第九章非营养物质代谢 学习目标 通过本章的学习，你应该能够： 掌握生物转化的概念、意义及生物转化的反应类型 熟悉生物转化的影响因素。 了解某些非营养物质代谢的过程和特点。 讲入人体内的物质并非都是营养物质有许多非营养物质可以通过各种涂径讲入人体。议此非营 养物质根据来源不同可分为内源性和外源性两大类。内源性非营养物质包括体内各种生物活性物质 (如激素、神经递质等)，以及对机体有毒的代谢产物（如氨、胆红素等）。外源性物质包括药物、毒物、食 品添加剂（色素、防腐剂等）、环境污染物以及肠道下段细菌作用于未消化的蛋白质产生的腐败产物（如 氨、吲引哚、硫化氢等)。这些物质统称为外源物(xenobiotics)。非营养物质既不是构成组织细胞的原料， 也不能氧化供能，具有较强的生物活性，往往水溶性差，难以排泄，所以需要经过一定的代谢途径转变增 加其水溶性，通过泌尿道或胆道排出体外，以保持内环境的恒定。同时，这种代谢转变也会改变其毒性 或生理活性。 第一节生物转化的概念和意义 一、生物转化的概念 生物转化(biotransformation)就是指机体将一些极性或水溶性较低、不容易排出体外的非营养物质 进行化学转变，从而增加它们的极性或水溶性，使其容易排出体外的过程。能够进行生物转化的器官有 肝、肾、胃、肠、肺、皮肤及胎盘等，其中肝是生物转化最重要的器官。在肝细胞的微粒体、胞液、线粒体等 亚细胞部位存在丰富的生物转化酶类，能有效地处理体内的非营养物质。 二、生物转化的意义 生物转化的重要生理意义在于通过对非营养物质进行生物转化，使其生物学活性降低或丧失，同时 增加了这些物质的溶解度，使之容易随胆汁、粪便或尿液排出。通过生物转化使非营养物质对机体的代 谢和功能不造成影响，无疑对机体起着明显的保护作用，是生命体适应环境、赖以生存的有效措施。但 是需要注意的是生物转化并非在任何情况下都可以使非营养物质活性降低或丧失。有些非营养物质， 比如说黄曲霉素B,通过肝脏的生物转化作用，转变成了强烈的致癌物黄曲霉素2,3-环氧化物，该物质 可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，因此可以诱发肝细胞癌。 227
第二黄质代及英节 第二节生物转化反应的类型 生物转化的反应多样、复杂，包含多种化学反应类型，主要有氧化、还原、水解与结合等反应类型，可 归纳为两相反应。第一相反应主要包括氧化、还原、水解三类反应，第二相反应主要是结合反应。有些 非营养物质经过第一相反应后就能从排泄器官排出。而有些非营养物质经过第一相反应后，水溶性仍 然比较差，必须经时第一相反应，与葡精糖醛酸硫酸等水溶性较强的物质结合，讲一步增加其溶解度才 能排出体外。总之，各种非营养物质通过第一相、第二相反应的共同作用最终都能排出体外。 一、第一相反应—氧化、还原、水解反应 进入体内的大多数药物、毒物等可以通过生物转化的第一相反应将其非极性基团转化为极性基团， 利于排泄。 （一】氧化反应 氧化反应(oxidation)是生物转化第一相反应中最主要的反应类型。肝细胞线粒体、微粒体及胞液 中均含有参与反应的各种氧化酶系。 1.加单氧酶系在生物转化的氧化反应中加单氧酶系(monooxygenase)占有重要的地位，其催化的 反应可概括为： RH+0,+NADPH+H'-ROH+NADP*+H,O 加单氧酶系催化的反应特点是能直接激活氧分子，使一个氧原子加到产物分子中，故称加单氧酶 系。