中国药物警戒第17卷第8期2020年8月August,2020,Vol.17,No.8D0L:10.19803j.1672-8629.2020.08.06中图分类号：R994文献标志码：A文章编号：1672-8629（2020）08-0474-06药品上市许可持有人建立药物警戒体系的思考陈灿灿，陈伟，张亚男，胡晓光，李万军*（安徽智飞龙科马生物制药有限公司，安徽合肥230088）摘要：目的通过介绍药品上市许可持有人（MAH）药物警戒体系的建立内容及相关思考，为药物警戒工作开展与监管提供参考。方法结合法律法规要求和企业实际情况，对药物警戒工作开展现状与存在问题进行归纳与分析，并提出设想和思考。结果MAH建立药物警戒体系存在紧迫性和必要性；药物警戒工作对患者安全和企业安全意义重大。结论MAH应加快建立健全药物警戒体系，有效开展药物警戒活动。关键词：药品上市许可持有人；药品；药物警戒体系；建立Thoughts on the Establishment of Pharmacovigilance System for Marketing AuthorizationHolders(MAHs)CHEN Cancan,CHEN Wei,ZHANGYanan,HUXiaoguang,LIWanjun(Anhui Zhifei LongcomBiopharmaceuticalCo.,Ltd.,HefeiAnhui230088,China)Abstract: Objective To provide reference for the development and supervision of pharmacovigilance byintroducing the establishment of MAH pharmacovigilance systems and related considerations. MethodsIncombinationwithlawsandregulationsaswell astheactual situationofenterprises,wesummarizedandanalyzedthestatusquoof andproblemswithpharmacovigilance,andpresentedourviews.ResultsIt's necessary and urgent for MAHs to establish pharmacovigilance that is of great significance for thesafety of patients and businesses.Conclusion It is vital for MAHs to speed up the establishment of a soundpharmacovigilance systeminordertomakepharmacovigilancemoreeffectiveKeywords: marketing authorization holder, drug,pharmacovigilance system, establishment自2017年我国加人国际人用药品注册技术际国内药物警戒相关法律法规的要求，阐述我国协调会（InternationalCouncilforHarmonization，MAH建立药物警戒体系的紧迫性和必要性，以及ICH）以来，药物警戒体系不断完善，对不良反应监药物警戒体系建设应包含的内容：并结合MAH开测的政策以及法律法规框架已经初步建立。2019展药物警戒的现状、存在的主要问题和困难，展开年12月1日正式实施的《中华人民共和国药品管论述分析并提出相应的建议。理法》中强调、国家对药品管理实行药品上市许可1国际国内药物警戒相关法律法规的介绍和要求持有人制度，国家建立药物警戒制度日。为满足不欧盟于2010年通过了药物警戒立法，并于断完善的法律法规要求、承担药品安全主体责任，2012年制定了一系列药物警戒管理规范（goodpha-最重要的是保证惠者的安全与权益，我国药品上市rmacovigilancepractices，GVP），明确MAH承担各许可持有人（marketing authorizationholder，MAH）项药物警戒任务的程序和流程，率先建立了系统的药物警戒制度体系[2-1]。美国也建立了一系列由美国驱须加强自身药物警戒体系建设。本文通过介绍国国会批准、总统签署、食品药品监督管理局（FDA）强制执行的药物警戒相关法律，均编录在美国《联作者简介：陈灿灿，女，硕士，助理研究员，生理学。邦食品、药品和化妆品法案》和《联邦法典》第21通信作者：李万军，男，主任医师，预防医学。卷中；FDA发布了若干指南文件，用于指导生产企E-mail:vaccae@zhifeishengwu.com474(C)1994-2020ChinaAcademic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
