第三十章细胞信号转导 学习目标 通过本章学习，你应该能够： 掌握细胞信号转导概念、G蛋白偶联受体介导的信号通路、酶联受体介导信号 转导、胞内受体介导的信号通路等。 熟悉配体、受体、第二信使、分子开关等相关概念、离子通道介导的信号转 导等。 了解细胞转导与疾病。 单细胞生物通过反馈调节，适应环境的变化。多细胞生物则是由各种细胞组成的细胞社会，除了反 馈调节外，更有赖于细胞间的通讯与信号传导，以协调不同细胞的行为。多细胞生命体的细胞每时每刻 都在接受和处理来自细胞内外的各种信号，以协调细胞内部及不同部位细胞间的生命活动。细胞外信 号分子与胞膜或胞内受体相互作用，通过信号转换把细胞外信号转变为细胞内信号，诱发细胞对外界信 号作出相应的反应（图20-l),这一过程称为信号转导(signal transduction)。 细胞内 信号转导通路 质膜 图20-1细胞信号转导示意图 在细胞信号的转导过程中，信号分子或通过一定的机制直接进入细胞，或者本身并不进入细胞而通 过细胞膜上的蛋白分子将信号传入细胞内。细胞膜通过受体接受、转换和传递信息，是细胞进行信号转 导的结构基础。 467
第一节细胞信号转导概述 一、信号分子 细胞所接受的外界信号既可以是物理信号（光、热、电流等），也可以是化学信号。在信号转导过程 中，最广泛、最重要的信号是由细胞分泌的化学信号，又称为配体(ligand)、第一信使(first messenger)。 根据配体的化学性质，可以将胞外的信号分子分为短肽、蛋白质、气体分子(N0、C0)、氨基酸、核苷 酸和胆固醇衍生物等。 从配体产生和作用方式来看，可以将胞外的化学信号分为激素、神经递质、局部化学介质和气体分 子等四类。激素(hormone)指由特定细胞分泌的对靶细胞物质代谢或生理功能起调控作用的一类有机 分子。神经递质(neurotransmitter)是神经元突触前膜终端释放的化学物质，释放后立即与相应的突触后 膜受体结合，导致突触后神经兴奋性升高或降低，使神经脉冲越过突触而传导。局部化学介质是各类细 胞于局部释放的一类信号分子，通过细胞外液，经局部扩散影响近距离的靶细胞，只在局部发挥作用。 根据配体的作用距离，细胞信号分泌可以分为内分泌(endocrine)、自分泌(autocrine)和旁分泌 (paracrine)三类。①内分泌：由不同内分泌器官分泌产生的信号分子（如激素），释放后进人血液循环， 作用于距离较远的靶器官或细胞（图202A):②旁分泌：由一个细胞分泌信号分子或局部化学介质释放 到细胞外液中，作用于邻近的靶细胞，其作用距离只有几微米（图202B),例如，神经递质的传递过程就 是通过旁分泌实现的；③自分泌：细胞对自身分泌的信号分子产生反应（图20-2C),例如，培养细胞会分 泌某些生长因子来刺激自身的生长增殖。 内分 旁分泌 自分部 分泌细胞 细胞 B 图202细胞外信号分子的作用方式 从配体的溶解度来看，配体可以分为脂溶性和水溶性两类。脂溶性信号分子，如甾醇类激素和甲状 腺素等，不溶于水，可直接穿膜进人靶细胞，与胞内受体结合形成配体受体复合物，进而调节基因表达。 水溶性信号分子，如神经递质、细胞因子和水溶性激素，不能穿过靶细胞膜，只能与膜受体结合，经信号 转换机制，在细胞内产生小分子物质，称为第二信使(secondary messenger),如cAMP,或激活膜受体的激 酶活性（如受体酪氨酸激酶），引起细胞的应答反应。 一般而言，胞外信号可以在细胞内诱导产生两种生物反应：一是特异性诱导改变已存在蛋白的活性 和功能：二是激活或抑制细胞核内相关基因的转录，导致细胞内特异蛋白质或RNA分子发生数量变化。 多数情况下，第一种反应比第二种反应发生得快些。 二、受体 (一）受体的化学本质是蛋白质 受体(r©ceptor)是存在于细胞表面或内部的蛋白质，它能接受外界信号并将其转化为细胞内一系列 468
