１６］李晓辉，杜冠华．新药研究与评价概论［Ｍ］．北京：人民卫生出版 社，２０１３． ［１７］蒋萌．药物临床试验机构管理实践［Ｍ］．北京：科学出版社，２０１８．