中国药物警戒 第 17 卷第 8 期 2020 年 8 月 August, 2020, Vol.17, No.8 474 药品上市许可持有人建立药物警戒体系的思考 陈灿灿，陈伟，张亚男，胡晓光，李万军 * （安徽智飞龙科马生物制药有限公司，安徽 合肥 230088） 摘要：目的 通过介绍药品上市许可持有人（MAH）药物警戒体系的建立内容及相关思考，为药物警戒工 作开展与监管提供参考。方法 结合法律法规要求和企业实际情况，对药物警戒工作开展现状与存在问题 进行归纳与分析，并提出设想和思考。结果 MAH 建立药物警戒体系存在紧迫性和必要性；药物警戒工作 对患者安全和企业安全意义重大。结论 MAH 应加快建立健全药物警戒体系，有效开展药物警戒活动。 关键词：药品上市许可持有人；药品；药物警戒体系；建立 Thoughts on the Establishment of Pharmacovigilance System for Marketing Authorization Holders(MAHs) CHEN Cancan, CHEN Wei, ZHANG Yanan, HU Xiaoguang, LI Wanjun* (Anhui Zhifei Longcom Biopharmaceutical Co., Ltd., Hefei Anhui 230088, China) Abstract: Objective To provide reference for the development and supervision of pharmacovigilance by introducing the establishment of MAH pharmacovigilance systems and related considerations. Methods In combination with laws and regulations as well as the actual situation of enterprises, we summarized and analyzed the status quo of and problems with pharmacovigilance, and presented our views. Results It's necessary and urgent for MAHs to establish pharmacovigilance that is of great significance for the safety of patients and businesses. Conclusion It is vital for MAHs to speed up the establishment of a sound pharmacovigilance system in order to make pharmacovigilance more effective. Keywords: marketing authorization holder; drug; pharmacovigilance system; establishment DOI:10.19803/j.1672-8629.2020.08.06 中图分类号：R994 文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2020）08-0474-06 自 2017 年我国加入国际人用药品注册技术 协 调 会（International Council for Harmonization， ICH）以来，药物警戒体系不断完善，对不良反应监 测的政策以及法律法规框架已经初步建立。2019 年 12 月 1 日正式实施的《中华人民共和国药品管 理法》中强调，国家对药品管理实行药品上市许可 持有人制度，国家建立药物警戒制度 [1]。为满足不 断完善的法律法规要求、承担药品安全主体责任， 最重要的是保证患者的安全与权益，我国药品上市 许可持有人（marketing authorization holder，MAH） 亟须加强自身药物警戒体系建设。本文通过介绍国 际国内药物警戒相关法律法规的要求，阐述我国 MAH 建立药物警戒体系的紧迫性和必要性，以及 药物警戒体系建设应包含的内容；并结合 MAH 开 展药物警戒的现状、存在的主要问题和困难，展开 论述分析并提出相应的建议。 1 国际国内药物警戒相关法律法规的介绍和要求 欧 盟于 2010 年通 过了药物警戒 立法，并于 2012 年制定了一系列药物警戒管理规范（good pharmacovigilance practices，GVP），明确 MAH 承担各 项药物警戒任务的程序和流程，率先建立了系统的 药物警戒制度体系 [2-3]。美国也建立了一系列由美国 国会批准、总统签署、食品药品监督管理局（FDA） 强制执行的药物警戒相关法律，均编录在美国《联 邦食品、药品和化妆品法案》和《联邦法典》第 21 卷中；FDA 发布了若干指南文件，用于指导生产企 作者简介：陈灿灿，女，硕士，助理研究员，生理学。 * 通信作者：李万军，男，主任医师，预防医学。 E-mail：vaccae@zhifeishengwu.com
中国药物警戒第17卷第8期2020年8月August,2020,Vol.17.No.8业如何开展上市后安全工作[4-5。在国际药物警戒立体系。药物警戒法规框架的建立为药物警戒活发展的过程中，多个重要的国际组织（如国际医学动提供了监管及参照依据。科学组织理事会（CIOMS和ICH）对药物警戒的法2建立药物警戒体系的紧迫性和必要性律体系的建立[6]、学术理念和技术规范的交流等方2.1监管部门将以更高、更严药物警戒的标准要求国内企业面起到了重要的作用。在强有力法律的约束以及技术体系发展的推动下，欧美制药企业建立了较完备2.1.1全面推行MAH制度2017年8月，《总局关的药物警戒工作制度。于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事据不完全统计，我国于1998年发布《药品生产项的通知》（食药监药化管[2017年]68号文件），质量管理规范》修订版7明确指出药品生产企业其中要求MAH应建立药物警戒体系图。