由于在反应中氧分子的一个氧原子加人到产物分子，生成羟基类化合物：另一个氧原子则使 NADPH氧化生成水，即一分子氧发挥了两种功能，故此酶又称为混合功能氧化酶(mixed function oxi- das©)。加单氧酶系存在于肝细胞微粒体，故又称为微粒体加单氧酶系。此类反应还需要细胞色素P450 和NADPH参与。 加单氧酶系的主要生理意义是可参与多种药物和毒物的生物转化，使其羟化后增强药物或毒物的 水溶性，利于排出体外。此外，加单氧酶系还参与了体内多种生物活性物质的羟化反应，如维生素D,的 25位羟化，才能转变成为具有生物活性的1,25-(0H),D,、胆固醇转变成胆汁酸的多步羟化反应也由该 酶系催化完成。 参与生物转化的加单氧酶系特异性较差，可催化多种化合物进行氧化反应。苯巴比妥类药物可诱 导加单氧酶系的合成，所以长期服用此类药物的病人对异戊巴比妥、氨基比林类药物的转化及耐受能力 可同时增强。 2。单胺氧化酶系存在于肝细胞线粒体，属于黄素酶类。各种单胺氧化酶可催化胺类物质氧化脱 氨生成相应的醛类化合物： RCH,NH2+0,+H2O-RCHO+NH,+H2O, 肠道腐败作用产生的组胺、酪胺、尸胺、腐胺等胺类物质都可以经此类反应转化排出。 3.脱氢酶系肝细胞浆含有以NAD'为辅酶的醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)、醛脱氢酶 (aldehyde dehydrogenase,ALDH),可分别催化细胞内醇或醛脱氢氧化成相应的醛或酸，最终可转变成 C02、H20。 CH,CH,OH醇脱氢，CH,CH0聚氢藏，CH,COOH一C0,+H,0 乙醇 乙醛 乙酸 28
第九章一非营养物质代谢 从消化道吸收的乙醇，90%~98%通过门静脉运送到肝，经肝脏处理后进入体循环。只有2% 10%的乙醇经过呼吸、尿液和汗液排出体外。因此肝脏是代谢乙醇最重要的器官。进入肝脏的乙醇先 氧化成乙醛，然后再氧化为乙酸，乙酸进入三羧酸循环被彻底氧化为C0,和H,0。在肝脏，将乙醇代谢 为乙醛的酶主要是乙醇脱氢酶，进入肝脏的乙醇约80%在该酶的催化下转变为乙醛。此外肝脏的微粒 体中还存在着微粒体乙醇氧化系统(ME0S),其可以代谢肝脏内约20%的乙醇。除了这两个重要的代 谢酒精的方式之外，很少量的酒精由NADPH氧化酶·过氧化酶和黄嘌吟氧化酶·过氧化酶系统代谢 醇脱氢酶主要存在于肝细胞浆中，催化乙醇生成乙醛。该反应需要NAD做辅酶接受反应脱下的 氢原子。长期饮酒，该反应的加强，使得肝内NADH的量增加。NADH作为氢载体使得丙酮酸盐转变为 乳酸盐，因此饮酒后乳酸盐及尿酸浓度增高，可诱发痛风。人肝细胞醇脱氢酶是分子量为40kD的含锌 蛋白，由两个亚基组成，分为3种：ADH-I、ADH-I和ADH-Ⅲ。ADH-I对醇反应的Km为0.1- 1.0mmol/L,具有很高的亲和力：ADHⅡ对醇反应的Km为34mmol/L,因此需要在乙醇浓度很高时才充 分发挥作用，乙醇浓度低时，其活性只有ADH-I的10%；ADH-Ⅲ对醇反应的Km更大，>1mo/L,因此 ADH-Ⅲ对醇的亲和力最小，在代谢酒精的反应中作用轻徽。长期饮酒、大量饮酒或慢性酒精中毒的人 ADH已不能完成全部乙醇的代谢，在这种情况下，机体会诱导细胞色素P450的基因表达，从而启动微 粒体乙醇氧化系统(microsomal ethanol oxidizing system,MEOS).