Cirese Jourd df Naw Dugs 2019,28(24)·新药述评与论坛药品上市许可持有人委托生产的质量风险辨析及对策研究基于利益相关者视角潘枭颖，茅宁莹（中国药科大学国际医药商学院，南京211198)[摘要】药品上市许可持有人（marketingauthorizationholder，MAH）制度以“申请放开、转让放开、委托生产放开”的政策措施，达到促进我国药品研发创新，优化行业资源配置，提高监管效率的目的。但在委托生产过程如何保证药品质量是推进MAH制度的关键问题。文章基于利益相关者理论，分析了MAH制度中持有人、受托生产企业和监管部门等利益主体的特点和利益诉求。研究发现MAH委托生产的质量问题主要表现为持有人质量监督能力不足，受托生产企业质量意识淡薄和异地监管风险3个方面，进而提出提升持有人监督有效性、强化市场企业质量意识、建立信息公示制度3项建议。【关键词】药品上市许可持有人；委托生产；质量风险；利益相关者[中图分类号］R95[文献标志码]C[文章编号】1003-3734(2019)24-2926-07Research on quality risk identification and solutions of contractmanufacturing under marketing authorization holder system:from the perspective of stakeholdersPAN Xiao-ying, MAO Ning-ying(International Pharmaceutical Business School, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China)[Abstract] The Marketing Authorization Holder (MAH) system which lfts restriction on new drug application,patent transfer and contract manufacturing with the purpose of promoting the research and development of pharmaceuticaldrugs in China, optimizing industry resource allocation and improving the efficiency of supervision. However, howto ensure the quality of drugs in contract manufacturing is a key issue in promoting the MAH system. Stakeholdertheory is introduced to analyze the characteristics and interest of the holders, the pharmaceutical companies and theregulatory authorities. This paper reveals that the quality problems are mainly manifested as insufficient qualitysupervision ability of the holders, low awareness of the production enterprises for drug quality and the risk of supervisionat different manufacturing sites. Therefore, three suggestions are proposed to solve this problem. It is necessary toenhance the effectiveness of holder supervision, strengthen the quality awareness of market enterprises, and establishan information disclosure system.[Key words] marketing authorization holder; contract manufacturing; quality risk; stakeholder2015年全国人大通过《关于授权国务院在部分的决定》标志我国药品上市许可持有人制度开始建地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题立。药品上市许可持有人（marketingauthorization[基金项目】中国药科大学"双一流"学科创新团队建设项目（CPU2018GY39：国家社科基金重大资助项目“我国创新药物政策环境研究”（15ZD167）子深题阶段性研究成果；江苏省社会科学基金资助项目（17GLD023)【作者简介】清枭颖，男，硕士研究生，主要从事医药产业创新政策研究。联系电话：（025)86185038，E-mail：2941045713@qq.com【通讯作者】茅宁莹，女，教授，主要从事医药产业技术创新政策与管理，国家药物政策研究。联系电话：（025）86185038，E-muil：maoningying@cpu.edug2926中国新药杂志2019年第28卷第24期(C)1994-2020 China Academic Journal Electronic Publishing House,All rights reserved.http://www.cnki.net
