第五节药物代谢在药物研究中的作用 (Role of Drug metabolism in Drug Research) 药物代谢在药学领域中,已日益成为一个重要的组成部分。通过对药物代谢的研究, 人们能从定性、定量及动力学方面了解药物在体内的活化、去活化、解毒及产生毒性的 过程。对于药物化学家来讲,通过对药物代谢原理和规律的认识,能合理地设计新药, 指导新药的研究和开发。 、对新药分子合理设计研究的指导作用 (一)利用药物代谢的知识设计更有效的药物 通过对药物在体内代谢过程的认识,了解药物在体内生物转变的化学过程,以此为 基础对现有药物进行适当的化学修饰来避免药物在体内产生的某些化学变化,最大限度 地发挥其药效,并且,减少其不良反应 1.通过修饰缩短药物的作用时间 在某些药物结构中,引入一些容易代谢的基团,从而使原有药物在体内的作用时间 缩短。这种修饰后得到的药物和原有药物相比,在治疗作用、吸收、分布等方面没有多 大差异,但由于作用时间的改变,可以避免一些可能的副作用。如肌肉松弛药十烃溴铵 ( Decamet onium,3-112)是长效神经肌肉阻滞剂,在外科手术中作为麻醉的辅助用药, 但在手术后.会引起肌肉疼痛。若将该药物结构中的两个氮正离子之间引入两个易水解 的酯基,得到氯化琥珀胆碱( Suxame thoniumchloride,3-113)。氯化琥珀胆碱中两个 氮正离子之间的距离和十烃季铵相同,产生的肌肉松弛作用相同,但氯化琥珀胆碱 在体内易被血浆中酯酶水解生成琥珀酸和胆碱从而缩短了其作用时间,减少了副 作用。 CH CH: CH2CH CHN(CHsk CHa-C-OcH2CHeNCH3)3 CH2CH? CHCH2 CHNCH] .2B CH2-CCCH CH2NCHey 3-112 3-113) 2.通过修饰延长药物的作用时间 为了延长药物的作用时间,减少药物在体内被代谢后失去活性,通常将其结构进行 化学修饰,引入立体位阻较大的基团,或引入难以被代谢的基团,从而降低药物在体内 代谢的速度。例如,利多卡因( Lidocaine,3-114)用于治疗心律失常时,只能通过注射
第五节 药物代谢在药物研究中的作用 (Role of Drug Metabolism in Drug Research) 药物代谢在药学领域中，已日益成为一个重要的组成部分。通过对药物代谢的研究， 人们能从定性、定量及动力学方面了解药物在体内的活化、去活化、解毒及产生毒性的 过程。对于药物化学家来讲，通过对药物代谢原理和规律的认识，能合理地设计新药， 指导新药的研究和开发。 一 、 对新药分子合理设计研究的指导作用 (一)利用药物代谢的知识设计更有效的药物 通过对药物在体内代谢过程的认识，了解药物在体内生物转变的化学过程，以此为 基础对现有药物进行适当的化学修饰来避免药物在体内产生的某些化学变化，最大限度 地发挥其药效，并且，减少其不良反应。 1．通过修饰缩短药物的作用时间 在某些药物结构中，引入一些容易代谢的基团，从而使原有药物在体内的作用时间 缩短。这种修饰后得到的药物和原有药物相比，在治疗作用、吸收、分布等方面没有多 大差异，但由于作用时间的改变，可以避免一些可能的副作用。如肌肉松弛药十烃溴铵 (Decamethonium，3—112)是长效神经肌肉阻滞剂，在外科手术中作为麻醉的辅助用药， 但在手术后．会引起肌肉疼痛。若将该药物结构中的两个氮正离子之间引入两个易水解 的酯基，得到氯化琥珀胆碱(Suxamethoniumchloride，3—113)。氯化琥珀胆碱中两个 氮正离子之间的距离和十烃季铵相同，产生的肌肉松弛作 用 相 同 ， 但 氯 化 琥 珀 胆 碱 在 体 内 易 被 血 浆 中 酯 酶 水 解 生 成 琥 珀 酸 和 胆 碱 从 而 缩 短 了 其 作 用 时 间 ，减 少 了 副 作用。 2．通过修饰延长药物的作用时间 为了延长药物的作用时间，减少药物在体内被代谢后失去活性，通常将其结构进行 化学修饰，引入立体位阻较大的基团，或引入难以被代谢的基团，从而降低药物在体内 代谢的速度。例如，利多卡因(Lidocaine，3—114)用于治疗心律失常时，只能通过注射