2019年1月应设立投诉及药品不良反应报告制度，距2019年1日，药品上市许可持有人药品不良反应直接报告系统正式启用，标志着我国药品不良反应报告模式12月1日正式实施《中华人民共和国药品管理法强调国家建立药物警戒制度，21年间我国共颁布主体责任发生转变。《中华人民共和国药品管理法》国相关法律法规80余个；而2017年5月31日国家明确指出我国对药品管理实行MAH制度，并强调食品药品监督管理总局成为ICH成员后，改革的步药品上市许可持有人对药品的非临床研究、临床试伐在加快，至今2年多的时间我国共颁布药物警戒验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理承担相应的法律责任。MAH制度及直报系相关法律法规近40个，占比接近50%。自前，我国药物警戒法规框架可划分为法律法规、行政法规、统的推行，要求我国MAH落实报告与研究药品不部门规章、规范性文件四个类别。按照药品生命周良反应主体责任，从而提高中国药企整体药品安全责任意识和管理水平。期时间节点划分，我国药物警戒法规框架分为上市2.1.2进一步完善、细化药物警戒规范性文件监管前（表1）和上市后（表2）两大部分：值得注意的是，上市后药物警戒工作中，我国疫苗接种异常反部门作为权威推动力量，通过不断完善的法律法规应报告与监管法规框架（表3）是不同于药品的独来促进MAH药物警戒体系的建立、逐渐转变角色表1我国药品上市前药物警戒法规框架Table1RegulatoryframeworkofpremarketingpharmacovigilanceinChina类别发布机构时间名称法律法规十三届全国人民代表大会常务委员会2019年8月中华人民共和国药品管理法（修订版）行政法规国务院2016年2月药品管理法实施条例（修订版）（2016年第666号）部门规章卫生部2011年1月药品生产质量管理规范（GMP）国家药品监督管理局2007年10月药品注册管理办法国家食品药品监督管理局2003年9月药物非临床研究质量管理规范2003年9月药物临床试验质量管理规范国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局2003年9月药物非临床研究质量管理规范国家食品药品监督管理局2003年9月药物临床试验质量管理规范国家食品药品监督管理局2001年3月医疗机构制剂配制质量管理规范（GPP)（试行）2019年11月药物临床试验过程中一般风险管控及责令暂停、终止工规范性文件国家药品监督管理局药品审评中心作程序（征求意见稿）国家药品监督管理局药品审评中心2019年9月E2A：临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准国家药品监督管理局药品审评中心2018年12月E2E药物警戒计划（征求意见稿）国家药品监督管理局药品审评中心2018年9月ICHE2F：药物研发期间安全性更新报告指导原则国家药品监督管理局药品审评中心2018年7月E2B（R2）安全性消息处理和个例安全性报告技术规范国家药品监督管理局药品审评中心2018年4月药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序国家药品监督管理局药品审评中心2016年11月个例安全报告（ICSR）电子传输执行指导原则475(C)1994-2020ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.All rights reserved.http://www.cnki.net
中国药物警戒 第 17 卷第 8 期 2020 年 8 月 August, 2020, Vol.17, No.8 475 业如何开展上市后安全工作 [4-5]。在国际药物警戒 发展的过程中，多个重要的国际组织（如国际医学 科学组织理事会（CIOMS 和 ICH）对药物警戒的法 律体系的建立 [6]、学术理念和技术规范的交流等方 面起到了重要的作用。在强有力法律的约束以及技 术体系发展的推动下，欧美制药企业建立了较完备 的药物警戒工作制度。 据不完全统计，我国于 1998 年发布《药品生产 质量管理规范》修订版 [7] 明确指出药品生产企业 应设立投诉及药品不良反应报告制度，距 2019 年 12 月 1 日正式实施《中华人民共和国药品管理法》 强调国家建立药物警戒制度，21 年间我国共颁布 相关法律法规 80 余个；而 2017 年 5 月 31 日国家 食品药品监督管理总局成为 ICH 成员后，改革的步 伐在加快，至今 2 年多的时间我国共颁布药物警戒 相关法律法规近 40 个，占比接近 50%。目前，我国 药物警戒法规框架可划分为法律法规、行政法规、 部门规章、规范性文件四个类别。按照药品生命周 期时间节点划分，我国药物警戒法规框架分为上市 前（表 1）和上市后（表 2）两大部分；值得注意的 是，上市后药物警戒工作中，我国疫苗接种异常反 应报告与监管法规框架（表 3）是不同于药品的独 立体系。药物警戒法规框架的建立为药物警戒活 动提供了监管及参照依据。 2 建立药物警戒体系的紧迫性和必要性 2.1 监管部门将以更高、更严药物警戒的标准要 求国内企业 2.1.1 全面推行 MAH 制度 2017 年 8 月，《总局关 于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事 项的通知》（食药监药化管 [2017 年 ]68 号文件）， 其中要求 MAH 应建立药物警戒体系 [8]。2019 年 1 月 1日，药品上市许可持有人药品不良反应直接报告系 统正式启用，标志着我国药品不良反应报告模式、 主体责任发生转变。