Chinese Journal of NewDrugs 2019,28(24) 2926 中国新药杂志 2019 年第 28 卷第 24 期 ［基金项目］ 中国药科大学“双一流”学科创新团队建设项目( CPU2018GY39) ; 国家社科基金重大资助项目“我国创新药物政策环境研究” ( 15ZD167) 子课题阶段性研究成果; 江苏省社会科学基金资助项目( 17GLD023) ［作者简介］ 潘枭颖，男，硕士研究生，主要从事医药产业创新政策研究。联系电话: ( 025) 86185038，E-mail: 2941045713@ qq． com。 ［通讯作者］ 茅宁莹，女，教授，主要从事医药产业技术创新政策与管理，国家药物政策研究。联系电话: ( 025) 86185038，E-mail: maoningying @ cpu． edu． cn。 ·新药述评与论坛· 药品上市许可持有人委托生产的质量风险辨析及对策研究 ———基于利益相关者视角 潘枭颖，茅宁莹 ( 中国药科大学国际医药商学院，南京 211198) ［摘要］ 药品上市许可持有人( marketing authorization holder，MAH) 制度以“申请放开、转让放开、委托 生产放开”的政策措施，达到促进我国药品研发创新，优化行业资源配置，提高监管效率的目的。但在委托 生产过程如何保证药品质量是推进 MAH 制度的关键问题。文章基于利益相关者理论，分析了 MAH 制度中 持有人、受托生产企业和监管部门等利益主体的特点和利益诉求。研究发现 MAH 委托生产的质量问题主 要表现为持有人质量监督能力不足，受托生产企业质量意识淡薄和异地监管风险 3 个方面，进而提出提升持 有人监督有效性、强化市场企业质量意识、建立信息公示制度 3 项建议。 ［关键词］ 药品上市许可持有人; 委托生产; 质量风险; 利益相关者 ［中图分类号］ Ｒ95 ［文献标志码］ C ［文章编号］ 1003 － 3734( 2019) 24 － 2926 － 07 Ｒesearch on quality risk identification and solutions of contract manufacturing under marketing authorization holder system: from the perspective of stakeholders PAN Xiao-ying，MAO Ning-ying ( International Pharmaceutical Business School，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China) ［Abstract］ The Marketing Authorization Holder ( MAH) system which lifts restriction on new drug application， patent transfer and contract manufacturing with the purpose of promoting the research and development of pharmaceutical drugs in China，optimizing industry resource allocation and improving the efficiency of supervision． However，how to ensure the quality of drugs in contract manufacturing is a key issue in promoting the MAH system． Stakeholder theory is introduced to analyze the characteristics and interest of the holders，the pharmaceutical companies and the regulatory authorities． This paper reveals that the quality problems are mainly manifested as insufficient quality supervision ability of the holders，low awareness of the production enterprises for drug quality and the risk of supervision at different manufacturing sites． Therefore，three suggestions are proposed to solve this problem． It is necessary to enhance the effectiveness of holder supervision，strengthen the quality awareness of market enterprises，and establish an information disclosure system． ［Key words］ marketing authorization holder; contract manufacturing; quality risk; stakeholder 2015 年全国人大通过《关于授权国务院在部分 地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题 的决定》标志我国药品上市许可持有人制度开始建 立。药品上市 许 可 持 有 人 ( marketing authorization
