2019年年度报告 3.研发投入情况表 单位:元 本期费用化研发投入 28,187,885.48 本期资本化研发投入 研发投入合计 28,187,885.48 研发投入总额占营业收入比例(%) 6.27 公司研发人员的数量 研发人员数量占公司总人数的比例(%) 82.12 研发投入资本化的比重(%) 情况说明 16/210
2019 年年度报告 16 / 210 3. 研发投入情况表 单位：元 本期费用化研发投入 28,187,885.48 本期资本化研发投入 - 研发投入合计 28,187,885.48 研发投入总额占营业收入比例（%） 6.27 公司研发人员的数量 1,001 研发人员数量占公司总人数的比例（%） 82.12 研发投入资本化的比重（%） - 情况说明 无
2019 4.在研项目情况 √适用口不适用 项目名称 预计总投资规 本期投入金额累计投入金额进展或阶段性成果 拟达到目标 技术水平 具体应用前景 收集长期存活SD 大鼠自发肿瘤背 完善传统致癌性评景数据:引进Ig 价技术参数,建立基|rs2转基因小 应用CBGF1-Tg 背景数据收集、转因/于转基因技术的Tg鼠,优化实验条为小分子及生物技 asm转基因小鼠|件,采用阳性作用术药物提供快速的 1转基因小鼠进行短期致8.20.00.8583.374.857.823.37动物已引进,动物实验致癌性评价技术平性评价程序规范:肿瘤药效评价方 化合物,建立致癌致癌性评价以及抗 癌性评价的平台建设 及新模型开发阶段 险评价提供快速的完善抗肿瘤药物|法 技术手段 药效评价方法,建 立PDX模型,建立 活肿瘤组织生物 样本库 通过眼电生理技 术、影像学手段及 完成眼电生理诊断、眼开发临床前眼科用|激光诱导方法,建 结合先进眼电生理技术 底成像及眼压等多种药安全性评价的毒立既可针对不同眼科用药的临床前 和影像学手段对临床前 12.802630.006.032.328.686.。032,328.68诊断技术的开发与验理研究方法,同时建种属的临床前眼|安全 眼科 眼科用药进行靶向性评 证:已收集部分眼科病立药效动物模型,实科安全性评价方疾病 价方法 变的背景数据:应用评现一体化的眼科用法,又能实现对不和评价 价研究正在进行中 药评价平台 同动物眼科疾病 模型的靶向性评 已完成管道式连续反建立连续性反应设|管道式连续反应作为一个绿色反应 种管道式连续反应器 3在新药研发中的应用研3.820.001,159.14.811.15.1481安装,并用这些设备在用于商业化的药物面积大、可持续不用到药物中间体和 究 实验室里进行药物中中间体和原料药的间断生产等特点,原料药的大规模生 间体或原料药的合成·危反应的放大生产·高危反应的安全 可以有效地解决产 性问题和放大效 17/210
2019 年年度报告 17 / 210 4. 在研项目情况 √适用 □不适用 单位：元 序 号 项目名称 预计总投资规 模 本期投入金额 累计投入金额 进展或阶段性成果 拟达到目标 技术水平 具体应用前景 1 应用 CB6F1-Tg ras H2 转基因小鼠进行短期致 癌性评价的平台建设 8,290,000.00 4,857,823.37 4,857,823.37 背景数据收集、转基因 动物已引进，动物实验 及新模型开发阶段。 完善传统致癌性评 价技术参数，建立基 于转基因技术的 Tg ras H2 转基因小鼠 致癌性评价技术平 台，为药物致癌性风 险评价提供快速的 技术手段。 收集长期存活 SD 大鼠自发肿瘤背 景数据；引进 Tg ras H2 转基因小 鼠，优化实验条 件，采用阳性作用 化合物，建立致癌 性评价程序规范； 完善抗肿瘤药物 药效评价方法，建 立 PDX 模型，建立 活肿瘤组织生物 样本库。 为小分子及生物技 术药物提供快速的 致癌性评价以及抗 肿瘤药效评价方 法。 2 结合先进眼电生理技术 和影像学手段对临床前 眼科用药进行靶向性评 价方法 12,802,630.00 6,032,328.68 6,032,328.68 完成眼电生理诊断、眼 底成像及眼压等多种 诊断技术的开发与验 证；已收集部分眼科病 变的背景数据；应用评 价研究正在进行中。 开发临床前眼科用 药安全性评价的毒 理研究方法，同时建 立药效动物模型，实 现一体化的眼科用 药评价平台。 