《中华人民共和国药品管理法》[1] 明确指出我国对药品管理实行 MAH 制度，并强调 药品上市许可持有人对药品的非临床研究、临床试 验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告 与处理承担相应的法律责任。MAH 制度及直报系 统的推行，要求我国 MAH 落实报告与研究药品不 良反应主体责任，从而提高中国药企整体药品安全 责任意识和管理水平。 2.1.2 进一步完善、细化药物警戒规范性文件 监管 部门作为权威推动力量，通过不断完善的法律法规 来促进 MAH 药物警戒体系的建立、逐渐转变角色 表 1 我国药品上市前药物警戒法规框架 Table 1 Regulatory framework of pre marketing pharmacovigilance in China 类别 发布机构 时间 名称 法律法规 十三届全国人民代表大会常务委员会 2019 年 8 月 中华人民共和国药品管理法（修订版） 行政法规 国务院 2016 年 2 月 药品管理法实施条例（修订版）（2016 年第 666 号） 部门规章 卫生部 2011 年 1 月 药品生产质量管理规范（GMP） 国家药品监督管理局 2007 年 10 月 药品注册管理办法 国家食品药品监督管理局 2003 年 9 月 药物非临床研究质量管理规范 国家食品药品监督管理局 2003 年 9 月 药物临床试验质量管理规范 国家食品药品监督管理局 2003 年 9 月 药物非临床研究质量管理规范 国家食品药品监督管理局 2003 年 9 月 药物临床试验质量管理规范 国家食品药品监督管理局 2001 年 3 月 医疗机构制剂配制质量管理规范 (GPP)（试行 ) 规范性文件 国家药品监督管理局药品审评中心 2019 年 11 月 药物临床试验过程中一般风险管控及责令暂停、终止工 作程序（征求意见稿） 国家药品监督管理局药品审评中心 2019 年 9 月 E2A：临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准 国家药品监督管理局药品审评中心 2018 年 12 月 E2E 药物警戒计划（征求意见稿） 国家药品监督管理局药品审评中心 2018 年 9 月 ICH E2F：药物研发期间安全性更新报告指导原则 国家药品监督管理局药品审评中心 2018 年 7 月 E2B(R2) 安全性消息处理和个例安全性报告技术规范 国家药品监督管理局药品审评中心 2018 年 4 月 药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序 国家药品监督管理局药品审评中心 2016 年 11 月 个例安全报告（ICSR）电子传输执行指导原则
中国药物警戒第17卷第8期2020年8月August,2020,Vol.17,No.8表2我国药品上市后药物警戒法规框架Table 2Regulatory framework of post-marketing pharmacovigilance in China类别时间名称发布机构法律法规十三届全国人民代表大会常务2019年8月中华人民共和国药品管理法（修订版）委员会行政法规国务院2016年2月药品管理法实施条例（修订版）（2016年第66号）国务院2007年7月国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定（2007年第503号）部门规章国家药品监督管理局2018年12月个例药品不良反应收集和报告指导原则（2018年第131号）国家药品监督管理局2018年9月关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告（2018年第66号）国家药品监督管理局2018年5月药物警戒质量管理规范（GVP）（草案）国家食品药品监督管理总局2015年5月《药品经营质量管理规范》（GSP）（2015年第13号）卫生部2011年5月药品不良反应报告与监测管理办法（2011年第81号）卫生部2011年1月药品生产质量管理规范（GMP）（2010年第79号）国家食品药品监督管理局2007年12月药品召回管理办法（2007年第29号）规范性文件国家药品不良反应监测中心2019年3月药品上市许可持有人不良反应监测年度报告撰写规范（试行）（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局2015年7月药品不良反应报告和监测检查指南（试行）（2015年78号）国家食品药品监督管理局药品2013年3月生产企业药品重点监测工作指南安全监管司2012年9月药品定期安全性更新报告摄写规范国家食品药品监督管理局表3我国疫苗上市后药物警戒法规框架Table3Regulatory framework forpost-marketing pharmacovigilance of vaccines in China类别发布机构时间名称法律法规十三届全国人民代表大会常2019年6月中华人民共和国疫苗管理法务委员会国务院行政法规2016年4月疫苗流通和预防接种管理条例（修订版）部门规章国家食品药品监督管理总局2017年12月生物制品批签发管理办法（2017年第39号）卫计委2016年12月预防接种工作规范（2016年版）卫生部办公厅国家食品药品2010年6月全国疑似预防接种异常反应监测方案（卫办疾控发【2010]94号）监督管理局办公室卫生部2008年12月预防接种异常反应鉴定办法（卫生部令第60号）规范性文件国家食品药品监督管理总局2016年8月疑似预防接种异常反应监测工作程序（2016年第39号）药品评价中心国家药品不良反应监测中心2013年5月疫苗生产企业不良事件报告指南（监测与评价化【201333号）成为药品不良反应报告的主体。