Cinee Jourel df New Dugs 2019,28(24)holder，MAH)制度通过连接药品研发、生产、销售等因此维护生产过程中的质量安全，能减少持有人不环节，实现对药品生命全周期的管理。该制度以必要的经济损失。“申请放开、转让放开、委托生产放开”的政策措施，1.2受托生产企业MAH制度允许持有人将药品生产的部分或全达到促进我国药品研发创新，优化行业资源配置，提高监管效率的目的。但在试点过程中，如何保证委部环节委托其他药品生产厂家进行生产。目前持有人委托生产有两大类型的生产厂家，一种是接受委托生产中的药品质量也成为业内较为关注的问题。由于试点初期委托生产实例较少，现有研究的解决托订单药品生产企业，另一种就是专门从事委托生策略也多着眼于外部政策、监管措施而忽略了相关产的CMO(ContractManufactureOrganization)和CD-主体质量意识建设1]。对这一问题提出系统、符合MO(ContractDevelopmentManufacture Organization)国情现状举措的文献较少。基于上述原因，本文从外包类型企业。三者区别通俗理解为：接受委托订利益相关者角度，分析MAH制度下，持有人、受托单的生产企业多依据持有人提供的工艺和技术生产生产企业和监管部门等利益主体的特点和利益诉药品；CMO可以自主进行工艺开发、药品生产等活动；而CDMO更善于开发优化生产工艺，更适合临求，梳理出委托生产中质量风险及其原因，提出适合我国国情的应对措施，为MAH制度进一步推行提床期药品从实验室向工厂车间转化，能有效降低生供参考。产成本，提升生产效率。委托生产收益视生产内容1上市许可人委托生产相关利益主体分析而定，一般而言简单的代加工生产利润低，而深度的利益相关者概念最早在1963年由斯坦福研究工艺优化收益则较高。所提出，多用于企业管理领域，由于其综合考虑了多我国药品生产企业普遍存在着“多、小、散、乱”方的利益需求，适合全球化趋势，逐渐拓展到其他学的现象，当前我国药品安全事故呈现多发趋势，且大多数都是人为因素[4。如偷换包装、添加违法成科。瑞典学者韦唐最先将利益相关者理论引入政策评估领域[2]。利用利益相关者理论对MAH委托生分、编造生产和检验记录、擅自更改生产工艺、蒙骗产质量风险进行分析，有助于从利益相关方的利益和贿赂检查人员等行为屡见不鲜，诸如“狮马龙血诉求及冲突需求可能存在的问题和原因，为政策和脉康胶囊、长生生物疫苗事件”等不仅破坏了正常制度优化提供参考。下面将从MAH的利益主体，市场秩序，也损害了社会公众的健康利益：CMO与对于其特点和利益诉求等进行分析探讨。CDMO行业虽然目前发展迅速，但较国外尚不成熟，1.1上市许可持有人除去具备国际经验的著名CMO公司如“合全药上市许可持有人即为药品上市许可证明文件的业、“凯莱英、“博腾股份”等，多数国内CMO公司持有者[3]。MAH制度使药品上市许可持有人范围的技术、人员和管理经验都有待发展。扩大到药品研发机构和科研人员，促进了研发积极受托生产企业的利益诉求同样是追求市场利性。从2015年11月5日到2018年9月底，全国共润。更多的委托生产订单不仅能充分利用企业闲置有1118件上市许可电请，其中生产企业电请786生产线，与持有人在药品生产中的深度合作也能带件，药品研发机构申请331件，个人申请1件。可以来更高的利润。但是我国医药产业现实问题同样存预见，在未来MAH制度推向全国并不断成熟之时，在，生产企业、CMO、CDMO不仅在管理水平、经验和研发机构和科研人员成为上市许可持有人的现象将产能规模上还尚有不足，在质量意识和合法合规方越来越普遍。面也有待加强。MAH制度下持有人的利益诉求包含2类1.3药品监督管理部门MAH制度中涉及的相关政府利益主体包括持①药品上市后的收益，无论是药品生产企业类型的持有人，还是研发机构与科研人员类型的持有人，积有人所在地药品监管机构、受托企业所在地药品监极参与试点背后的动机在于委托生产方式有利手减管机构和国家药品监督管理局。各级的监管部门都少投资成本，缩短投资回报期。②持有人另一利益存在相同的利益诉求一一保障药品质量、加强监管诉求在于规避法律风险，MAH制度的《试点方案》效率。但是，政府合作监管的本质在于利益的优化与整合。不仅要考虑政府机构间相同的利益诉求，规定持有人要对药品生命全周期负责，无论是研发生产还是流通环节，出现安全问题持有人难辞其。也要考虑部门间各自的利益诉求。2927CA中国新药杂志2019年第28卷第24期(C)1994-2020 China Academic Journal Electronic Publishing House,All rights reserved.http://www.cnki.net
Chinese Journal of NewDrugs 2019,28(24) 2927 中国新药杂志 2019 年第 28 卷第 24 期 holder，MAH) 制度通过连接药品研发、生产、销售等 环节，实现对药品生命全周期的管理。该制度以 “申请放开、转让放开、委托生产放开”的政策措施， 达到促进我国药品研发创新，优化行业资源配置，提 高监管效率的目的。但在试点过程中，如何保证委 托生产中的药品质量也成为业内较为关注的问题。 由于试点初期委托生产实例较少，现有研究的解决 策略也多着眼于外部政策、监管措施而忽略了相关 主体质量意识建设［1］。对这一问题提出系统、符合 国情现状举措的文献较少。基于上述原因，本文从 利益相关者角度，分析 MAH 制度下，持有人、受托 生产企业和监管部门等利益主体的特点和利益诉 求，梳理出委托生产中质量风险及其原因，提出适合 我国国情的应对措施，为 MAH 制度进一步推行提 供参考。 