第三十二章细胞分化 学习目标 通过本章的学习，你应该能够 掌握细胞分化的概念、特点及分子基础。 熟悉细胞分化的机制及影响因素。 了解细胞分化与癌变及其他疾病的关系。 细胞的分化是指分裂后的细胞，在形态、结构和功能上向着不同方向变化的过程。由一个受精卵发 育而成的生物体的各种细胞，在形态、结构和功能上为什么会有明显的差异呢？这就和细胞的分化有 关。细胞分化是形成不同的组织，分化前和分化后的细胞不属于一类型。那些形态相似、结构相同、具 有一定功能的细胞群叫做组织。不同的组织，按一定的顺序组成器官。各种器官协调配合，形成系统。 各种器官和系统组成生命体。细胞的分化是一个非常复杂的过程，也是当今生物学研究的热点之 通过本章学习要求掌握细胞分化的概念和特点，细胞分化的分子基础：熟悉细胞分化的机制及影响细胞 分化的因素；了解细胞分化与癌变及其他疾病的关系。 第一节细胞分化的基本概念 一、细胞分化的概念 细胞分化(cell differentiation)是在个体发育中，由一个或一种细胞增殖产生的后代，在形态结构和 生理功能上发生稳定性的差异的过程称为细胞分化。其本质是基因选择性表达的结果，即基因表达调 控的结果。细胞分化是一种持久性的变化，细胞分化不仅发生在胚胎发育中，而且是在一生都进行着 以补充衰老和死亡的细胞。如：多能造血干细胞分化为不同血细胞的细胞分化过程。一般来说，分化了 的细胞将一直保持分化后的状态，直到死亡。细胞分化是胚胎细胞分裂后，未定形的细胞在形态和生化 组成上向专一性或特异性方向发展，或由原来较简单具有可塑性的状态向异样化稳定状态发展的过程。 也就是说细胞分化是指同一来源的细胞逐渐产生各自特有的形态结构、生理功能和生化特征的过程。 细胞分化时的主要特征是细胞出现不同的形态结构和合成组织特异性蛋白质，演变成特定表型的细胞 类型。其结果是在空间上细胞之间出现差异：在时间上同一细胞和它以前的状态有所不同，从本质上 说，细胞分化是从化学分化到形态、功能分化的过程。意味着各种细胞内合成了不同的专一蛋白质（如 水品体细胞合成晶体蛋白，红细胞合成血红蛋白，肌细胞合成肌动蛋白和肌球蛋白等)，而专一蛋白质 的合成是通过细胞内一定基因在一定的时期的选择性表达实现的。因此，基因调控是细胞分化的核心 问题（图22-1）。 507
第五篇细胞分裂增殖与生长发育 神经细胞 成纤维细购 上皮长 滑肌细形 皮肤上皮细胞脑神经元色素细胞 精子 厚函圆 外胚层 原肠麻 结 中胚层 内压层 童自向南窗密卤鸾 图221细胞分化示意图 二、细胞分化的特点 (一)持久性和稳定性 细胞分化贯穿于生物体整个生命进程中，在胚胎期达到最大程度，一般来说，分化了的细胞将一直 保持分化后的状态，直到死亡。细胞发生分化之后，其遗传表型保持稳定，通常是稳定、不可逆的，一旦 细胞受到某种刺激发生变化，开始向某一方向分化后，即使引起变化的刺激不再存在，分化仍能进行，并 可通过细胞分裂不断继续下去。 508
第二十二章细胞分化 (二)普遍性 细胞分化在生物界普遍存在，是生物个体发育的基础。个体一生中都进行着细胞分化，干细胞是细 胞更新和组织修复的基础 一种组织的成体干细胞倾向于分化成该组织的各种细胞，但特定条件下，可 分化成其他组织的功能细胞，称为转分化或横向分化。高度分化的细胞不再分裂，对电离辐射敏感性 低，而各种干细胞则不然。 (三】定向性 随着细胞的分裂和分化，发育方向逐渐被限定，称为决定(determination)。决定意味着基因活动模 式改变。例：哺乳动物桑椹胚的内细胞团和外围细胞，前者形成胚胎，后者形成滋养层。无脊椎动物早 期的卵裂球已经决定，每个卵裂球只能形成身体的一部分。