2018年9月《关于量问题引起的或者可能与超适应证用药、超剂量用药、禁忌证用药等相关的有害反应）已等同于药药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公物警戒研究范围9：新修订《中华人民共和国药品告》（66号令）中不良反应的报告范围（包括患者使用药品出现的与用药目的无关且无法排除与药管理法》国作为我国第一部明确使用“药物警戒”品存在相关性的所有有害反应，其中包括因药品质概念的法律，其中相当多的条款涉及药物警戒，这476(C)1994-2020ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.All rights reserved.http://www.cnki.net
中国药物警戒 第 17 卷第 8 期 2020 年 8 月 August, 2020, Vol.17, No.8 476 成为药品不良反应报告的主体。2018 年 9 月《关于 药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公 告》（66 号令）中不良反应的报告范围（包括患者 使用药品出现的与用药目的无关且无法排除与药 品存在相关性的所有有害反应，其中包括因药品质 量问题引起的或者可能与超适应证用药、超剂量 用药、禁忌证用药等相关的有害反应）已等同于药 物警戒研究范围 [9]；新修订《中华人民共和国药品 管理法》[1] 作为我国第一部明确使用“药物警戒” 概念的法律，其中相当多的条款涉及药物警戒，这 类别 发布机构 时间 名称 法律法规 十三届全国人民代表大会常务 委员会 2019 年 8 月 中华人民共和国药品管理法（修订版） 行政法规 国务院 2016 年 2 月 药品管理法实施条例（修订版）（2016 年第 66 号） 国务院 2007 年 7 月 国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定 （2007 年第 503 号） 部门规章 国家药品监督管理局 2018 年 12 月 个例药品不良反应收集和报告指导原则（2018 年第 131 号） 国家药品监督管理局 2018 年 9 月 关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告 （2018 年第 66 号） 国家药品监督管理局 2018 年 5 月 药物警戒质量管理规范（GVP）（草案） 国家食品药品监督管理总局 2015 年 5 月 《药品经营质量管理规范》（GSP）（2015 年第 13 号） 卫生部 2011 年 5 月 药品不良反应报告与监测管理办法（2011 年第 81 号） 卫生部 2011 年 1 月 药品生产质量管理规范（GMP）（2010 年第 79 号） 国家食品药品监督管理局 2007 年 12 月 药品召回管理办法（2007 年第 29 号） 规范性文件 国家药品不良反应监测中心 2019 年 3 月 药品上市许可持有人不良反应监测年度报告撰写规范（试行） （征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局 2015 年 7 月 药品不良反应报告和监测检查指南（试行）（2015 年 78 号） 国家食品药品监督管理局药品 安全监管司 2013 年 3 月 生产企业药品重点监测工作指南 国家食品药品监督管理局 2012 年 9 月 药品定期安全性更新报告撰写规范 表 2 我国药品上市后药物警戒法规框架 Table 2 Regulatory framework of post-marketing pharmacovigilance in China 表 3 我国疫苗上市后药物警戒法规框架 Table 3 Regulatory framework for post-marketing pharmacovigilance of vaccines in China 类别 发布机构 时间 名称 法律法规 十三届全国人民代表大会常 务委员会 2019 年 6 月 中华人民共和国疫苗管理法 行政法规 国务院 2016 年 4 月 疫苗流通和预防接种管理条例（修订版） 部门规章 国家食品药品监督管理总局 2017 年 12 月 生物制品批签发管理办法（2017 年第 39 号） 卫计委 2016 年 12 月 预防接种工作规范（2016 年版） 卫生部办公厅国家食品药品 监督管理局办公室 2010 年 6 月 全国疑似预防接种异常反应监测方案（卫办疾控发〔2010〕94 号） 卫生部 2008 年 12 月 预防接种异常反应鉴定办法（卫生部令第 60 号） 规范性文件 国家食品药品监督管理总局 药品评价中心 2016 年 8 月 疑似预防接种异常反应监测工作程序（2016 年第 39 号） 国家药品不良反应监测中心 2013 年 5 月 疫苗生产企业不良事件报告指南（监测与评价化〔2013〕33 号）