1 上市许可人委托生产相关利益主体分析 利益相关者概念最早在 1963 年由斯坦福研究 所提出，多用于企业管理领域，由于其综合考虑了多 方的利益需求，适合全球化趋势，逐渐拓展到其他学 科。瑞典学者韦唐最先将利益相关者理论引入政策 评估领域［2］。利用利益相关者理论对 MAH 委托生 产质量风险进行分析，有助于从利益相关方的利益 诉求及冲突需求可能存在的问题和原因，为政策和 制度优化提供参考。下面将从 MAH 的利益主体， 对于其特点和利益诉求等进行分析探讨。 1． 1 上市许可持有人 上市许可持有人即为药品上市许可证明文件的 持有者［3］。MAH 制度使药品上市许可持有人范围 扩大到药品研发机构和科研人员，促进了研发积极 性。从 2015 年 11 月 5 日到 2018 年 9 月底，全国共 有 1 118 件上市许可申请，其中生产企业申请 786 件，药品研发机构申请 331 件，个人申请 1 件。可以 预见，在未来 MAH 制度推向全国并不断成熟之时， 研发机构和科研人员成为上市许可持有人的现象将 越来越普遍。 MAH 制度下持有人的利益诉求包含 2 类: ① 药品上市后的收益，无论是药品生产企业类型的 持有人，还是研发机构与科研人员类型的持有人，积 极参与试点背后的动机在于委托生产方式有利于减 少投资成本，缩短投资回报期。② 持有人另一利益 诉求在于规避法律风险，MAH 制度的《试点方案》 规定持有人要对药品生命全周期负责，无论是研发、 生产还是流通环节，出现安全问题持有人难辞其咎。 因此维护生产过程中的质量安全，能减少持有人不 必要的经济损失。 1． 2 受托生产企业 MAH 制度允许持有人将药品生产的部分或全 部环节委托其他药品生产厂家进行生产。目前持有 人委托生产有两大类型的生产厂家，一种是接受委 托订单药品生产企业，另一种就是专门从事委托生 产的 CMO( Contract Manufacture Organization) 和 CDMO( Contract Development Manufacture Organization) 外包类型企业。三者区别通俗理解为: 接受委托订 单的生产企业多依据持有人提供的工艺和技术生产 药品; CMO 可以自主进行工艺开发、药品生产等活 动; 而 CDMO 更善于开发优化生产工艺，更适合临 床期药品从实验室向工厂车间转化，能有效降低生 产成本，提升生产效率。委托生产收益视生产内容 而定，一般而言简单的代加工生产利润低，而深度的 工艺优化收益则较高。 我国药品生产企业普遍存在着“多、小、散、乱” 的现象，当前我国药品安全事故呈现多发趋势，且大 多数都是人为因素［4］。如偷换包装、添加违法成 分、编造生产和检验记录、擅自更改生产工艺、蒙骗 和贿赂检查人员等行为屡见不鲜，诸如“狮马龙血 脉康胶囊、长生生物疫苗事件”等不仅破坏了正常 市场秩序，也损害了社会公众的健康利益; CMO 与 CDMO 行业虽然目前发展迅速，但较国外尚不成熟， 除去具备国际经验的著名 CMO 公司如“合 全 药 业”、“凯莱英”、“博腾股份”等，多数国内 CMO 公司 的技术、人员和管理经验都有待发展。 受托生产企业的利益诉求同样是追求市场利 润。更多的委托生产订单不仅能充分利用企业闲置 生产线，与持有人在药品生产中的深度合作也能带 来更高的利润。但是我国医药产业现实问题同样存 在，生产企业、CMO、CDMO 不仅在管理水平、经验和 产能规模上还尚有不足，在质量意识和合法合规方 面也有待加强。 1． 3 药品监督管理部门 MAH 制度中涉及的相关政府利益主体包括持 有人所在地药品监管机构、受托企业所在地药品监 管机构和国家药品监督管理局。各级的监管部门都 存在相同的利益诉求———保障药品质量、加强监管 效率。但是，政府合作监管的本质在于利益的优化 与整合。不仅要考虑政府机构间相同的利益诉求， 也要考虑部门间各自的利益诉求
Cirese Jourdl df Naw Dugs 2019,28(24)在科层制组织中，政府通过控制其管理对象赖因此研发机构与科研类型的持有人缺乏相关的以生存的资源，使得资金从上而下分配，信息从上而人才有效监督生产过程，生产企业类型持有人缺之下流动保证自己的支配地位[5]。因此地方药监部委托生产的经验，这些都导致持有人对产品质量无门的另一利益诉求是行政资源。首先是无形资源，法有效监控。从利益相关者角度来看，政府和持有包括合作监管的指挥权、决策权等政治资源。其次人都有保障药品质量安全的义务，不同之处在于药是对有形资源的需求，包括人力资源、财政资源和信监机构作为政府部门，保障药品质量、维护公众健康息资源等。安全是其存在的意义和自的。而持有人则是出于规2利益相关者视角下委托质量生产的问题风险分析避法律风险的考虑，如果持有人委托生产的产品出现委托生产中对质量的要求主要为药品的安全重大安全事故，那么持有人作为责任人也会受到处性、有效性和质量可控性。药品质量合格是基本的罚。因此上市许可持有人对受托企业的监管较为被底线。有效性则比安全性更为隐蔽，如果药品质量动，缺之主动行使质量监督权力意愿和能力。过关但却不能有效治疗疾病，或者药效不达标，那么MAH主体除了需要招募合格的监督人员，还要也属于质量风险的范畴，质量可控则代表生产的每面临国内关于质量协议的指导性文件尚未出台、寻一批药品都具有相同的有效成分。因此对质量风险找合适的受托方等不确定因素。在药品上市后收益的探析也不能忽略隐形的药品有效性和可控性。还不确定的情况下，持有人却需要先付出成本建立2.1上市许可人对委托生产企业质量监督风险有效的监管体系。对于MAH主体而言，最佳策略按照我国MAH制度的要求，上市许可人是药就是为快速获得上市后收益，采取一切从简的监管品质量全面负责人，为了防止和规避受托企业生产方式，相关成本能省则省。