使其活性增加50%~100%。MEOS是 乙醇-P450加单氧酶，催化的产物是乙醛。只有当血液乙醇浓度很高时才起作用。与醇脱氢酶不同 MEOS催化反应时以NADPH为辅酶，使H矿浓度降低。在代谢酒精的同时，反应会产生超氧离子、过氧 化氢、羟基自由基等活性中间体，这些物质会对机体造成很大伤害。此外，MEOS还可以代谢许多药物 当MEOS活性增高时，对药物的转化代谢也增强了，所以酒量大或长期饮酒的人服药后的药代动力学参 数和正常人不同 乙醇被代谢为乙醛后，在肝细胞线粒体中的醛脱氢酶(ALDH)催化下生成乙酸。醛脱氢酶主要有 两种类型：ALDH,和ALDH2,前者存在于细胞液，后者存在于线粒体。ALDH,与ALDH,在催化速率上有 很明显的差异，ALDH,对乙醛的K低于ALDH,约为后者的1/I0,因此和乙醛的亲和力大，是负责乙醛 转化的主要酶，可以处理80%的乙醛。先天缺乏ADLH,的人，不能充分的代谢乙醛，即使少量饮酒也会 出现饮酒后乙醛在体内蓄积。 所以，在代谢乙醇的过程中，起主要作用的就是肝细胞内的醇脱氢酶和醛脱氢酶，缺一不可。 一船 人体中都存在乙醇脱氢酶，而且数量与活性基本相等。但是乙醛脱氢酶则随人种和个体差异有所不同。 亚洲人种中约有一半的人乙醛脱氢酶是无活性的，因此这些人不能充分代谢乙醛，导致饮酒后血液中的 乙醛浓度迅速升高，引起血管扩张、面部潮红、心动过速、脉搏加快、波动性头痛、呕吐等反应，这就是我 们通常所说的醉酒。所以醉酒是由于乙醛脱氢酶的缺失或者活性低下造成乙醛不能代谢或代谢不足而 引起的后果。 (二)还原反应 参与还原反应(reduction)的酶类主要有硝基还原酶类和偶氯还原酶类。这两类酶主要存在于肝细 胞微粒体中。硝基还原酶催化硝基苯多次加氢还原成苯胺，偶氮还原酶催化偶氮苯还原生成苯胺。 一0，硝基还原 硝基苯 亚硝基苯 羟氨基 苯胺 》-N=N-〈 氮还原 偶氯非 二氢偶氯苯 硝基还原酶类和偶氮还原酶类均属于黄素酶类，反应需要NADH及还原型细胞色素P450供氢 产物是胺。氯霉素、海洛因等少数物质能进行还原反应，此外催眠药三氯乙醛也可以经肝还原成三氯乙 229
第二篇物质代谢及其调节 醇，从而失去催眠作用 三】水解反应 参与水解反应(hydrolysis)的酶类主要有酯酶、酰胺酶及糖苷衡等。这些酶主要存在于肝细胞微粒 体和胞液中，可分别催化各种酯类、酰胺类及糖苷类化合物分子中酯键、酰胺键及糖苷键水解。通过水 解反应，这些物质的生物学活性减弱或丧失，但一般还需要其他生物转化反应进一步转化后才能排出体 外，例如异烟肼、阿司匹林、普鲁卡因、利多卡因等药物的降解。 oa 异丙异烟肼 异烟酸 异丙肤 二、第二相反应一结合反应 凡含有羟基、羧基或氨基的非营养物质，或在体内被氧化成含有羟基、羧基等功能基团的非营养物 质均可在肝内进行结合反应(conjugation)处理。结合反应是体内最重要、最普遍的生物转化方式，可在 肝细胞的微粒体、胞液和线粒体内进行。非营养物质在肝内与某种极性较强的物质结合，既增强了水溶 性，同时又掩盖了分子原有的功能基团，一般具有解毒功能，且容易排出体外。某些非营养物质可直接 进行结合反应，有些则需要先经生物转化的第一相反应后再进行结合反应。