第二十章胞信号转导 生物化学反应，从而对细胞的结构或功能产生影响。受体所接受的外界信号或配体，包括神经递质、激 素、生长因子、气体分子等，这些不同的信号分子作用于不同的受体而产生不同的生物效应 （二)受体的类型 根据靶细胞上受体的存在部位，受体可以分为细胞表面受体(cell surface receptor)和胞内受体(in tracellular receptor)(图20-3)。 细胞内受体 细胞膜受体 脂溶性配 水溶性配体 细胞膜受体 图203细胞表面受体和胞内受体 l.细胞表面受体也称膜受体(membrane receptor),主要分为三大类：离子通道偶联受体(ion channel-coupled receptor,又称配体门控通道ligand-gated ion channel)、G蛋白偶联受体(G-protein- couped receptor,GPCR)和酶偶联受体(enzyme-linked receptor)(图20-4)。 A离子通道佩联受体 BG蛋白偶联受体 离子 信号分子 信号分子 细胞 细轴膜 c春盟体 C酶偶联受体 信号分子 未适饰受林北 素授牌 清营绿药 图204三种细胞表面受体作用机制示意图 离子通道偶联受体是一类自身为离子通道的受体，本身既有信号分子结合位点，又是离子通道，其 跨膜信号转导无需中间步骤。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子多为神经递质。当神经 递质（配体）由神经突触末梢释放并与受体结合后，离子通道受体发生构象改变，导致离子通道瞬间于 放或者关闭，改变了质膜的离子通透性，在瞬间将胞外化学信号转换为电信号，继而改变突触后细胞的 469
兴奋性。根据运输离子类型，离子通道型受体分为阳离子通道受体（如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的 受体)和阴离子通道受体（如甘氨酸和Y氨基丁酸的受体）。 G蛋白偶联受体是膜受体中最大的家族，类型多样，分布广泛，几乎遍布所有细胞。这类受体与相 应配体结合后引起受体构象改变，进而调节G蛋白活性将配体的信号传递到细胞内。G蛋白偶联受体 是一种与三聚体G蛋白偶联的细胞表面受体，是迄今发现的最大的受体超家族，其成员有1000多个，包 括多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体以及在味觉、视觉、嗅觉中接受外源理化因素的受体。G 蛋白偶联受体具有以下共同的结构特征：由一条多肽链组成，含有7个跨膜α螺旋区域；其氨基末端朝 向细胞外，有4个胞外区，羧基末端位于细胞内，跨膜部分为疏水结构，由20~27个氨基酸残基组成：受 体胞外结构域识别胞外信号分子并与之结合，胞内端含有G蛋白结构位点，通过与G蛋白偶联，调节相 关酶活性，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内（图20-5）。 细胞外 C00 图205G蛋白偶联型受体为7次跨膜蛋白 酶联受体多为一次穿膜蛋白质，分为两类，其一是本身具有激酶活性，如肽类生长因子(EGF PDGF,CSF等)受体；其二是本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族 这类受体的共同点是：①通常为单次跨膜蛋白；②接受配体后发生二聚化而激活，启动其下游信号 转导。受体外端具有配体结合部位，内端为催化部位，一旦被激活后，可使靶细胞中专一的一组蛋白质 发生磷酸化，从而将胞外信号跨膜传递到胞内。 