至于法律风险则可以将质量管理漏洞带来的安全隐患，上市许可人有权也重点转到符合法律文件规范，应付药监部门检查方必须对受托企业生产质量进行监督管理。但是由于面。这种利益追求具有短视性、侥幸性，最终后果是上市许可人主体监管能力和经验的局限性，其很难使得委托生产处于无监督或弱监督状态。行使质量管理权力。2.2受托生产企业质量意识风险首先，研发机构和科研人员为主的MAH生产药品委托生产中持有人、政府的监督措施只能从外部保障药品质量，但生产企业自身的质量体系，监管能力债之。该类型持有人管理能力较弱，擅长于药品研发却在成果商业化中处于劣势。与以往只尤其是企业人员的质量意识却从根本上影响着生产能转让科技成果模式不同，作为新型持有人，要对药的药品质量。我国医药行业集中度低，生产企业水平参差不齐，MAH试点的初裹之一也是优化我国医品全生命周期负责，生产、储存、运输和销售等环节都需要自己把关。委托生产环节的管理能力令人担药行业资源配置、减少药企低水平重复建设。忧，无论是前期委托企业的选择评估还是后期生产外部的监督力量无法全程监督生产流程，某些过程的监控，都缺乏相关的人员技术支持。由于不细微的质量风险也只有生产企业才心知肚明，例如具备生产管理经验，对生产企业产能、质量管理水平受托生产企业明知委托方提供的物料质量不合格仍难以清晰认识，派出的监督人员也不了解相关专业投入生产。私自生产其他药品，导致污染委托药品知识或未接受相关培训，对影响质量的因素不能深等事件。企业质量意识直接关系到产品质量，企业刻认识[6]。能否正视生产中发生的偏差或出现的问题，做到如其次，生产企业类MAH有效行使生产质量监实记录、寻找原因、解决问题、事后评估等措施。而管也存在困难。生产类型持有人虽然在人员等方面不是掩盖相关的不良记录，故意忽视可能存在的问有一定基础，但是委托生产的经验也较少。主要原题，不与持有人沟通解决。导致潜在的风险因素隐因是试点后的委托生产较之前主体资格放宽，委托藏其中，最后日积月累出现重大事故。条件放松，许多以前不具备委托生产条件的企业现从利益相关者角度看，政府和持有人要保障药在可以选择委托方式生产。可是生产企业类型持有品质量，受托生产企业则更看重市场利益。委托生人在生产变更、协调沟通、技术交流和责任义务约定产企业在现阶段最重要的是抢占市场份额，为长远方面不具备相关经验。而且目前药企专业化分工仍的经济流入奠定基础。持有人有保障委托生产药品质量的义务，也有追求利益的需求。所以持有人更在探索中，稳定的合作关系也需要一定时间磨合。g2928中国新药杂志2019年第28卷第24期(C)1994-2020 China Academic Journal Electronic Publishing House,All rights reserved.http://www.cnki.net
Chinese Journal of NewDrugs 2019,28(24) 2928 中国新药杂志 2019 年第 28 卷第 24 期 在科层制组织中，政府通过控制其管理对象赖 以生存的资源，使得资金从上而下分配，信息从上而 下流动保证自己的支配地位［5］。因此地方药监部 门的另一利益诉求是行政资源。首先是无形资源， 包括合作监管的指挥权、决策权等政治资源。其次 是对有形资源的需求，包括人力资源、财政资源和信 息资源等。 2 利益相关者视角下委托质量生产的问题风险分析 委托生产中对质量的要求主要为药品的安全 性、有效性和质量可控性。药品质量合格是基本的 底线。有效性则比安全性更为隐蔽，如果药品质量 过关但却不能有效治疗疾病，或者药效不达标，那么 也属于质量风险的范畴，质量可控则代表生产的每 一批药品都具有相同的有效成分。因此对质量风险 的探析也不能忽略隐形的药品有效性和可控性。 2． 1 上市许可人对委托生产企业质量监督风险 按照我国 MAH 制度的要求，上市许可人是药 品质量全面负责人，为了防止和规避受托企业生产 质量管理漏洞带来的安全隐患，上市许可人有权也 必须对受托企业生产质量进行监督管理。但是由于 上市许可人主体监管能力和经验的局限性，其很难 行使质量管理权力。 首先，研发机构和科研人员为主的 MAH 生产 监管能力匮乏。该类型持有人管理能力较弱，擅长 于药品研发却在成果商业化中处于劣势。与以往只 能转让科技成果模式不同，作为新型持有人，要对药 品全生命周期负责，生产、储存、运输和销售等环节 都需要自己把关。委托生产环节的管理能力令人担 忧，无论是前期委托企业的选择评估还是后期生产 过程的监控，都缺乏相关的人员技术支持。由于不 具备生产管理经验，对生产企业产能、质量管理水平 难以清晰认识，派出的监督人员也不了解相关专业 知识或未接受相关培训，对影响质量的因素不能深 刻认识［6］。 其次，生产企业类 MAH 有效行使生产质量监 管也存在困难。生产类型持有人虽然在人员等方面 有一定基础，但是委托生产的经验也较少。主要原 因是试点后的委托生产较之前主体资格放宽，委托 条件放松，许多以前不具备委托生产条件的企业现 在可以选择委托方式生产。可是生产企业类型持有 人在生产变更、协调沟通、技术交流和责任义务约定 方面不具备相关经验。而且目前药企专业化分工仍 在探索中，稳定的合作关系也需要一定时间磨合。 因此研发机构与科研类型的持有人缺乏相关的 人才有效监督生产过程，生产企业类型持有人缺乏 委托生产的经验，这些都导致持有人对产品质量无 法有效监控。从利益相关者角度来看，政府和持有 人都有保障药品质量安全的义务，不同之处在于药 监机构作为政府部门，保障药品质量、维护公众健康 安全是其存在的意义和目的。而持有人则是出于规 避法律风险的考虑，如果持有人委托生产的产品出现 重大安全事故，那么持有人作为责任人也会受到处 罚。