通过眼电生理技 术、影像学手段及 激光诱导方法，建 立既可针对不同 种属的临床前眼 科安全性评价方 法，又能实现对不 同动物眼科疾病 模型的靶向性评 价。 眼科用药的临床前 安全性评价，眼科 疾病动物模型筛选 和评价。 3 一种管道式连续反应器 在新药研发中的应用研 究 3,820,000.00 1,159,144.81 1,159,144.81 已完成管道式连续反 应器在实验室的设计 安装，并用这些设备在 实验室里进行药物中 间体或原料药的合成。 建立连续性反应设 备和技术，该技术可 用于商业化的药物 中间体和原料药的 放大生产，特别是高 危反应的放大生产。 与传统的间歇式 釜式反应釜相比， 管道式连续反应 器因体积小、比表 面积大、可持续不 间断生产等特点， 可以有效地解决 高危反应的安全 性问题和放大效 作为一个绿色反应 技术，可以广泛应 用到药物中间体和 原料药的大规模生 产
2019年年度报告 安全性,降低生产 计算机模拟化合 吡唑并嘧啶类物与神经营养性 以临床药物拉罗替尼杂环小分子化合物受体酪氨酸激酗助力创新药企进行 的药效基团为母核,完库:建立并完善MRK(NR)蛋白的结 成了吡唑并嘧啶类系激酶的体外筛选技合模型来指导化 /NTRK抑制剂的前期探索.00dc86.85086.350列化合物的设计,合成术以及体内药效评合物的设计:基子/抑制剂的研发,用 平台开发 工作进行中建立了价技术,并箱选出有|mRF,Fr,|于治疗NT基因 NTR激酶的体外酶话体内外药效的候选 ELISA, SPR等检测融合的晚期实体瘤 性筛选技术 化合物优化候选化|手段创建NK激等适应症 合物的合成工艺。酶的体内外筛选 构建嘧啶并咪唑类|计算机模拟化合 以临床药物托伐替尼杂环小分子化合物物与JAK1和JAK3 和鲁索替尼的药效基库:建立并完善JAK1|蛋白的结合模型赋能创新药企对于 JAK抑制剂作为抗癌和抗 团为母核,完成了嘧啶和JA3基酶的体外来指导化合物的JA1和JA3激酶 5类风湿关节炎药物的前2400003091.76.3.47并味唯系列化合物的筛选技术以及体内设计:基于:|的小分子抑制剂的 期测定和工艺方法开发 设计,合成工作进行药效评价技术,并筛FT, ELISA,SP研发,用于治疗癌 中建立了J和J3选出有体内外药效等检测手段创建症和类风湿关节炎 激酶的体外酶活性筛|的候选化合物:优化|JAK1和J3激酶等适应症 选技术。 候选化合物的合成的体内外筛选模 算机模拟化合 以上市药物 Bupropion 构建化合物库:建立物与S和MRI 和 Agomelatine l的药效并完善S和NRI蛋自的结合模型 精神类药物SSRI/NDRI抑 基团为母核,完成了一基酶的体外筛选技来指导化合物的/服务于创新药企 6制剂的前期测定和工艺1,200.00.00913,062.4991 4|系列化合物的设计,合术以及体内药效评设计:基于|分子抑制剂的研 方法开发 成工作进行中建立了价技术,并海选出有|EEBs4R|发,用于治疗抗抑 Ss1和NDRI激酶的体体内外药效的候选等检测手段创建郁症等适应症 外酶活性筛选技术 化合物:优化候选化Ss和NRI激酶 物的合成工艺。的体内外筛选模 成功建立了100多个新「建立 PROTAC技术平有效降解导致疾「 PROTAC技术是近 7蛋白质降解技术的开发|1.50.002369.0161,236.99.16颖高效的 Linker化合台能同时服务于10病的靶向蛋白逐来药物研发的热点 物库:合成了 PROTAC个以上的PRσAC研渐成为新药研发之一。目前处于临
2019 年年度报告 18 / 210 应，提高药物生产 安全性，降低生产 成本。 4 NTRK 抑制剂的前期探索 平台开发 1,000,000.00 861,385.00 861,385.00 以临床药物拉罗替尼 的药效基团为母核，完 成了吡唑并嘧啶类系 列化合物的设计，合成 工作进行中；建立了 NTRK 激酶的体外酶活 性筛选技术。 构建吡唑并嘧啶类 杂环小分子化合物 库；建立并完善 NTRK 激酶的体外筛选技 术以及体内药效评 价技术，并筛选出有 体内外药效的候选 化合物；优化候选化 合物的合成工艺。 