第三章化学结构与药物代谢 (Chemical Structure and Metabolism) 第三节第I相的生物转化( Phasei biotransformation) 药物的第Ⅰ相生物转化是指体内各种酶对药物分子进行的官能团化反应,主要发生在药物分子的 官能团上,或分子结构中活性较高、位阻较小的部位,包括引入新的官能团及改变原有的官能团。本 节讲授的主要内容包括氧化反应、还原反应、脱卤素反应和水解反应。 、氧化反应 药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等,是在CYP-450酶系、单加氧酶 过氧化酶等酶的催化下进行的反应。在药物代谢中的氧化反应中,我们主要介绍芳环及碳一碳不饱和 键的氧化、饱和碳原子的氧化、含氮化合物的氧化、含氧化合物的氧化、含硫化合物的氧化、醇和 醛的氧化六个方面的内容 (一)芳环及碳一碳不饱和键的氧化 1.含芳环药物氧化代谢的特点 ①含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP-450酶系催化下进行的。芳香化合物在酶的催化下首先被 氧化成环氧化合物,由于环氧化合物比较活泼,在质子的催化下会发生重排生成酚,或被环氧化物酶 水解生成二羟基化合物 ②生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S一转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚:促进代谢产物的 排泄。环氧化合物若和体内生物大分子如DNA、RNA中的亲核基团反应生成共价键的结合物,就会使 生物大分子失去活性而产生毒性。 ③含芳环药物的氧化代谢以生成酚的代谢产物为主,一般遵照芳环亲电取代反应的原理,供电 子取代基能使反应容易进行,生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位;吸电子取代基则削弱反应 的进行程度,生成酚羟基的位置在取代基的间位。如芳环上含有强吸电子取代基,如可乐定 ( Clonidine,3—4)和丙磺舒( Probenecid,3-5),则不发生芳环的氧化代谢。和一般芳环的取代 反应一样,芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响,通常发生在立体位阻较小的部位。 -1 谷排盐式转移 物大分子录墨淑X (3-2 如苯妥英( Phenytoin,3-1)和保泰松( Phenylbutazone,3-2)在体内经代谢后生成羟基化合物
第三章 化 学 结构与药物代谢 ( C h e mi ca l S t r u ct ur e a n d M e t a bo li sm ) 第三节 第Ⅰ相的生物转化(PhaseⅠ B iotransformation) 药物的第Ⅰ相生物转化是指体内各种酶对药物分子进行的官能团化反应，主要发生在药物分子的 官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。本 节讲授的主要内容包括氧化反应、还原反应、脱卤素反应和水解反应。 一、氧化反应 药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等，是在CYP—450酶系、单加氧酶、 过氧化酶等酶的催化下进行的反应。在药物代谢中的氧化反应中，我们主要介绍芳环及碳—碳不饱和 键的氧化、饱和碳原子的氧化、含氮化合物的氧化、含氧化合物的氧化、含硫化合物的氧化、醇和 醛的氧化六个方面的内容。 (一 )芳环及碳—碳不饱和键的氧化 1．含芳环药物氧化代谢的特点 ①含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP—450酶系催化下进行的。芳香化合物在酶的催化下首先被 氧化成环氧化合物，由于环氧化合物比较活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物酶 水解生成二羟基化合物。 ②生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S—转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代谢产物的 排泄。环氧化合物若和体内生物大分子如DNA、RNA中的亲核基团反应生成共价键的结合物，就会使 生物大分子失去活性而产生毒性。 ③含芳环药物的氧化代谢以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电 子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应 的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。如芳环上含有强吸电子取代基，如可乐定 (Clonidine，3—4)和丙磺舒(Probenecid，3—5)，则不发生芳环的氧化代谢。和一般芳环的取代 反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。 如苯妥英(Phenytoin，3—1)和保泰松(Phenylbutazone，3—2)在体内经代谢后生成羟基化合物