因此上市许可持有人对受托企业的监管较为被 动，缺乏主动行使质量监督权力意愿和能力。 MAH 主体除了需要招募合格的监督人员，还要 面临国内关于质量协议的指导性文件尚未出台、寻 找合适的受托方等不确定因素。在药品上市后收益 还不确定的情况下，持有人却需要先付出成本建立 有效的监管体系。对于 MAH 主体而言，最佳策略 就是为快速获得上市后收益，采取一切从简的监管 方式，相关成本能省则省。至于法律风险则可以将 重点转到符合法律文件规范，应付药监部门检查方 面。这种利益追求具有短视性、侥幸性，最终后果是 使得委托生产处于无监督或弱监督状态。 2． 2 受托生产企业质量意识风险 药品委托生产中持有人、政府的监督措施只能 从外部保障药品质量，但生产企业自身的质量体系， 尤其是企业人员的质量意识却从根本上影响着生产 的药品质量。我国医药行业集中度低，生产企业水 平参差不齐，MAH 试点的初衷之一也是优化我国医 药行业资源配置、减少药企低水平重复建设。 外部的监督力量无法全程监督生产流程，某些 细微的质量风险也只有生产企业才心知肚明，例如 受托生产企业明知委托方提供的物料质量不合格仍 投入生产。私自生产其他药品，导致污染委托药品 等事件。企业质量意识直接关系到产品质量，企业 能否正视生产中发生的偏差或出现的问题，做到如 实记录、寻找原因、解决问题、事后评估等措施。而 不是掩盖相关的不良记录，故意忽视可能存在的问 题，不与持有人沟通解决。导致潜在的风险因素隐 藏其中，最后日积月累出现重大事故。 从利益相关者角度看，政府和持有人要保障药 品质量，受托生产企业则更看重市场利益。委托生 产企业在现阶段最重要的是抢占市场份额，为长远 的经济流入奠定基础。持有人有保障委托生产药品 质量的义务，也有追求利益的需求。所以持有人更
Cinee Joured df New Dugs 2019,28(24)倾向于以较低的价格选择一个能够保障质量的生产造成重复检查或检查空白的情况。企业。无论受托企业是为经济利益还是市场份额，从利益相关者角度看，优化监管格局是政府各都会争取更多的订单。部门共同的利益，但这不意味着各部门会主动付出在此利益驱动下，受托生产企业会将重点放在努力配合异地监管。因为各部门付出相应的人力、获取MAH信任上，通过美化自已的生产记录，隐匿物力等成本，但本部门收获的利益却是不确定的[9]。检查标准与信息共享是地方监管部门资源相关风险因素来提高企业形象从而获取订单。MAH则对于委托生产的价格更为敏感，对后期生产冲突的结果。高标准的检查要求意味着监管工作量方面的挑战也难以有清晰的概念。在后期委托生产的增加，例如新的检查标准培训、与其他药监部门沟中，生产企业却并不愿意MAH参与监督或管理。通联系等事务。另外，部门的既有利益也可能受到这样可以在委托生产中尽可能地压缩成本。在遵守损害，包括财政拨款、办公资源等有形资源。在联合政府法规的前提下，只要质量的安全性得到保障，在监管中暴露出以前地方药监部门尚未发现的安全隐有效性、可控性方面即使出现缺陷，被发现的可能性患，将意味着地方部门的失职，可能会受到上级管理部门的问责10]。信息共享意味着地方监管成果日较小，事后处罚也不会过于严厉。药企在生产中更可能出现对应当列入变更管理程序的不视为变更或趋透明化，对生产企业的规范要求更严格。药监机者重视程度不高，对可能影响有效性而不损害安全构在生产检查中发现的问题会通报给其他利益主性的生产变更故意忽视的现象。体，后续的问题处理也要与持有人、持有人所在地药2.3药监部门异地监管风险监部门及其他委托生产厂家协商确定，行政独立性随着持有人制度不断推进，异地委托生产将成受到威胁。为较为普遍的生产模式，由于目前药品生产的专业3MAH制度下委托生产质量风险治理政策建议有效政策的本质需要设计与具体环境相匹配的分工尚未全面展开，异地监管问题尚不突出，监管部门拟实行跨省监管协作机制：上市许可持有人所在政策工具，巴格丘斯基于政策设计的匹配理论认为：地的省级食品药品监管部门对受托生产的行为、持政策问题、环境情景与目标受众特征的客体分析是政策工具内容设计与评估的起点和终点。MAH有人对上市后产品的管理等进行监管。受托生产所在地食品药品监管机构对生产过程和产品质量进行制度中委托生产的质量风险，除了要分析相关主体监管，在发生产品质量问题或严重不良反应时，两地的利益冲突之外，还要结合环境特点，以便有针对性监管机构协调一致，联合调查和查办案件[7。在一地提出解决措施。委托生产质量风险机制见图1。项对上海市MAH推进障碍的调查中显示，约90%上市许可持有人的药品生产企业认为跨省区委托的监管和两地政策衔接存在问题[8]上市后广规避政府监管部受托生产企业利益流入法律风险异地监管风险主要来源于检查标准一致性和检查信息沟通共享的困境。企业质量持有人质量首先，异地监管标准水平差异性带来的风险。L门意识薄弱监督风险-保障药市场由于各省医药行业发展水平和监管资源等方面的差品质量利润环境特征：监管人才缺乏、政异性，监管核查部门的检查内容、检查频次和检查模策缺位、委托生产实践较少、医药行业集中度低式方面都存在差异，甚至有的地方监管意识淡薄，对生产检查敷衍了事。异地生产的药品质量即使出现、异地监管有效性，行政资源问题，持有人或其所在地监管部门也难以发现。其次，异地监管信息沟通和共享障碍带来的风险。一种药品生产可能存在多方多地委托生产现提升持有人加强生产企业建立信息公示象，会涉及不同的厂家、不同的生产步骤，中间还包制度监督有效性质量意识教育括运输、存储对药品质量的影响。各地监管部门需要了解药品、持有人的相关信息以及相应的检查要图1MAH委托生产质量风险机制求才能有效开展检查，否则容易出现管理上的漏洞，2929A中国新药杂志2019年第28卷第24期(C)1994-2020 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