计算机模拟化合 物与神经营养性 受体酪氨酸激酶 (NTRK) 蛋白的结 合模型来指导化 合物的设计；基于 HTRF ， FRET ， ELISA，SPR 等检测 手段创建 NTRK 激 酶的体内外筛选 模型。 助力创新药企进行 NTRK 激酶的小分子 抑制剂的研发，用 于治疗 NTRK 基因 融合的晚期实体瘤 等适应症。 5 JAK 抑制剂作为抗癌和抗 类风湿关节炎药物的前 期测定和工艺方法开发 2,400,000.00 1,736,347.47 1,736,347.47 以临床药物托伐替尼 和鲁索替尼的药效基 团为母核，完成了嘧啶 并咪唑系列化合物的 设计，合成工作进行 中；建立了JAK1和JAK3 激酶的体外酶活性筛 选技术。 构建嘧啶并咪唑类 杂环小分子化合物 库；建立并完善 JAK1 和 JAK3 基酶的体外 筛选技术以及体内 药效评价技术，并筛 选出有体内外药效 的候选化合物；优化 候选化合物的合成 工艺。 计算机模拟化合 物与 JAK1 和 JAK3 蛋白的结合模型 来指导化合物的 设计；基于 HTRF， FRET，ELISA，SPR 等检测手段创建 JAK1 和 JAK3 激酶 的体内外筛选模 型。 赋能创新药企对于 JAK1 和 JAK3 激酶 的小分子抑制剂的 研发，用于治疗癌 症和类风湿关节炎 等适应症。 6 精神类药物SSRI/NDRI抑 制剂的前期测定和工艺 方法开发 1,200,000.00 913,062.49 913,062.49 以上市药物 Bupropion 和 Agomelatine 的药效 基团为母核，完成了一 系列化合物的设计，合 成工作进行中；建立了 SSRI 和 NDRI 激酶的体 外酶活性筛选技术。 构建化合物库；建立 并完善 SSRI 和 NDRI 基酶的体外筛选技 术以及体内药效评 价技术，并筛选出有 体内外药效的候选 化合物；优化候选化 合物的合成工艺。 计算机模拟化合 物与 SSRI 和 NDRI 蛋白的结合模型 来指导化合物的 设计；基于 HTRF， FRET，ELISA，SPR 等检测手段创建 SSRI 和 NDRI 激酶 的体内外筛选模 型。 服务于创新药企 SSRI 和 NDRI 的小 分子抑制剂的研 发，用于治疗抗抑 郁症等适应症。 7 蛋白质降解技术的开发 1,500,000.00 1,236,990.16 1,236,990.16 成功建立了 100 多个新 颖高效的 Linker 化合 物库；合成了 PROTAC 建立 PROTAC 技术平 台能同时服务于 10 个以上的 PROTAC 研 有效降解导致疾 病的靶向蛋白逐 渐成为新药研发 PROTAC 技术是近年 来药物研发的热点 之一。目前处于临
2019年年度报告 体,比如JRCP,ⅦL,客户产生10个左右 PROTAC分子有效药物表现优良,成 CILPI, MDI N,| PROTAC候选药物。结合靶向蛋白和功获批FDM抗癌药 APC/C,CMA等:对 3泛素连接酶,促物的绿色快速通 linker和E3连接酶配 进靶向蛋白的泛 体做了偶联研究和收 素化从而加速靶以赋能创新药企高 集,初步建立了一批E3 向蛋白的降解。效研发 PROTAC新 连接酶手臂功能化合 药,促进 PROTAC分 靶向蛋白的结 进 及药效评价,提高 行连接得到 PROTAC分 项目成功率,缩短 研发周期 小分子化合物库;建 以G74064为基础设计立并完善FRH基于SBD和CAD帮助创新药企进行 FXR激动剂的作为肝病药 异呢唯类杂环小分子和FRPH体设计优选分子:基双的小分子激动 8物的前期测定和工艺方 FXR激动剂,合成工作外筛选技术以及体 000008863188,863进行中建立了F内药效评价技术,并于H,BEsP等剂的研发,用于治 法开发 HTRF和 FXR BESP-luc筛选出有体内外药检测手段创建体|疗非酒精性脂肪肝 的活性筛选技术 效的候选化合物:优内外筛选模型 (NASH)等适应症 化候选化合物的合 以巨噬细胞为本项日 基于EASA检测方 的研究模式细胞,建立|建立SW信号通法,以巨噬细胞为 对 Sting等靶点以及靶向 了把向蛋自的小分子的箱选方法:建|式细胞,以F 9蛋白降解的小分子的体8000620.605.63620.605.63分子体外筛选方法:靶 外活性筛选方法的开发 向蛋白降解的体外话立把向蛋白降解的创立靶向STM信症免疗法的靶向 性硝选方法正在建立小分子体外师选方号途径的小分子|药物研发 筛选系统。 