、氧化反应 ●药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反 应、脱氢反应等,是在CYP450酶系、单加氧 酶、过氧化酶等酶的催化下进行的反应。在药 物代谢中的氧化反应中,我们主要介绍芳环及 碳一碳不饱和键的氧化、饱和碳原子的氧化、 含氮化合物的氧化、含氧化合物的氧化、含硫 化合物的氧化、醇和醛的氧化六个方面的内容
一、氧化反应 ⚫ 药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反 应、脱氢反应等，是在CYP—450酶系、单加氧 酶、过氧化酶等酶的催化下进行的反应。在药 物代谢中的氧化反应中，我们主要介绍芳环及 碳—碳不饱和键的氧化、饱和碳原子的氧化、 含氮化合物的氧化、含氧化合物的氧化、含硫 化合物的氧化、醇和醛的氧化六个方面的内容
(一)芳环及碳碳不饱和键的氧化 1.含芳环药物氧化代谢的特点 ①含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP450酶系催化下进行的。芳香 化合物在酶的催化下首先被氧化成环氧化合物,由于环氧化合物比 较活泼,在质子的催化下会发生重排生成酚,或被环氧化物酶水解 生成二羟基化合物。 ②生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S转移酶的作用下和谷胱甘肽生 成硫醚;促进代谢产物的排泄。环氧化合物若和体内生物大分子如 DNA、RNA中的亲核基团反应生成共价键的结合物,就会使生物大分 子失去活性而产生毒性
(一)芳环及碳—碳不饱和键的氧化 1．含芳环药物氧化代谢的特点 ①含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP—450酶系催化下进行的。芳香 化合物在酶的催化下首先被氧化成环氧化合物，由于环氧化合物比 较活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物酶水解 生成二羟基化合物。 ②生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S—转移酶的作用下和谷胱甘肽生 成硫醚；促进代谢产物的排泄。环氧化合物若和体内生物大分子如 DNA、RNA中的亲核基团反应生成共价键的结合物，就会使生物大分 子失去活性而产生毒性
③含芳环药物的氧化代谢以生成酚的代谢产物为主,一般 遵照芳环亲电取代反应的原理,供电子取代基能使反应容 易进行,生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位;吸电 子取代基则削弱反应的进行程度,生成酚羟基的位置在取 代基的间位。如芳环上含有强吸电子取代基,如可乐定 ( Clonidine,34)和丙磺舒( Probenecid,35),则不 发生芳环的氧化代谢。和一般芳环的取代反应一样,芳环 的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响,通常发生在立体 位阻较小的部位
③含芳环药物的氧化代谢以生成酚的代谢产物为主，一般 遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容 易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电 子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取 代基的间位。如芳环上含有强吸电子取代基，如可乐定 (Clonidine，3—4)和丙磺舒(Probenecid，3—5)，则不 发生芳环的氧化代谢。和一般芳环的取代反应一样，芳环 的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体 位阻较小的部位
3-份 环氯化物 谷肤甘故转移蘭 仔-3] 生物大分子录核基X 如苯妥英( Phenytoin,3-1)和保泰松〔 Pheny Butazone,3-2)在体内经代谢 后生成羟基化合物。保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物是羟基保泰松 (0 oxyphenbutazone,3-3),它的抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低, 这是药物经代谢后活化的例子
如苯妥英(Phenytoin，3—1)和保泰松(Phenylbutazone，3—2)在体内经代谢 后生成羟基化合物。保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物是羟基保泰松 (Oxyphenbutazone,3—3)，它的抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低， 这是药物经代谢后活化的例子
④如果药物分子中含有二个芳环时,一般只有一个芳环发生氧化代谢 如(31)和(3-2),若二个芳环上取代基不同时,一般的是电子云较 丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪( Chlorpromazine,3-6) 易氧化生成7-羟基化合物(37),而含氯原子的苯环则不易被氧化。 CHyCHCH Me 3-0RH ③3-4) 3- 37)R=0H
④如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。 如(3—1)和(3—2)，若二个芳环上取代基不同时，一般的是电子云较 丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪(Chlorpromazine，3—6) 易氧化生成7-羟基化合物(3—7)，而含氯原子的苯环则不易被氧化