正常情况下，胚胎细胞在显示特有的形态结 构、生理功能和生化特征之前，需要经历一个阶段称作细胞决定(cell determination),在这一阶段，细胞 虽然还没有显示出特定的形态特征，但是内部已经发生了向这一方向分化的特定变化，确定了未来的发 育命运，即细胞决定。细胞决定的早晚，因动物及组织的不同而有差异，但一般情况下都是渐进的过程 例如，在两栖类，把神经胚早期的体节从正常部位移植到同一胚胎的腹部还可改变分化的方向，不形成 肌肉而形成肾管及红细胞等。但是到神经胚晚期移植体节，就不能改变体节分化的方向。可见，这时期 体节的分化已经稳定。 (四)时空性 多细胞生物的细胞不仅有时间上的分化，而且由于在同一个体上的各个细胞所处的位置不同，因而 发生机能上的分工，于是又有空间上的分化。具体表现在一个生物体的前端和后端、内部和外部、背面 和腹面等部位，可以有不同类型的细胞。比如：两栖类动物在卵裂时期，上表面与下表面的细胞走向不 同分化方向；在三胚层原肠胚时期，三个不同位置的胚层分化为不同的组织器官。时间不同随着发育过 程的时间推进，基因被选择表达，比如刚出生的婴儿，无法制造抗体，必须从母亲的乳汁中获取，而随着 个体继续发育，B淋巴细胞才能分化，相关基因被选择表达制造抗体。 (五)转分化与去分化 一种类型的分化细胞转变成另一种类型的分化细胞的现象称转分化(trans-differentiation),如水 母横纹肌细胞经转分化可形成神经细胞、平滑肌细胞、上皮细胞，甚至可形成刺细胞。分化程度低的 神经干细胞也可形成骨髓细胞和淋巴样细胞，皮肤基底层细胞缺乏维生素A转化成角化细胞。去分 化()是指分化细胞失去特有的结构和功能变为具有未分化细胞特性的过程。去分化有 往随之又发生再分化(redifferentiation)。但大量科学实验证明，在植物细胞中高度分化的植物细胞仍 具有发育成完整植株的能力，即植物细胞的全能性。在动物细胞中，部分细胞（有细胞核）也有此 能力。 三、细胞的分化潜能 (一)全能性的细胞 细胞的全能性(cell totipotency)是指单个细胞在一定条件下分化发育成为完整个体的能力，具有 这种能力的细胞称为全能性细胞(totipotent cel)。此种现象在植物和低等动物中较常见。一个全能 性的细胞，应该具有表达其基因组中任何一种基因的能力，亦即能分化为该种生物体内任何一种类型 的细胞。理论上，每个配备了完整基因组的细胞，包括体细胞和生殖细胞，都应该是全能性的。但实际 不然，往往是体细胞表达基因的能力比性细胞要低得多。生殖细胞，尤其是卵细胞，尽管分化程度很高 仍然具有较大的潜在全能性，在某些条件下可进行孤雌生殖，由一个卵细胞分化成所有各种类型的细 胞。两性生殖细胞的结合产物 受精卵则表出最高的全能性，任何一个生物体（无性繁殖后代除外） 都由受精卵起源，由此，个体中的每一个形态和机能各异的细胞都是受精卵产生后代的分化产物 (图22-2)。 509
第五箱组电分裂维殖与生长发育 体外受精 全能细胞 囊胚内细胞团 图222受精卵的全能性 (二)胚胎细胞的分化潜能 在绝大多数情况下，受精卵通过细胞分裂直到形成囊胚之前，细胞的分化方向尚未决定。从原肠胚 细胞排列成三胚层后，各胚层在分化潜能上开始出现一定的局限性，倾向于只发育为本胚层的组织器 官，如外胚层发育成神经、表皮等：中胚层发育为肌、骨等：内胚层发育成消化道及肺的上皮等。内、中 外三个胚层的分化潜能虽然进一步被局限，但仍具有发育成多种表型的能力，这时的细胞可称为多能细 胞(pluripotent cell)。