2.胞内受体根据在细胞中的分布情况，胞内受体又可分为胞质受体和核受体。胞内受体识别和 结合的是能够穿过细胞质膜的小的脂溶性的信号分子，如各种类固醇激素、体类激素、甲状腺素、维生 素D以及气体分子。细胞内受体的基本结构都很相似，有极大的同源性。细胞内受体通常有两个不同 的结构域，一个是与DNA结合的中间结构域，另一个是激活基因转录的N端结构域。此外还有两个结 合位点， 个是与脂类配体结合的位点，位于C末端，另一个是与抑制蛋白结合的位点（图20-6） 这些小分子直接以简单扩散的方式或借助于某些载体蛋白跨越靶细胞膜，与位于胞质或胞核内的 受体结合。例如雄激素、雌激素、孕激素及甲状腺素受体位于细胞核内，而糖皮质激素受体位于胞浆中。 例如，类固醇激素的分子量较小，且是脂溶性的，可以通过扩散或载体转运进人靶细胞，激素进入细胞后 先与胞浆内的受体结合，形成激素受体复合物，此复合物在适宜的温度和Ca“参与下形成二聚体，并穿 过核孔进人细胞核，在细胞核内，激素-受体复合物作为转录因子与DNA特异基因的激素反应元件(h mone response element,.HRE)结合，从而使特异基因的表达发生改变，实现其生物效应，澈素分子的作用 具有放大效应。甲状腺素进人粑细胞后，能与核内的核受体结合，甲状腺素受体复合物可与DNA上的 甲状腺素反应元件结合，调节很多基因的表达 470
第二十家妈胞悠号共号 A B DNA结合域 抑制蛋白复合物C00阳 配体结合位点 N 皮质醇受体 雕澈家受体 DNA结合域 激家受体 留类激水昌 维生素D受体 -C nN的 甲状藻激素受休 d 图20-6胞内受体的结构示意图 A胞内受体结构：B.胞内受体不同类型 三、第二信使 如前所述，细胞外界的信号分子统称为第一信使(first messenger),能将细胞表面受体接受的细胞外 信号转换为细胞内信号的物质称为第二信使(secondary messenger),即在细胞内产生的，可以通过其浓 度变化应答胞外信号与细胞表面受体结合，并调节细胞内很多蛋白分子的活性，从而介导细胞信号转导 的分子。第二信使通常是一些小分子，有些是疏水性物质，存在于膜上：有些是无机离子：有些是核苷酸 类。常见的第二信使包括cAMP(环磷酸腺苷)、cGMP(环磷酸鸟苷)、Ca“、1,4,5-三磷酸肌醇(P,)和二 酰甘油(DAG)等。 第二信使概念最早由美国范德堡大学教授E.W.Sutherland于1965年提出。他认为人体内各种含 氨激素（蛋白质、多肽和氨基酸衍生物）都是通过细胞内的第二信使环磷酸腺苷(cAMP)而发挥作用的。 由于他对阐明激素作用机制做出的卓越贡献，Sutherland获得了1971年诺贝尔生理学或医学奖。 第二节细胞内主要的信号转导通路 如前所述，细胞信号转导是细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统 转换，从而影响细胞生物学功能的过程。不同的信号分子与不同的受体结合，在细胞内启动的不同的信 号通路，导致不同的生物学效应。 一、G蛋白偶联受体介导的信号通路 人体是如何感知外界刺激并对外界刺激做出反应？我们能看见美丽的风景、闻到不同的气味、尝到 食物的味道、感受不同的触觉，这都是因为人体内的细胞每时每刻都在与外界环境进行信息交换，而这 种信息交换与G蛋白偶联受体的作用紧密相连。研究发现，G蛋白偶联受体参与感光、嗅觉、行为和情 绪的调节、免疫系统的调节以及自主神经系统调节等诸者多生理过程，由它所介导的信号通路发生异常会 导致许多疾病的产生，而目前临床上许多药物正是针对该通路中的不同分子发挥作用的。 (一)G蛋白 配体通过与G蛋白偶联受体结合，激活G蛋白，进而调节细胞的各种生物学行为。G蛋白(Gp0 47