给药,因为口服给药时,利多卡因在肝脏经代谢生成(3-115),后者被微粒体酰胺酶迅 速水解,生成无活性的二甲苯胺。利多卡因的衍生物妥卡胺( Tocainide,3-116),因为 结构中存在α-甲基甘氨酸结构,在肝脏仅被缓慢代谢,是一个有效的口服抗心律失常药 )M+-C-CHN-CaHls CHNH (3-114 3-115) (二)利用药物代谢知识进行先导化合物的优化 先导化合物的优化是研究和开发新药的重要环节。由于先导化合物只提供一种新作用 的结构类型,往往因作用强度弱、药代性质不合理以及药物不良作用,不能直接用于临床。 需要对该先导化合物进行化学结构的改造和修饰,以优化出具有良好的药效、合理的药代 和最低的毒副作用的新药。 利用药物代谢知识来进行先导化合物优化的方法,主要有药物的潜伏化(Drug lantentiation)和软药( Soft drug)设计。药物的潜伏化又包括前药( Prodrug)和生物前体 ( Bioprecursor)。 药物的潜伏化是指将有活性的药物转变成非活性的化合物,后者在体内经酶或化学作 用,生成原药,发挥药理作用。例如,许多抗生素如青霉素、头孢菌素、四环素、林可霉 素和红霉素等,由于结构中有许多极性基团,在使用过程中口服生物利用度较低,不能更 好地发挥其抗菌活性。若将其结构酯化制成前药,可増加其脂溶性,提高其口服生物利用 度和抗菌活性。这些前药在体内吸收后,经水解产生活性,如氨苄青霉素( Ampicillin 3—-117a)亲脂性较差,口服用药只吸收30%-40%,将极性基团羧基酯化后生成匹氨西林 ( Pivampicillin,3-117b),口服吸收好,在体内经水解后产生氨苄青霉素而发挥作用。 CoOR G-117a)R叫Ho (3-517b)R=hD 软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体,在体内起作用后,经预料的和可 控制的代谢作用,转变为无活性和无毒性化合物。本节提及的氯化琥珀胆碱(3-113)例子, 实际也属于软药的范畴。 药物潜伏化和软药在药物设计中应用的内容,详见本书第四章药物设计原理
给药，因为口服给药时，利多卡因在肝脏经代谢生成(3—115)，后者被微粒体酰胺酶迅 速水解，生成无活性的二甲苯胺。利多卡因的衍生物妥卡胺(Tocainide，3—116)，因为 结构中存在α-甲基甘氨酸结构，在肝脏仅被缓慢代谢，是一个有效的口服抗心律失常药。 (二)利用药物代谢知识进行先导化合物的优化 先导化合物的优化是研究和开发新药的重要环节。由于先导化合物只提供一种新作用 的结构类型，往往因作用强度弱、药代性质不合理以及药物不良作用，不能直接用于临床。 需要对该先导化合物进行化学结构的改造和修饰，以优化出具有良好的药效、合理的药代 和最低的毒副作用的新药。 利用药物代谢知识来进行先导化合物优化的方法，主要有药物的潜伏化 (Drug lantentiation)和软药(Soft drug)设计。药物的潜伏化又包括前药(Prodrug)和生物前体 (Bioprecursor)。 药物的潜伏化是指将有活性的药物转变成非活性的化合物，后者在体内经酶或化学作 用，生成原药，发挥药理作用。例如，许多抗生素如青霉素、头孢菌素、四环素、林可霉 素和红霉素等，由于结构中有许多极性基团，在使用过程中口服生物利用度较低，不能更 好地发挥其抗菌活性。若将其结构酯化制成前药，可增加其脂溶性，提高其口服生物利用 度和抗菌活性。这些前药在体内吸收后，经水解产生活性，如氨苄青霉素(Ampicillin， 3—117a)亲脂性较差，口服用药只吸收30％—40％，将极性基团羧基酯化后生成匹氨西林 (Pivampicillin，3—117b)，口服吸收好，在体内经水解后产生氨苄青霉素而发挥作用。 软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可 控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性化合物。本节提及的氯化琥珀胆碱（3-113）例子， 实际也属于软药的范畴。 药物潜伏化和软药在药物设计中应用的内容，详见本书第四章药物设计原理