经过器官发生，各种组织、细胞的发育命运最终决定，在形态上特化，功能上专一 化。胚胎发育过程中逐渐由全能局限为多能，最后成为稳定型单能(unipotency)的趋向，是细胞分化的 普遍规律。因此，细胞分化可以视为分化潜能逐渐限制的过程。 (三)体细胞的分化潜能 虽然目前还无法使已分化的高等动物细胞直接再生成完整的个体，但是，许多研究表明高等动物已 分化的细胞仍然保持着全套的基因组，并在一定特殊条件下可表现出全能性 一细胞核全能性。1964 年，Gurdon成功地将非洲爪蟾的肠上皮细胞核移入去核的爪蟾卵细胞中，发育得到了蝌蚪。说明分化 成熟的体细胞核完整地保存着卵和精子细胞核的全部遗传信息，而卵细胞质则可能对细胞的决定和分 化起着关键性的作用（图22-3）。到了1996年7月，苏格兰Roslin研究所的科学家Wilmut等利用体细 胞克隆技术将取自羊乳腺细胞的细胞核植入另一羊的去核的卵细胞中，培育出了世界上第一只克隆动 物 -“多莉(Doly)"羊（图22-4）。 B 取核 去核卵 图223非洲爪蟾细胞的核移植实验 510
第二十二章细胞分化 B细胞胚置人 黑面母羊子目 细 样生长分 子电脉冲合 的羊 白色芬兰母羊 图22-4克隆羊多莉(Doy)产生过程 第二节细胞分化的分子基础 一、细胞分化与基因选择性表达 在一个生物体中，任何细胞都带有同样的遗传信息，带有同样的基因，但是，一个基因在不同组织 不同细胞中的表现并不一样，这是由基因调控机制所决定的。遗传信息从DNA传递到蛋白质的过程称 为基因表达，对这个过程的调节即为基因表达调控。一个细胞在特定的时刻仅产生很少一部分蛋白质， 也就是说，基因组中只有很少一部分基因得以表达。基因调控机制根据各个细胞的功能要求，精确地控 制每种蛋白质的生产数量。生物体完整的生命过程是基因组中的各个基因按照一定的时空次序开关的 结果。原核生物和真核单细胞生物直接暴露在生存环境之中，根据环境条件的改变，合成各种不同的蛋 白质，使代谢过程适应环境的变化。高等真核生物是多细胞有机体，在个体发育过程中出现细胞分化 形成各种不同的组织和器官，而不同类型的细胞所合成的蛋白质在质和量上都是不同的。因而，无论是 原核细胞还是真核细胞，都有一套精确的基因表达和蛋白质合成的调控机制。细胞要维持其功能，有些 蛋白质在任何时候都是必需的，这些蛋白质所对应的基因称为管家基因(housekeeping gene),它们随时 都要表达。编码细胞特化蛋白质的基因叫诱导基因，这些基因在需要对应蛋白质的时间和地点才表达。 虽然生物体内的每一个细胞都有完整的基因组，但各种基因在不同细胞中表达的规律是不一样的。要 了解生物生长发育的规律、形态结构特征和生物学功能，就必须要研究基因表达调控的时间和空间规 律，掌握基因表达调控的秘密。 细胞分化的实质是基因选择性表达，从分子水平看，细胞分化意味着各种细胞内合成了不同的专 蛋白质，而专一蛋白质的合成是通过细胞内一定基因在一定的时期的选择性表达实现的。因此，基因调 控是细胞分化的核心问题。细胞中的基因并不都与细胞分化有关，按照基因和细胞分化的关系，把基因 分为两类。一类是奢侈基因(luxury gene)或称组织特异性基因(tissue-specific genes),是指不同细胞类 型中特异性表达的基因，使细胞形成特异性的形态结构特征与功能。如输卵管细胞特异表达的卵清蛋 白基因，胰岛B细胞特异表达的胰岛素基因等。另一类是管家基因(house keeping gene),是维护细胞最 低限度功能所不可缺少的基因，如微管蛋白基因、组蛋白基因、核糖体蛋白基因等。细胞分化的实质是 511