中国药物警戒第17卷第8期2020年8月August,2020,Vol.17.No.8一情形同样也出现在《中华人民共和国疫苗管理法》徽智飞龙科马生物制药公司（智飞龙科马）作为国中。这些条款背后，监管部门将进一步出台细化的内不多的同时拥有药品和疫苗生产许可的制药企法规、规章及规范性文件（指导原则）推进MAN药业，实际工作中结合法律法规要求和企业情况不断物警戒工作的开展；而MAH尤其需要注意药物警完善药物警戒体系。业内专业人士从质量管理“人、戒工作的合规性。机、料、法、环”角度提出建立企业药物警戒体系建议[3]，现依据此观点对智飞龙科马建立药物警戒2.1.3持续加强药物警戒法律法规监管、执法力度2019年7月8日发布《国务院办公厅关于建立职体系展开论述。：业化专业化药品检查员队伍的意见》m，明确指出3.1“人”：组建药物警戒体系的专职人员和权成对疫苗等高风险药品生产过程的派驻检查、日常检机构查，落实更加集中、更加严格的现场检查、信息公智飞龙科马配备了药物警戒职能团队，任命了示、不良反应监测报告等制度，实行严格的属地监符合法规要求的专业人员开展药物警戒工作；同时管。2019年版《中华人民共和国药品管理法》日明建立了公司跨部门药物警戒管理委员会，设立主任确取消GMP/GSP认证，这意味着监管部门将进一委员兼任公司药物警戒（药品安全）总负责人，负步完善药品检查体制机制，从更多角度严密监管药责药物警戒的建立、运行和维护，确保药品不良反品安全，其中就包括药物警戒监管手段。应监测工作的持续合规，并制定章程明确其组织2.2MAH建立药物警戒体系意义重大架构、人员组成、工作职责及对于药品安全问题处理机制（各部门之间协调管理、相关人员召集等）。2.2.1药物警戒是药品不食反应监测发展的客观需要和必然趋势药物警戒是对药品相关所有问题3.2“机”：匹配处理药物警体系的高效计算机的警戒，不仅局限于安全性，更包含有效性等其他数据运转系统与药品相关的所有活动和问题，是对于药品问题的我国法律法规暂未要求MAH建立药品安全信息化数据库，但2015年发布的《药品不良反应报全方位管理。作为药品不良反应监测发展的拓展，开展药物警戒工作是客观需要和必然趋势。告和监测检查指南（试行）》检查资料清单中明确2.2.2药物警戒将成为MAH核心竞争力之一药物包含数据处理程序（包括数据收集、整理，如有电警戒的宗旨及最终目的是保证患者/使用者用药后子收集系统，应描述系统版本、系统的支持和维护所获得的效益大于风险。随着我国药物警戒法律等）。随着科技发展及国家药物警戒工作的推进，法规和监管要求不断升级，MAH如何确保药物警智飞龙科马已采用太美医疗科技开发的药物警戒戒工作合规运行、实现药物警戒价值，这是MAH系统（E-safty）并结合Excel软件对药品安全性信面临的巨大挑战，同时也是MAH完善药物警戒体息进行管理，在信号发掘、风险预警等药物警戒管系、赶超国际先进水平的机遇。建立完备的药物警理工作中发挥重要作用。戒体系，开展药物警戒工作，必将助力MAH和产3.3“料”：收集药物警戒体系中充足且高质量的安全性信息品的发展，成为MAH核心竞争力之一。3药物警戒体系建设包含内容2018年12月国家药品监督管理局组织制定按照WHO的观点12药物警戒是与发现、评的《个例药品不良反应收集和报告指导原则》同指价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有出，个例药品不食反应的收集和报告是药品不食反关问题的科学研究与活动。药物警戒贯穿于药物应监测工作的基础，也是持有人应履行的基本法发展的始终，包括药品上市前研究、上市后监测及律责任：并强调MAH应建立面向医师、药师、惠评价、直至最后淘汰的整个药品生命周期间。在此者等的有效信息途径，主动收集临床使用、临床研概念基础上，MAH建立的药物警戒体系，应当具究、市场项目、学术文献以及持有人相关网站或论备专职的人员和机构、收集足够的安全性信息、全坛涉及的不良反应信息。智飞龙科马将拓展多种药品面切实的文件质量管理体系、及时和高效处理的数安全性信息收集方式、不断拓宽药品安全性信息的据系统及充满“患者安全第一”的企业环境13。安收集途径作为现阶段药物警戒重点工作保障开展。477(C)1994-2020ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.All rightsreserved.http:/www.cnki.net
中国药物警戒 第 17 卷第 8 期 2020 年 8 月 August, 2020, Vol.17, No.8 477 一情形同样也出现在《中华人民共和国疫苗管理法》[10] 中。这些条款背后，监管部门将进一步出台细化的 法规、规章及规范性文件（指导原则）推进 MAN 药 物警戒工作的开展；而 MAH 尤其需要注意药物警 戒工作的合规性。 2.1.3 持续加强药物警戒法律法规监管、执法力度 2019 年 7 月 8 日发布《国务院办公厅关于建立职 业化专业化药品检查员队伍的意见》[11]，明确指出 对疫苗等高风险药品生产过程的派驻检查、日常检 查，落实更加集中、更加严格的现场检查、信息公 示、不良反应监测报告等制度，实行严格的属地监 管。2019 年版《中华人民共和国药品管理法》[1] 明 确取消 GMP/GSP 认证，这意味着监管部门将进一 步完善药品检查体制机制，从更多角度严密监管药 品安全，其中就包括药物警戒监管手段。 2.2 MAH 建立药物警戒体系意义重大 2.2.1 药物警戒是药品不良反应监测发展的客观需 要和必然趋势 药物警戒是对药品相关所有问题 的警戒，不仅局限于安全性，更包含有效性等其他 与药品相关的所有活动和问题，是对于药品问题的 全方位管理。作为药品不良反应监测发展的拓展， 开展药物警戒工作是客观需要和必然趋势。 2.2.2 药物警戒将成为 MAH 核心竞争力之一 药物 警戒的宗旨及最终目的是保证患者 / 使用者用药后 所获得的效益大于风险。随着我国药物警戒法律 法规和监管要求不断升级，MAH 如何确保药物警 戒工作合规运行、实现药物警戒价值，这是 MAH 面临的巨大挑战，同时也是 MAH 完善药物警戒体 系、赶超国际先进水平的机遇。