根据所结合的物质不同可 将结合反应分为多种类型： (一)葡萄糖醛酸结合反应 与萄糖醛酸结合是非营养物质生物转化最重要、最普遍的结合方式。参与结合反应的葡萄糖醒 酸由糖醛酸循环产生，葡萄糖醛酸的供体为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)。在肝细胞微粒体UDP 葡萄糖醛酸转移酶催化下，葡萄糖醛酸基被转移到醇、酚、胺、羧酸类化合物的羟基、氨基或羧基上形成 相应的葡萄糖醛酸苷。类固醇激素、胆红素、氢霜素、吗啡、苯巴比妥类药物等均可通时此类结合反应讲 行生物转化。用葡醛内酯等葡萄糖醛酸类制剂治疗肝病的原理就是通过增强病人肝生物转化功能，达 到多排泄非营养物质，治疗肝病的目的。 月Hc0-CHC -CH,OH 葡萄糖唇酸转移酶 (二)硫酸结合反应 存在于肝细胞液的硫酸转移酶能催化将活性硫酸供体3'磷酸腺苷5'磷酸硫酸(PPS)中的硫酸 根转移到类固醇、醇、酚，或芳香胺等类非营养物质的羟基上，生成硫酸酯类化合物，使这些物质的水溶 性增强，利于排出体外，如维酮与硫酸结合而灭活。 PAPS酸转移了 PA 雌酮 雌酮硫酸 严重肝病时，此种结合作用减弱，导致患者血中雌酮水平过高，可使某些细小动脉扩张出现临床常 见的“蜘蛛痣”或“肝掌”，男性患者甚至可见乳房发育的症状 230
第九章一非营养物质代谢 (三)谷胱甘肽结合反应 体内许多物质能与谷胱甘肽结合进行生物转化反应，例如一些致癌物、抗癌药物、环境污染物 等。在谷胱甘肽S转移酶(GST)的催化下，这些物质的亲电中心与谷胱甘肽的巯基结合，生成谷胱 甘肽结合产物，从而阻斯它们与DNA、RNA或蛋白质的结合。谷胱甘肽结合反应是细胞自我保护的 重要反应。谷胱甘肽结合产物通过肝细胞膜上的依赖ATP的谷胱甘肽结合产物输出系排出，再经胆 汁排出体外。 黄曲莓素B,+谷胱甘肽谷胱甘肽结合产物 (四)乙酰基结合反应 在肝细胞乙酰基转移酶催化下，由乙酰CA提供乙酰基，苯胺等芳香胺类化合物可乙酰化，生成相 应的乙酰衍生物，如磺胺类药物、异烟肼（抗结核药）均可通过乙酰基结合反应失去药理作用。 50)COCCC0-0 氨苯磺胺 乙酰相酶A 乙酰氨苯碛胺 但要注意的是，磺胺类药物经乙酰化后，其溶解度反而降低，在酸性尿液中易于析出，故在服用磺胺 类药物时应服用适量小苏打以碱化尿液，提高其在尿液中的溶解度，利于排出体外。 (五)甘氨酸结合反应 某些药物、毒物的羧基可与辅酶A结合形成酰基辅酶A,后者再由酰基CoA:氨基酸N-酰基转移酶 催化与甘氨酸结合生成相应的结合产物，如马尿酸的生成。 苯甲酸 米甲酰榈酶人 马尿酸 (六)甲基结合反应 多种转甲基酶存在于肝细胞浆及微粒体，可催化含有羟基、巯基或氨基的化合物甲基化，增强其水 溶性易于排出体外。甲基化反应的甲基供体是蛋氨酸的活性形式S-腺苷蛋氨酸(SAM)。 例如烟酰胺（维生素PP)甲基化生成N甲基烟酰胺。大量服用烟酰胺时，由于该反应使甲基消耗 过多，引起胆碱和卵磷脂合成障碍而成为致脂肪肝因素。 烟酰胺+SAM→N甲基烟酰胺+S-腺苷同型半胱氨酸 肝细胞参与生物转化的酶类总结于表91。 表91肝细胞参与生物转化的酶类 酶类 亚细胞部位 辅酶或结合物 第一相反应 氧化酶类 细胞色素P450 内质网 NADPH、O, 胺氧化酶 线粒体 黄素轴酶 脱氢酶类 线粒体或胞液 NAD 还原酶类 内质网 NADH或NADPH 水解酶类 胞液或内质网 231