通过对难洛性药物的|通过提高难溶性药|通过改变难洛性|抗肿瘤药物,抗生 理化性质的深入研究 找到了改善该类药物物的溶解度来提高 药物的表面状态素类药物和心血管 难溶性药物的片剂处方 1,8000.01,254,156.381.254156.38/表面状态的方式和方药物的生物利用度,使药物的水溶性类药物多数为难溶 法,目前研究结果显示解决难溶性药物吸增强,提高溶解度性药 该增溶技 工艺方法开发 该技术提高了该类药/收的瓶颈问题,达到和药物的生物利术可广泛应用于以 理想的临床治疗效 用度。有助于帮助上领域,推动难溶 物的溶解度,后续还将 创新药公司提高性药物的成功申报 进行进一步研究 新药开发的成功及上市批准,包
2019 年年度报告 19 / 210 领域的 E3 连接酶的配 体，比如 JTRCP， VHL， cILP1，MDM2，CRBN， APC/C,CMA 等；对 linker 和 E3 连接酶配 体做了偶联研究和收 集，初步建立了一批 E3 连接酶手臂功能化合 物库，可以根据需要与 靶向蛋白的结合物进 行连接得到 PROTAC 分 子。 发项目，每年能帮助 客户产生 10 个左右 PROTAC 候选药物。 的一个新手段。 PROTAC 分子有效 结合靶向蛋白和 E3 泛素连接酶，促 进靶向蛋白的泛 素化从而加速靶 向蛋白的降解。 床阶段的 PROTAC 药物表现优良，成 功获批 FDA 抗癌药 物的绿色快速通 道。本项目技术可 以赋能创新药企高 效研发 PROTAC 新 药，促进 PROTAC 分 子的快速高效合成 及药效评价，提高 项目成功率，缩短 研发周期。 8 FXR 激动剂的作为肝病药 物的前期测定和工艺方 法开发 1,200,000.00 887,856.31 887,856.31 以 GW4064 为基础设计 异噁唑类杂环小分子 FXR 激动剂，合成工作 进行中；建立了 FXR HTRF 和 FXR BESP-luc 的活性筛选技术。 构建异噁唑类杂环 小分子化合物库；建 立并完善 FXR HTRF 和 FXR BESP-luc 体 外筛选技术以及体 内药效评价技术，并 筛选出有体内外药 效的候选化合物；优 化候选化合物的合 成工艺。 基于 SBDD 和 CADD 设计优选分子；基 于 HTRF，BESP 等 检测手段创建体 内外筛选模型。 帮助创新药企进行 FXR 的小分子激动 剂的研发，用于治 疗非酒精性脂肪肝 （NASH）等适应症。 9 对Sting等靶点以及靶向 蛋白降解的小分子的体 外活性筛选方法的开发 800,000.00 620,605.63 620,605.63 以巨噬细胞为本项目 的研究模式细胞，建立 了靶向 STING 蛋白的小 分子体外筛选方法；靶 向蛋白降解的体外活 性筛选方法正在建立 中。 建立 STING 信号通 路激活或抑制性小 分子的筛选方法；建 立靶向蛋白降解的 小分子体外筛选方 法。 基于 ELASA 检测方 法，以巨噬细胞为 模式细胞、以 IFN 释放作为标志物 创立靶向 STING 信 号途径的小分子 筛选系统。 为客户提供 Sting 激动剂或拮抗剂的 筛选服务，助力癌 症免疫疗法的靶向 药物研发。 10 难溶性药物的片剂处方 工艺方法开发 1,800,000.00 1,254,156.38 1,254,156.38 通过对难溶性药物的 理化性质的深入研究， 找到了改善该类药物 表面状态的方式和方 法，目前研究结果显示 该技术提高了该类药 物的溶解度，后续还将 进行进一步研究。 通过提高难溶性药 物的溶解度来提高 药物的生物利用度， 解决难溶性药物吸 收的瓶颈问题，达到 理想的临床治疗效 果。 通过改变难溶性 药物的表面状态 使药物的水溶性 增强，提高溶解度 和药物的生物利 用度。有助于帮助 创新药公司提高 新药开发的成功 抗肿瘤药物、抗生 素类药物和心血管 类药物多数为难溶 性药物，该增溶技 术可广泛应用于以 上领域，推动难溶 性药物的成功申报 及上市批准，包括