建立完备的药物警 戒体系，开展药物警戒工作，必将助力 MAH 和产 品的发展，成为 MAH 核心竞争力之一。 3 药物警戒体系建设包含内容 按照 WHO 的观点 [12]，药物警戒是与发现、评 价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有 关问题的科学研究与活动。药物警戒贯穿于药物 发展的始终，包括药品上市前研究、上市后监测及 评价、直至最后淘汰的整个药品生命周期 [6]。在此 概念基础上，MAH 建立的药物警戒体系，应当具 备专职的人员和机构、收集足够的安全性信息、全 面切实的文件质量管理体系、及时和高效处理的数 据系统及充满“患者安全第一”的企业环境 [13]。安 徽智飞龙科马生物制药公司（智飞龙科马）作为国 内不多的同时拥有药品和疫苗生产许可的制药企 业，实际工作中结合法律法规要求和企业情况不断 完善药物警戒体系。业内专业人士从质量管理“人、 机、料、法、环”角度提出建立企业药物警戒体系建 议 [13]，现依据此观点对智飞龙科马建立药物警戒 体系展开论述。 3.1 “人”：组建药物警戒体系的专职人员和权威 机构 智飞龙科马配备了药物警戒职能团队，任命了 符合法规要求的专业人员开展药物警戒工作；同时 建立了公司跨部门药物警戒管理委员会，设立主任 委员兼任公司药物警戒（药品安全）总负责人，负 责药物警戒的建立、运行和维护，确保药品不良反 应监测工作的持续合规，并制定章程明确其组织 架构、人员组成、工作职责及对于药品安全问题处 理机制（各部门之间协调管理、相关人员召集等）。 3.2 “机”：匹配处理药物警戒体系的高效计算机 数据运转系统 我国法律法规暂未要求 MAH 建立药品安全 信息化数据库，但 2015 年发布的《药品不良反应报 告和监测检查指南（试行）》检查资料清单中明确 包含数据处理程序（包括数据收集、整理，如有电 子收集系统，应描述系统版本、系统的支持和维护 等）。随着科技发展及国家药物警戒工作的推进， 智飞龙科马已采用太美医疗科技开发的药物警戒 系统（E-safty）并结合 Excel 软件对药品安全性信 息进行管理，在信号发掘、风险预警等药物警戒管 理工作中发挥重要作用。 3.3 “料”：收集药物警戒体系中充足且高质量的 安全性信息 2018 年 12 月国家药品监督管理局组织制定 的《个例药品不良反应收集和报告指导原则》[14] 指 出，个例药品不良反应的收集和报告是药品不良反 应监测工作的基础，也是持有人应履行的基本法 律责任；并强调 MAH 应建立面向医师、药师、患 者等的有效信息途径，主动收集临床使用、临床研 究、市场项目、学术文献以及持有人相关网站或论 坛涉及的不良反应信息。智飞龙科马将拓展多种药品 安全性信息收集方式、不断拓宽药品安全性信息的 收集途径作为现阶段药物警戒重点工作保障开展
中国药物警戒第17卷第8期2020年8月August,2020,Vol.17No.83.4“法”：制定保障药物警戒体系运行的政策法团队、安全医师团队。自前我国大多数本药企药规和办法程序物警戒处于初步建立阶段，承担上市后研究、不良为保障药物警戒体系合法合规运行，智飞龙反应监测及报告与处理职责的团队一般独立于上科马药物警戒职能团队持续收集、认真研读国家市前团队，按照职责范围分配药物警戒工作易于与颁布的政策法规，截至2019年12月31日共120现状交接。个。同时将政策法规用以指导公司内部规章制度、近年来我国药品生产企业已基本建立药物警操作规程等，历经两次深度修订，先后起草、生效戒组织结构，但是开展药物警戒活动实力参差不药物警戒质量体系文件共计30余个，主要涵括以齐，MAH主体责任意识、主动收集信息能力、风险下8个方面：①建立药物警戒管理委员会（药品安信号的发现和确认及药品风险的控制措施等方面全委员会）；②建立和管理药物警戒体系；③建立在大中小型企业之间差距较大。现将MAH开展药药品安全性间应急预案：④监测、收集、处理、分物警戒工作存在的主要问题和困难试分析如下。析、评价及报告药品安全性信息（包含不良事件/4.1未能正确认识药物整戒内涵与要求严重不良事件/不良反应）：5撰写及提交定期安有观点认为，国内生产企业存在药物警戒的全性更新报告（PSUR）、年度报告等定期分析报主体责任意识缺乏，开展工作的积极性和主动性不告：6实施管理并撰写提交重点监测、V期临床及足，体系建设不健全，药品安全性信息收集和报告质量欠佳，缺少专职人员开展专业工作等问题[15-16]真实世界研究等研究中药品安全性相关的总结报告：监测药品安全性信号；8风险管理。笔者认为这些现象的可能原因在于，企业未能明确3.5“环”：保障药物警戒体系的办公环境和企业认识药物警戒的涵义、要求与工作方法。我国药品文化不良反应监测工作起源于WHO倡导的国际药物现阶段MAH营造保障药物警戒工作的办公监测与合作计划，此工作涵盖在国际药物警戒的框架之下，不良反应监测的对象、范围、方法都环境并非难事，而营造充满药物警戒氛围的企业文化相对需要花费心思和精力。为此，智飞龙科马依较为局限，与药物警戒存在一定差距。而专业人士据药物警戒的概念及宗旨，提出“患者/使用者的指出药物警戒在药品研发与生产、上市后临床应获益最终是企业的获益，患者/使用者的安全最终用等工作中均能发挥重要作用6。是企业的安全”的药物警戒价值观：公司要求新入4.2垂需药物警戒质量管理规范职员工在入职一周内必须接受药物安全报告责任、现阶段我国MAH主要参考国外药物警戒法时限、方式的培训，每年对老员工进行加强培训；规和技术标准建立体系，然而学术层面的药物警戒确定“发现即报”的原则，强调员工在获知药品安理念与药监体系建设实际存在差距。