保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物是羟基保泰松( Oxyphenbutazone,3-3),它的抗炎作用比 保泰松强而毒副作用比保泰松低,这是药物经代谢后活化的例子 ④如果药物分子中含有二个芳环时,一般只有一个芳环发生氧化代谢。如(3-1)和(3-2),若二个芳 环上取代基不同时,一般的是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪( Chlorpromazine,3-6) 易氧化生成7-羟基化合物(3—7),而含氯原子的苯环则不易被氧化 CHzCHCH MMen f3-8] RF 4 3-5 3-7)R=oH 萘环和卤代苯的环氧化合物较为稳定,较多地形成1,3-二氢二醇及谷胱甘肽的结合物。 多核芳烃如苯并[α]芘(3-8)在氧化代谢过程中生成的环氧化合物(3-9)极易和DNA、RNA及蛋 白质中的亲核基团共价结合,产生强致癌毒性,这是苯并[α]芘致癌的原因。 500 2.含烯烃和炔烃药物的代谢 ①由于烯烃化合物比芳香烃的π键活性较大,因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。这些 环氧化合物比较稳定,常常可以被分离出及确定其性质。例如抗癫痫药物卡马西平( Carba- azepine, 3-10)在体内代谢生成10,11一环氧化合物(3-11),是卡马西平产生抗癫痫作用的活性成分。该环氧 化合物会经进一步代谢,被环氧化物酶立体选择性地水解产生10S,11S-二羟基化合物(3-12),并 随尿液排出体外 环钗化物酶 CON 烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后,可以被转化为二羟基化合物,或将体内生物大分子如 蛋白质、核酸等烷基化而产生毒性,导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲霉素B( Aflatoxin,3-13) 经代谢后生成环氧化合物(3—14),该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物(3-15) 是该化合物致癌的分子机理
保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物是羟基保泰松(Oxyphenbutazone,3—3)，它的抗炎作用比 保泰松强而毒副作用比保泰松低，这是药物经代谢后活化的例子。 ④如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。如(3—1)和(3—2)，若二个芳 环上取代基不同时，一般的是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪(Chlorpromazine，3—6) 易氧化生成7-羟基化合物(3—7)，而含氯原子的苯环则不易被氧化。 萘环和卤代苯的环氧化合物较为稳定，较多地形成1，3—二氢二醇及谷胱甘肽的结合物。 多核芳烃如苯并[α]芘(3—8)在氧化代谢过程中生成的环氧化合物(3—9)极易和DNA、RNA及蛋 白质中的亲核基团共价结合，产生强致癌毒性，这是苯并[α]芘致癌的原因。 2．含烯烃和炔烃药物的代谢 ①由于烯烃化合物比芳香烃的π键活性较大，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。这些 环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出及确定其性质。例如抗癫痫药物卡马西平(Carba-mazepine， 3—10)在体内代谢生成10，11—环氧化合物(3—11)，是卡马西平产生抗癫痫作用的活性成分。该环氧 化合物会经进一步代谢，被环氧化物酶立体选择性地水解产生10S，11S-二羟基化合物（3—12），并 随尿液排出体外。 烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或将体内生物大分子如 蛋白质、核酸等烷基化而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲霉素B1(Aflatoxin,3—13) 经代谢后生成环氧化合物(3—14)，该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物(3—15)， 是该化合物致癌的分子机理