、对新药研究的指导作用 在新药研究和开发的早期阶段,要尽早研究活化化合物的代谢。探索可能发生代谢的部 位,推测可能发生的反应,估计可能出现的代谢物。分离和鉴别代谢过程中出现的中间体, 并研究其药理和毒理性质,在临床前和早期临床硏究期间,通过其代谢的研究,了解和得到 药物动力学数据,为大规模临床研究做好准备。 对手性药物,通过其异构体在体内代谢转化的研究,弄清药物异构体的立体选择性和立 体专一性的代谢。 在药物研究中的意义 药物代谢的研究不仅可以指导药物化学家设计和研究新药,更重要的是通过对药物 代谢过程和代谢产物的研究,帮助人们设计剂型,合理使用药物,认识药物作用的机理, 解释用药过程中出现的问题,减少和避免药物产生的毒副作用。 (一)提高生物利用度 某些药物在体内易于代谢,并生成轭合物排出体外,结果,降低了药物的生物利用 度。例如,口服避孕药(3—118)的6位易被氧化成羟基,极性基团羟基的引入,通常更 易生成极性轭合物,从而被迅速消除。在该药物6位引入甲基后称甲地孕酮( Me gestro acetate,3-19),可以减少代谢,延长药物的疗效,从而提髙药物的生物利用度。 Coch (二)指导设计适当的剂型 服药物在其到达作用部位前,要经过胃肠道的消化酶及胃肠道壁和肝脏中药物代谢 酶的作用,即“首过效应”。经过这些酶的作用,会使药物的活性大大下降。例如,镇 痛药美昔他酚( Meptazinol,3-120)口服给药时,有很高的“首过效应”,生成葡糖醛酸 轭合物,而排出体外。如果将口服给药改成直肠给药,可以避免“首过效应”。增加药 物的活性
二、对新药研究的指导作用 在新药研究和开发的早期阶段，要尽早研究活化化合物的代谢。探索可能发生代谢的部 位，推测可能发生的反应，估计可能出现的代谢物。分离和鉴别代谢过程中出现的中间体， 并研究其药理和毒理性质，在临床前和早期临床研究期间，通过其代谢的研究，了解和得到 药物动力学数据，为大规模临床研究做好准备。 对手性药物，通过其异构体在体内代谢转化的研究，弄清药物异构体的立体选择性和立 体专一性的代谢。 三、在药物研究中的意义 药物代谢的研究不仅可以指导药物化学家设计和研究新药，更重要的是通过对药物 代谢过程和代谢产物的研究，帮助人们设计剂型，合理使用药物，认识药物作用的机理， 解释用药过程中出现的问题，减少和避免药物产生的毒副作用。 (一 )提高生物利用度 某些药物在体内易于代谢，并生成轭合物排出体外，结果，降低了药物的生物利用 度。例如，口服避孕药(3—118)的6位易被氧化成羟基，极性基团羟基的引入，通常更 易生成极性轭合物，从而被迅速消除。在该药物6位引入甲基后称甲地孕酮(Megestrol acetate,3-119),可以减少代谢，延长药物的疗效，从而提高药物的生物利用度。 (二 )指导设计适当的剂型 服药物在其到达作用部位前，要经过胃肠道的消化酶及胃肠道壁和肝脏中药物代谢 酶的作用，即“首过效应”。经过这些酶的作用，会使药物的活性大大下降。例如，镇 痛药美昔他酚(Meptazinol,3-120)口服给药时，有很高的“首过效应”，生成葡糖醛酸 轭合物，而排出体外。如果将口服给药改成直肠给药，可以避免“首过效应”。增加药 物的活性
63-120 (三)解释药物的作用机理 绝大多数药物对人体而言都是生物异源物质,通过生物体的代谢作用,使其生成活 化的代谢物或去活化的代谢物,也可能产生有毒性的代谢物(这些例子在本章及本书其 它各章节中都有介绍)。因此,通过对药物代谢的研究,可以解释药物产生作用的过程 作用方式和作用机理,也可以解释药物产生毒副作用的原因,为更好地合理用药提供依 据 (四)寻找和发现新药 通过对药物代谢产物的研究来寻找新药的例子,在药物化学的新药研究中已举不胜 举。例如,磺胺就是百浪多息的代谢产物,通过对磺胺的硏究,发现了一大批磺胺类药 物。由代谢产物寻找新药的研究至今仍是药物化学研究中的一个重要方法,从代谢产物 中寻找新的先导物,仍是发现新的先导物的一个重要来源
(三 )解释药物的作用机理 绝大多数药物对人体而言都是生物异源物质，通过生物体的代谢作用，使其生成活 化的代谢物或去活化的代谢物，也可能产生有毒性的代谢物(这些例子在本章及本书其 它各章节中都有介绍)。因此，通过对药物代谢的研究，可以解释药物产生作用的过程、 作用方式和作用机理，也可以解释药物产生毒副作用的原因，为更好地合理用药提供依 据。 (四 )寻找和发现新药 通过对药物代谢产物的研究来寻找新药的例子，在药物化学的新药研究中已举不胜 举。例如，磺胺就是百浪多息的代谢产物，通过对磺胺的研究，发现了一大批磺胺类药 物。由代谢产物寻找新药的研究至今仍是药物化学研究中的一个重要方法，从代谢产物 中寻找新的先导物，仍是发现新的先导物的一个重要来源