2019年版《中全性信息第一时间（不超过24小时）报告药物警华人民共和国药品管理法》将药物警戒制度以法律戒职能团队：药物警戒职能团队不断加强对法规形式固定下来，MAH需要监管机构进一步从法律政策的培训学习，并在公司内部出版发行电子刊物层面明确药物警戒定义与范围，以及出台药物警戒《药物警戒资讯快报》。通过以上企业文化活动的质量管理规范。开展，公司确保药物警戒工作切合国家监管部门的4.3缺乏药物警戒专业人才作为MAH执行药物警戒工作的专业人员，应最新要求，提升全员的药物警戒意识，全方位推进药物警戒工作。具备医学、药学、流行病学、社会学及法学等专业背景。自国家层面推行药物警戒制度，现阶段一名4自前MAH开展药物警戒的现状及主要问题现阶段，我国MAH开展药品安全性工作，组专业素质过硬的药物警戒人员，在行业内属于紧缺织架构一般分为三种类型：1按职能分为药物警戒型人才，而MAH自身往往需要花费相当多的精力运营团队、安全性监测与风险管理团队、合规与培与时间培养。训团队；②按职责范围分为上市前药物警戒团队、5MAH建立药物警戒体系的思考5.1建立有效的制度规范，落实MAH“药品安全第上市后药物警戒团队；③按人员构成分为安全经理478(C)1994-2020ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.All rightsreserved.http:/www.cnki.net
中国药物警戒 第 17 卷第 8 期 2020 年 8 月 August, 2020, Vol.17, No.8 478 3.4 “法”：制定保障药物警戒体系运行的政策法 规和办法程序 为保障药物警戒体系合法合规运行，智飞龙 科马药物警戒职能团队持续收集、认真研读国家 颁布的政 策法规，截 至 2019 年 12 月 31 日共 120 个。同时将政策法规用以指导公司内部规章制度、 操作规程等，历经两次深度修订，先后起草、生效 药物警戒质量体系文件共计 30 余个，主要涵括以 下 8 个方面：①建立药物警戒管理委员会（药品安 全委员会）；②建立和管理药物警戒体系；③建立 药品安全性问应急预案；④监测、收集、处理、分 析、评价及报告药品安全性信息（包含不良事件 / 严重不良事件 / 不良反应）；⑤撰写及提交定期安 全性更新报告（PSUR）、年度报告等定期分析报 告；⑥实施管理并撰写提交重点监测、Ⅳ期临床及 真实世界研究等研究中药品安全性相关的总结报 告；⑦监测药品安全性信号；⑧风险管理。 3.5 “环”：保障药物警戒体系的办公环境和企业 文化 现阶段 MAH 营造保障药物警戒工作的办公 环境并非难事，而营造充满药物警戒氛围的企业文 化相对需要花费心思和精力。为此，智飞龙科马依 据药物警戒的概念及宗旨，提出“患者 / 使用者的 获益最终是企业的获益，患者 / 使用者的安全最终 是企业的安全”的药物警戒价值观；公司要求新入 职员工在入职一周内必须接受药物安全报告责任、 时限、方式的培训，每年对老员工进行加强培训； 确定“发现即报”的原则，强调员工在获知药品安 全性信息第一时间（不超过 24 小时）报告药物警 戒职能团队；药物警戒职能团队不断加强对法规 政策的培训学习，并在公司内部出版发行电子刊物 《药物警戒资讯快报》。通过以上企业文化活动的 开展，公司确保药物警戒工作切合国家监管部门的 最新要求，提升全员的药物警戒意识，全方位推进 药物警戒工作。 4 目前 MAH 开展药物警戒的现状及主要问题 现阶段，我国 MAH 开展药品安全性工作，组 织架构一般分为三种类型：①按职能分为药物警戒 运营团队、安全性监测与风险管理团队、合规与培 训团队；②按职责范围分为上市前药物警戒团队、 上市后药物警戒团队；③按人员构成分为安全经理 团队、安全医师团队。目前我国大多数本土药企药 物警戒处于初步建立阶段，承担上市后研究、不良 反应监测及报告与处理职责的团队一般独立于上 市前团队，按照职责范围分配药物警戒工作易于与 现状交接。 近年来我国药品生产企业已基本建立药物警 戒组织结构，但是开展药物警戒活动实力参差不 齐，MAH 主体责任意识、主动收集信息能力、风险 信号的发现和确认及药品风险的控制措施等方面 在大中小型企业之间差距较大。现将 MAH 开展药 物警戒工作存在的主要问题和困难试分析如下。 4.1 未能正确认识药物警戒内涵与要求 有观点认为，国内生产企业存在药物警戒的 主体责任意识缺乏，开展工作的积极性和主动性不 足，体系建设不健全，药品安全性信息收集和报告 质量欠佳，缺少专职人员开展专业工作等问题 [15-16]。 笔者认为这些现象的可能原因在于，企业未能明确 认识药物警戒的涵义、要求与工作方法。我国药品 不良反应监测工作起源于 WHO 倡导的国际药物 监测与合作计划，此工作涵盖在国际药物警戒的 框架之下 [17]，不良反应监测的对象、范围、方法都 较为局限，与药物警戒存在一定差距。而专业人士 指出，药物警戒在药品研发与生产、上市后临床应 用等工作中均能发挥重要作用 [6]。 4.2 亟需药物警戒质量管理规范 现阶段我国 MAH 主要参考国外药物警戒法 规和技术标准建立体系，然而学术层面的药物警戒 理念与药监体系建设实际存在差距。2019 年版《中 华人民共和国药品管理法》将药物警戒制度以法律 形式固定下来，MAH 需要监管机构进一步从法律 层面明确药物警戒定义与范围，以及出台药物警戒 质量管理规范。 4.3 缺乏药物警戒专业人才 作为 MAH 执行药物警戒工作的专业人员，应 具备医学、药学、流行病学、社会学及法学等专业 背景。自国家层面推行药物警戒制度，现阶段一名 专业素质过硬的药物警戒人员，在行业内属于紧缺 型人才，而 MAH 自身往往需要花费相当多的精力 与时间培养。 5 MAH 建立药物警戒体系的思考 5.1 建立有效的制度规范，落实 MAH“药品安全第