3-13 03-14 ②炔烃类反应活性比烯烃大,被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同,生 成的产物也不同。若酶和氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子,则随后发生氢原子的迁移,形成烯酮 中间体,该烯酮可能被水解生成羧酸,也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应:若酶和氧连接在非端 基炔键碳原子上,则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N一烷基化反应。这种反应使酶不可逆 的去活化。如甾体化合物炔雌醇就会发生这类酶去活化反应。 R-CC-H R→c=cH x RCH2CONH蛋臼质 (二)饱和碳原子的氧化 1.含脂环和非脂环结构药物的氧化 烷烃类药物经CYP-450酶系氧化后先生成含自由基的中间体(3-16),再经转化生成羟基化合 物,酶在催化时具有区域选择性,这种选择性取决于被氧化碳原子附近的取代情况。生成的含自由 基中间体也会在CYP-450酶系作用下,发生电子转移,最后脱氢生成烯烃化合物。 CYP t cCYP 450/CHcH CYP450 CYP45D 目前对CYP-450在什么情况下生成羟基化合物还是脱氢生成双健尚不清楚,但生成羟基化合物的 情况较为优先。 长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基,羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称 为ω一氧化:氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上,称ω-1氧化。如抗癫痫药丙戊酸钠 ( Sodium Valproate,3-17)经ω一氧化生成ω羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠;经ω-1氧化生成3 丙基一4一羟基戊酸钠
②炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生 成的产物也不同。若酶和氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子，则随后发生氢原子的迁移，形成烯酮 中间体，该烯酮可能被水解生成羧酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应；若酶和氧连接在非端 基炔键碳原子上，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N—烷基化反应。这种反应使酶不可逆 的去活化。如甾体化合物炔雌醇就会发生这类酶去活化反应。 (二 )饱和碳原子的氧化 1．含脂环和非脂环结构药物的氧化 烷烃类药物经CYP—450酶系氧化后先生成含自由基的中间体(3—16)，再经转化生成羟基化合 物，酶在催化时具有区域选择性，这种选择性取决于被氧化碳原子附近的取代情况。生成的含自由 基中间体也会在CYP—450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。 目前对CYP—450在什么情况下生成羟基化合物还是脱氢生成双健尚不清楚，但生成羟基化合物的 情况较为优先。 长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称 为ω—氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称ω—1氧化。如抗癫痫药丙戊酸钠 (Sodium Valproate，3—17)经ω—氧化生成ω羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经ω—1氧化生成3— 丙基—4—羟基戊酸钠
n-CaHt x-C-0%=50000oN CiharO-CCO0N OH N-CHt -18 含有烷烃侧链的环状化合物氧化时和碳链化合物相同。 烷烃化合物除了ω一和ω-1氧化外,还会在有支链的碳康子上发生氧化,主要生成羟基化合物, 如异戊巴比妥( Amobarbital,3-18)的氧化,其氧化是在有支链的碳原子上 饱和的脂环容易发生氧化生成羟基化合物,如四氢萘的氧化主要是发生在脂肪环上,而不是在芳香环上。 取代的环己基药物在氧化代谢时,一般是环己基的C3及C4上氧化生成羟基化合物,并有 顺、反式立体异构体。如降血糖药醋磺己脲( Acetohexamide,3-19)。 sO2NHc一NH CHaCO- sOaM-C-NH、 2.和sp2碳原子相邻碳原子的氧化 当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时,如羰基的α碳原子、芳环的苄位碳原子及双键的α碳原子, 由于受到sp2碳原子的作用使其反应活性增强,在CYP-450酶系的催化下,易发生氧化生成羟基化合 物 处于羰基α位的碳原子易被氧化,如镇静催眠药地西泮(安定)( lazera,3-20),经代谢后生 成替马西泮(羟基安定)( Temazepam)。 CH 3-2 处于芳环和芳杂环的苄位,以及烯丙位的碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇。对于伯醇会进一步氧 化生成羧酸:仲醇会进一步氧化生成酮。如降血糖药物甲苯磺丁脲( To lbu tamide,3-21)的代谢,先生 成苄醇,最后形成羧酸