2019年年度报告 快新药上市 型新药和仿制药一 具备服务于抗体 完善的同位素综合研究 730009582232今立药物04,m3/完普创新药物的同技术创新产品的应用于药物的代谢 您标记,测分/位素合成标记检新药研发评价能/研究特别是为抗 验分析的一体化服|力打造国内一道研发提供全面的技 位素评价的一体术支撑 开发了新的生产 常规合成路线相该中间体为多款在 酪氨酸酶抑制剂中间体 的合成工艺方法研究 1,500000012.87.141,121.857.14/通过工艺优化,目前已|优化工艺,达到吨级比,减少反应步体,新生产工艺的 完成公斤级规模放大。商业化生产规模。骤,生产成本下降|应用可推动这些药 0%以上,三废减|物的开发和上市 少约20%,工艺更 环保、安全 建立完整的HDAC抑制剂 「建立以组蛋白乙 成,酶水平筛选,各种 酰化酶抑制剂为 细胞水平筛选,各种体内 建立以肿瘤基因表代表的体内外吸以肿瘤细胞生长或 13模型筛选及安全性评价5.000000556498.97:87已完成 达和调控为靶点抗收、分布、代谢、调亡信号通路为靶 体系:建立评价类似药物 肿瘤药物非临宋研排泄研究技术体点各类药物的非临 究和评价技术平台。系:建立基因调控床研究和评价 在体内有效性和安全性 粑点药物毒性发 价平台和模型 现诊断技术体系 建立一套效果好,副作用 小的钾离子竞争性酸阻 建立质子泵类创新泵类创新药物体 质子泵类及离子通 滞剂(P=CABS)类型药物400.00964.079.6416己完成 药物的非临床研究内外吸收、分布:|這类创新药非临床 研发方法及动物评价模 和评价技术平台 术体系:建立质子 泵药物毒性发现 诊断技术体系 同来源的SD 细胞代谢酶和转运体表00弧n 33936671已完成 制备和培养3D培养3D培养的原代肝小分子化药、中药 的大鼠原代肝细胞,细胞模型具有立和复方制剂的体外
2019 年年度报告 20 / 210 率和研发效率，加 快新药上市 开发成新药、改良 型新药和仿制药一 致性评价。 11 完善的同位素综合研究 平台 750,000.00 492,537.22 492,537.22 已建立药物 C14、I131 同位素标记、检测分析 的能力。 完善创新药物的同 位素合成、标记、检 验、分析的一体化服 务。 具备服务于抗体 类、疫苗类等生物 技术创新产品的 新药研发评价能 力，打造国内一流 的服务于新药同 位素评价的一体 化平台。 应用于药物的代谢 研究，特别是为抗 体类、疫苗类新药 研发提供全面的技 术支撑。 12 酪氨酸酶抑制剂中间体 的合成工艺方法研究 1,500,000.00 1,121,857.14 1,121,857.14 通过工艺优化，目前已 完成公斤级规模放大。 优化工艺，达到吨级 商业化生产规模。 开发了新的生产 工艺合成路线，和 常规合成路线相 比，减少反应步 骤，生产成本下降 30%以上， 三废减 少约 20%，工艺更 环保、安全。 该中间体为多款在 研药物共用中间 体，新生产工艺的 应用可推动这些药 物的开发和上市。 13 建立完整的 HDAC 抑制剂 合成，酶水平筛选，各种 细胞水平筛选，各种体内 模型筛选及安全性评价 体系；建立评价类似药物 在体内有效性和安全性 评价平台和模型 5,000,000.00 95,556.63 4,948,477.87 已完成 建立以肿瘤基因表 达和调控为靶点抗 肿瘤药物非临床研 究和评价技术平台。 建立以组蛋白乙 酰化酶抑制剂为 代表的体内外吸 收、分布、代谢、 排泄研究技术体 系；建立基因调控 靶点药物毒性发 现诊断技术体系。 以肿瘤细胞生长或 凋亡信号通路为靶 点各类药物的非临 床研究和评价。 14 建立一套效果好，副作用 小的钾离子竞争性酸阻 滞剂（P-CABS)类型药物 研发方法及动物评价模 型体系 4,000,000.00 822,934.61 4,079,644.16 已完成 建立质子泵类创新 药物的非临床研究 和评价技术平台。 建立以 H+/K+-ATP 酶为代表的质子 泵类创新药物体 内外吸收、分布、 代谢、排泄研究技 术体系；建立质子 泵药物毒性发现 诊断技术体系。 质子泵类及离子通 道类创新药非临床 研究和评价。 15 不同来源的 SD 大鼠的肝 细胞代谢酶和转运体表 320,000.00 339,366.71 339,366.71 已完成 制备和培养 3D 培养 的大鼠原代肝细胞， 3D 培养的原代肝 细胞模型具有立 小分子化药、中药 和复方制剂的体外