Chinese Journal of NewDrugs 2019,28(24) 2929 中国新药杂志 2019 年第 28 卷第 24 期 倾向于以较低的价格选择一个能够保障质量的生产 企业。无论受托企业是为经济利益还是市场份额， 都会争取更多的订单。 在此利益驱动下，受托生产企业会将重点放在 获取 MAH 信任上，通过美化自己的生产记录，隐匿 相关风险因素来提高企业形象从而获取订单。 MAH 则对于委托生产的价格更为敏感，对后期生产 方面的挑战也难以有清晰的概念。在后期委托生产 中，生产企业却并不愿意 MAH 参与监督或管理。 这样可以在委托生产中尽可能地压缩成本。在遵守 政府法规的前提下，只要质量的安全性得到保障，在 有效性、可控性方面即使出现缺陷，被发现的可能性 较小，事后处罚也不会过于严厉。药企在生产中更 可能出现对应当列入变更管理程序的不视为变更或 者重视程度不高，对可能影响有效性而不损害安全 性的生产变更故意忽视的现象。 2． 3 药监部门异地监管风险 随着持有人制度不断推进，异地委托生产将成 为较为普遍的生产模式，由于目前药品生产的专业 分工尚未全面展开，异地监管问题尚不突出，监管部 门拟实行跨省监管协作机制: 上市许可持有人所在 地的省级食品药品监管部门对受托生产的行为、持 有人对上市后产品的管理等进行监管。受托生产所 在地食品药品监管机构对生产过程和产品质量进行 监管，在发生产品质量问题或严重不良反应时，两地 监管机构协调一致，联合调查和查办案件［7］。在一 项对上海市 MAH 推进障碍的调查中显示，约 90% 的药品生产企业认为跨省区委托的监管和两地政策 衔接存在问题［8］。 异地监管风险主要来源于检查标准一致性和检 查信息沟通共享的困境。 首先，异地监管标准水平差异性带来的风险。 由于各省医药行业发展水平和监管资源等方面的差 异性，监管核查部门的检查内容、检查频次和检查模 式方面都存在差异，甚至有的地方监管意识淡薄，对 生产检查敷衍了事。异地生产的药品质量即使出现 问题，持有人或其所在地监管部门也难以发现。 其次，异地监管信息沟通和共享障碍带来的风 险。一种药品生产可能存在多方多地委托生产现 象，会涉及不同的厂家、不同的生产步骤，中间还包 括运输、存储对药品质量的影响。各地监管部门需 要了解药品、持有人的相关信息以及相应的检查要 求才能有效开展检查，否则容易出现管理上的漏洞， 造成重复检查或检查空白的情况。 从利益相关者角度看，优化监管格局是政府各 部门共同的利益，但这不意味着各部门会主动付出 努力配合异地监管。因为各部门付出相应的人力、 物力 等 成 本，但本部门收获的利益却是不确定 的［9］。检查标准与信息共享是地方监管部门资源 冲突的结果。高标准的检查要求意味着监管工作量 的增加，例如新的检查标准培训、与其他药监部门沟 通联系等事务。另外，部门的既有利益也可能受到 损害，包括财政拨款、办公资源等有形资源。在联合 监管中暴露出以前地方药监部门尚未发现的安全隐 患，将意味着地方部门的失职，可能会受到上级管理 部门的问责［10］。信息共享意味着地方监管成果日 趋透明化，对生产企业的规范要求更严格。药监机 构在生产检查中发现的问题会通报给其他利益主 体，后续的问题处理也要与持有人、持有人所在地药 监部门及其他委托生产厂家协商确定，行政独立性 受到威胁。 3 MAH 制度下委托生产质量风险治理政策建议 有效政策的本质需要设计与具体环境相匹配的 政策工具，巴格丘斯基于政策设计的匹配理论认为: 政策问题、环境情景与目标受众特征的客体分析是 政策工具内容设计与评估的起点和终点［11］。MAH 制度中委托生产的质量风险，除了要分析相关主体 的利益冲突之外，还要结合环境特点，以便有针对性 地提出解决措施。委托生产质量风险机制见图 1。 图 1 MAH 委托生产质量风险机制
Cirese Jourdl df Naw Dugs 2019,28(24)3.1提升持有人生产监督有效性面显示了持有人监督的成果，另一方面也给执法部持有人对委托生产进行有效监控的问题，在大规门处罚违规MAH主体提供了依据。模委托生产初期较为常见。最核心的原因在于MAH3.1.1出台质量协议指南质量协议是欧美发达追求快速利益回报所致。我国医药产业集中度较低国家实施MAH制度中的重要组成部分。协议指南生产企业在产能、规模和质量管理意识方面与欧美发通过划分委托双方的责任与权力，对委托生产中可达国家相比落后，寻找合适的受托生产企业需要一定能影响到药品质量的每个环节都做出了相关原则性时间，加大了持有人委托生产的投入成本。规定，以指导委托双方从硬件和软件方面协商对质解决思路可以从“推、拉”两个方面入手。拉动量的监控。签订质量协议赋予了持有人监督的权力措施主要指出台质量协议指导性文件，细化生产中和如何监督的说明，使MAH主体能对受托生产企业有效监督。质量风险因素。以明确、清晰的质量要求，将抽象的委托生产监督具象为多个容易评估和监督检查的具我国相关的药品监管法律与欧美不同，医药产体标准和目标，减少持有人的忧虑和实施障碍。此业基础也不同，不可照搬国外发布的质量协议指南。可以总结试点区域先行颁布的征集意见稿，总结相外，政府提供相关的政策指导和委托双方信息公开透明，及时沟通等也能减少委托生产中的质量风险。关风险点，在建立大体框架下不断细化。表1以上推动措施即为政府对持有人的监督，促进其行使药海市质量协议指南为例，划分委托生产中影响质量因素。图2为质量协议制定的流程[12]。品质量的权力和责任。