含有烷烃侧链的环状化合物氧化时和碳链化合物相同。 烷烃化合物除了ω—和ω—1氧化外，还会在有支链的碳康子上发生氧化，主要生成羟基化合物， 如异戊巴比妥(Amobarbital，3—18)的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。 饱和的脂环容易发生氧化生成羟基化合物，如四氢萘的氧化主要是发生在脂肪环上，而不是在芳香环上。 取 代 的 环 己 基 药 物 在 氧 化 代 谢 时 ，一 般 是 环 己 基 的 C 3及 C 4上 氧 化 生 成 羟 基 化 合 物 ,并 有 顺 、 反 式 立 体 异 构 体 。 如 降 血 糖 药 醋 磺 己 脲 (A c et o he x am i de， 3— 19)。 2．和sp2碳原子相邻碳原子的氧化 当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的α碳原子、芳环的苄位碳原子及双键的α碳原子， 由于受到sp2碳原子的作用使其反应活性增强，在CYP—450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合 物。 处于羰基α位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮(安定)(Diazepam，3—20)，经代谢后生 成替马西泮(羟基安定)(Temazepam)。 处于芳环和芳杂环的苄位，以及烯丙位的碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇。对于伯醇会进一步氧 化生成羧酸；仲醇会进一步氧化生成酮。如降血糖药物甲苯磺丁脲(Tolbutamide，3—21)的代谢，先生 成苄醇，最后形成羧酸
O2NCONHCthg O2 NHCONHCHg SO3NHCONHC,Ha 镇痛药喷他佐辛( Pentazocin,3-22)的氧化代谢,生成(3-23)和(3-24)。 CHr-CHC-CHa CH2OH (3-22 3-24) 睾酮( Testosterone,3-25)在体内经不同的CYP-450酶的催化氧化,可分别生成6 羟基睾酮(3-26)和6,7一脱氢睾酮(3-27) 人 氧化羟基化反应是在酶的催化下进行的,因而有一定的立体选择性。如β-受体阻滞剂的抗高 血压药物美他洛尔( Metoprolol,3-28),在氧化代谢时生成二个对映异构体(3-29a)(1’R)和 (3-29b)(1’S),其中(1’R)异构体比(1’S)异构体多。此外,1’R和1’S异构体的比例取决于2 位的立体化学。2R一美他洛尔代谢产物的比为(1’R,2R)/(1’S,2R)=9.4,而2S一美他洛尔代谢 产物的比为(1’R,2S)/(1’S,2S)=26。由此可见美他洛尔中甲氧乙基侧链的代谢受到苯环对位 取代基的影响。 (3-28)R=叶 (3-29R=H,R2=OH CH3O R1=OH. R2=H 3.其它结构类型碳原子的氧化 非芳香杂环化合物通常是在和杂原子相邻的碳原子上发生氧化,先生成羟基化合物,再进一步氧化 可生成羰基化合物。如苯甲吗啉( Phenmetrazine,3-30)氧化代谢后生成酰胺类化合物(3-31);生成 的羟基化合物也会进一步分解生成脱烷基化产物,这部分内容将在含氮、含氧、含硫化合物的氧化代谢 中介绍。 x一chtR ER-X-CHH-R] 一xH XNR D. 3-31
睾 酮 (T e s to s t er o n e， 3— 2 5)在 体 内 经 不 同 的 CYP— 450酶 的 催 化 氧 化 ， 可 分 别 生 成 6— 羟基睾酮 ( 3— 2 6)和 6, 7— 脱 氢 睾 酮 ( 3— 27)。 氧化羟基化反应是在酶的催化下进行的，因而有一定的立体选择性。如β-受体阻滞剂的抗高 血 压 药物 美他 洛尔 (Metoprolol， 3—28)，在 氧化 代谢 时生 成二 个 对映 异构 体(3—29a)(1’ R)和 (3—29b)(1’S)，其中(1’ R)异构体比(1’ S)异构体多。此外，1’ R和1’ S异构体的比例取决于2 位的立体化学。2R—美他洛尔代谢产物的比为(1’ R，2R)／(1’S，2R)=9.4，而2S—美他洛尔代谢 产物的比为(1’ R，2S)／(1’ S，2S)=26。由此可见美他洛尔中甲氧乙基侧链的代谢受到苯环对位 取代基的影响。 3．其它结构类型碳原子的氧化 非芳香杂环化合物通常是在和杂原子相邻的碳原子上发生氧化，先生成羟基化合物，再进一步氧化 可生成羰基化合物。如苯甲吗啉（Phenmetrazine，3—30）氧化代谢后生成酰胺类化合物(3—31)；生成 的羟基化合物也会进一步分解生成脱烷基化产物，这部分内容将在含氮、含氧、含硫化合物的氧化代谢 中介绍