药品生产质量报告制度一方表1委托生产质量协议内容要点风险类别风险控制风险内容责任划分质量管理部门划分双方承担的GMP责任：沟通的时间方式及联系人；委托方检查的权力，受托方报告政府检查的结果设备和设施生产地址，设备及相关维护工作：防止共线生产污染问题；建设药品可追溯性信息物料管理划分不同生产阶段不同物料的控制责任产品管理质量标准：工艺验证责任；持有人告知受托方产品知识的方式变更控制质控试验室管理监测设备的要求：常规监查程序，确定检测结果异常的调查人文件管理持有人对委托生产文件的审核、修订与批准的权力：保存原始文件的要求：电子档案的可获得性应向持有人报告的变更原辅料及其供应商、生产场地、生产工艺、共用的生产线与生产设施、检验操作规程、主要生产设备、运输方式、批号、产品密封和防筹改方式、关键操作人员的变更及产品的断货关注启动变更的原因生产偏差、超标结果、产品投诉、稳定性考察、工艺控制能力分析及趋势分析、工艺改进项目、警告信、客户投诉、召回及不良反应报告划分变更类型变更分为需经持有人批准的.仅需通报的和无须通报的变更文件记录在变更时进行所需的验证达成一致的过程议中规定的责任，相关的人才类型及职能见表2。规定药品委规定药品委托确定双方的N托生产服务生产的范围责任和义务的要求表2委托生产监管人才类别1类别职能评估与监督具备生产质量管理经验对受托方条件、技术水平、质量管理情况做出客观评定：监督委托生制定考核指标制定文件模板制定沟通方案N产合规性合同签订熟悉药品管理法规，使得质量协议符合法律规图2委托生产质量协议制定流程范，具备可操作性性沟通委托药品的技术支持，生产偏差的协调沟通质量协议能从法律上赋予持有人全程监控生产环节的权力，但是对于研发机构或科研人员型持有人3.1.2政府加强对持有人的监管政策的执行对还需要建立相关的质量部门。以更好地履行质量协象是人，即使文件制定再细致，没有人员去执行，依2930中国新药杂志2019年第28卷第24期(C)1994-2020 China Academic Journal Electronic Publishing House,All rights reserved.http://www.cnki.net
Chinese Journal of NewDrugs 2019,28(24) 2930 中国新药杂志 2019 年第 28 卷第 24 期 3． 1 提升持有人生产监督有效性 持有人对委托生产进行有效监控的问题，在大规 模委托生产初期较为常见。最核心的原因在于 MAH 追求快速利益回报所致。我国医药产业集中度较低， 生产企业在产能、规模和质量管理意识方面与欧美发 达国家相比落后，寻找合适的受托生产企业需要一定 时间，加大了持有人委托生产的投入成本。 解决思路可以从“推、拉”两个方面入手。拉动 措施主要指出台质量协议指导性文件，细化生产中 质量风险因素。以明确、清晰的质量要求，将抽象的 委托生产监督具象为多个容易评估和监督检查的具 体标准和目标，减少持有人的忧虑和实施障碍。此 外，政府提供相关的政策指导和委托双方信息公开 透明，及时沟通等也能减少委托生产中的质量风险。 推动措施即为政府对持有人的监督，促进其行使药 品质量的权力和责任。药品生产质量报告制度一方 面显示了持有人监督的成果，另一方面也给执法部 门处罚违规 MAH 主体提供了依据。 3． 1． 1 出台质量协议指南 质量协议是欧美发达 国家实施 MAH 制度中的重要组成部分。协议指南 通过划分委托双方的责任与权力，对委托生产中可 能影响到药品质量的每个环节都做出了相关原则性 规定，以指导委托双方从硬件和软件方面协商对质 量的监控。签订质量协议赋予了持有人监督的权力 和如何监督的说明，使 MAH 主体能对受托生产企 业有效监督。 我国相关的药品监管法律与欧美不同，医药产 业基础也不同，不可照搬国外发布的质量协议指南。 可以总结试点区域先行颁布的征集意见稿，总结相 关风险点，在建立大体框架下不断细化。表 1 以上 海市质量协议指南为例，划分委托生产中影响质量 因素。图 2 为质量协议制定的流程［12］。 表 1 委托生产质量协议内容要点 风险类别 风险控制 风险内容 责任划分 质量管理部门 划分双方承担的 GMP 责任; 沟通的时间方式及联系人; 委托方检查的权力，受托方报告政府检 查的结果 设备和设施 生产地址，设备及相关维护工作; 防止共线生产污染问题; 建设药品可追溯性信息 物料管理 划分不同生产阶段不同物料的控制责任 产品管理 质量标准; 工艺验证责任; 持有人告知受托方产品知识的方式 变更控制 质控试验室管理 监测设备的要求; 常规监查程序，确定检测结果异常的调查人 文件管理 持有人对委托生产文件的审核、修订与批准的权力; 保存原始文件的要求; 电子档案的可获得性 应向持有人报告的变更 原辅料及其供应商、生产场地、生产工艺、共用的生产线与生产设施、检验操作规程、主要生产设 备、运输方式、批号、产品密封和防篡改方式、关键操作人员的变更及产品的断货 关注启动变更的原因 生产偏差、超标结果、产品投诉、稳定性考察、工艺控制能力分析及趋势分析、工艺改进项目、警 告信、客户投诉、召回及不良反应报告 划分变更类型 变更分为需经持有人批准的，仅需通报的和无须通报的 变更文件 记录在变更时进行所需的验证达成一致的过程 图 2 委托生产质量协议制定流程 质量协议能从法律上赋予持有人全程监控生产 环节的权力，但是对于研发机构或科研人员型持有人 还需要建立相关的质量部门。以更好地履行质量协 议中规定的责任，相关的人才类型及职能见表 2。 表 2 委托生产监管人才类别 类别 职能 评估与监督 具备生产质量管理经验对受托方条件、技术水 平、质量管理情况做出客观评定; 监督委托生 产合规性 合同签订 熟悉药品管理法规，使得质量协议符合法律规 范，具备可操作性性 沟通 委托药品的技术支持，生产偏差的协调沟通 3． 1． 2 政府加强对持有人的监管 政策的执行对 象是人，即使文件制定再细致，没有人员去执行，依