号言( ntrocluceio 所药的创制是个系统二程,在研究与开发的 域,包 理学、药物 理学、毒理 这些环节的有机配 药研制的质量与速度,使创制的新药更具有安 有效性和可控性。安全、可靠和可控性是药 基本属性。在一定意义上,这些属性是由药物 结构所决定的。显然,构建药物的化学结构 是创制新药的起始点和主要组成部分,药物分子设 olecular drug design)则是实现新药创制的主 要途径和手段。所谓药物分子设计是指通过科学的 思和理性的策略,构建具有预期药理活性的新化 实体( new chemical entities,NCE的分子操作
第一节 引 言(Introduction) 新药的创制是一个系统工程，在研究与开发的 过程中，涉及了多种学科与领域，包括有分子生物 学，生物信息学、分子药理学、药物化学、计算机 科学、以及药物分析化学、药理学、毒理学、药剂 学、制药工艺学等。这些环节的有机配合，可以促 进新药研制的质量与速度，使创制的新药更具有安 全性、有效性和可控性。安全、可靠和可控性是药 物的基本属性。在一定意义上，这些属性是由药物 的化学结构所决定的。显然，构建药物的化学结构 是创制新药的起始点和主要组成部分，药物分子设 计(Molecular drug design)则是实现新药创制的主 要途径和手段。所谓药物分子设计是指通过科学的 构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化 学实体(new chemical entities，NCE)的分子操作
近年来,新药的研究与开发虽然有显著的进步,但成功率 肠很低,就世界范围统计,创制一个全新药物并上市,一般需 行三期临床研究的2.5个候选物中得到,后者则需要 5个化合物进行临床一期试验,为此,要在21个进行了慢性毒 化合物中选取,这又需要合成6200个化合物,这全过程需 3年,耗资大约3亿美元。成功率低的原因是,要求新研制的 勿比临床应用的药物的上述性质更为优良,特别对难以治疗 和慢性疾患有更迫切的需求,例如恶性肿瘤,心脑血管病, 衰老相关的疾病,内分泌失调,免疫性疾病,中枢神经系统 和病毒性疾病等。判断疗效的时间长,同时对安全性也要求长 时间的试验观察,例如,对慢性毒性和致癌、致畸和致突变 生殖和围产期毒理等试验。这样,要求新研制的药物在药效学 药代动力学和毒理学等多方面的生物学性质优于已有的药物, 需从相当大基数的候选化合物中严格地挑选,以尽可能满足上 述的要求。为了提高这种成功的概率,并尽量降低人力和物力 的耗费,采用科学和理性的设计方法是非常必要的
近年来，新药的研究与开发虽然有显著的进步，但成功率 仍很低，就世界范围统计，创制一个全新药物并上市，一般需 要从进行三期临床研究的2．5个候选物中得到，后者则需要 6．5个化合物进行临床一期试验,为此，要在21个进行了慢性毒 性的化合物中选取，这又需要合成6200个化合物，这全过程需 时13年，耗资大约3亿美元。成功率低的原因是，要求新研制的 药物比临床应用的药物的上述性质更为优良，特别对难以治疗 的和慢性疾患有更迫切的需求，例如恶性肿瘤，心脑血管病， 与衰老相关的疾病，内分泌失调，免疫性疾病，中枢神经系统 和病毒性疾病等。判断疗效的时间长，同时对安全性也要求长 时间的试验观察，例如，对慢性毒性和致癌、致畸和致突变、 生殖和围产期毒理等试验。这样，要求新研制的药物在药效学、 药代动力学和毒理学等多方面的生物学性质优于已有的药物， 需从相当大基数的候选化合物中严格地挑选，以尽可能满足上 述的要求。为了提高这种成功的概率，并尽量降低人力和物力 的耗费，采用科学和理性的设计方法是非常必要的
新药的创制,大体分4个阶段:的生物靴点 的选择;②检测系统的确定;③先导化合物的发 现;④先导化合物的优化。创制新药,首先应确 定防治的疾病目标,并选定药物作用的靶点。皆 ,病理过程由多个环节构成,当某个环节或靶 点被抑制或切断,则可达到治疗的目的。因此, 生物靶点的选定是研制新药的起步点。随着人类 基因组计划的实施和分子生物学方法的应用,越 来越多的药物作用靶点被认知,一些新颖的重要 的酶和受体成为研制独特作用机理的药物的新靶
新药的创制，大体分4个阶段：①生物靶点 的选择；②检测系统的确定；③先导化合物的发 现；④先导化合物的优化。创制新药，首先应确 定防治的疾病目标，并选定药物作用的靶点。皆 知，病理过程由多个环节构成，当某个环节或靶 点被抑制或切断，则可达到治疗的目的。因此， 生物靶点的选定是研制新药的起步点。随着人类 基因组计划的实施和分子生物学方法的应用，越 来越多的药物作用靶点被认知，一些新颖的重要 的酶和受体成为研制独特作用机理的药物的新靶 点
用靴点选定后,需要建立对其作用可评价的检验 测定的生物模型,一般开始是用离体方法,在分子 胞水平,或离体器官进行活性评价,在此基础上用实 动物的病理模型进行体内试验。显然,这些体外或体内模 型应定性和定量地反映出药物对所选定的靶点的作用方式 和程度 临床的病理过程相关联。以上两个方面体现 创制新药中药理学的准备。在化合物或物质上的准备, 是药物化学和分子设计的任务。 药物分子设计大体可分成两个阶段,即先导化合物 的产生( lead discovery)和先导化合物的优化(1ead optimization)。先导化合物又称原型物,简称先导物,是 通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。 先导物未必是可实用的优良药物,可能由于药效不强,特 异性不高,药代动力学性质不合理,或毒性较大等缺点 不能直接药用,但作为新的结构类型和线索物质,对进 步结构修饰和改造,即先导物的优化,却是非常重要的
作用靶点选定后，需要建立对其作用可评价的检验 测定的生物模型，一般开始是用离体方法，在分子水平、 细胞水平，或离体器官进行活性评价，在此基础上用实验 动物的病理模型进行体内试验。显然，这些体外或体内模 型应定性和定量地反映出药物对所选定的靶点的作用方式 和程度，并与临床的病理过程相关联。以上两个方面体现 了创制新药中药理学的准备。在化合物或物质上的准备， 则是药物化学和分子设计的任务。 药物分子设计大体可分成两个阶段，即先导化合物 的产生(1ead discovery)和先导化合物的优化(1ead optimization)。先导化合物又称原型物，简称先导物，是 通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。 先导物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特 异性不高，药代动力学性质不合理，或毒性较大等缺点， 不能直接药用，但作为新的结构类型和线索物质，对进一 步结构修饰和改造，即先导物的优化，却是非常重要的
为了进行先导化合物的优化,前人积累的各 种经验性法则或规律是重要的借鉴或依托。许多 药物的研制成功都有其必然性,偶然寓于必然之 中。对成功的过程和背景材料加以研究和系统化, 可总结出经验性规律,即化学结构与生物活性间 的关系,利用这些定性或定量的规律性变化加以 引绅或扩展,特别是计算机辅助进行优化设计, 对先导物进行结构变换或修饰,以使生物学性质 臻于完善,达到安全、有效和可控的药用目的 先导化合物的产生和优化是个相继发生的分子和 化学操作,前者是基础,是前提,是优化过程的 必要准备;而优化是先导物的必然归宿,两个过 程互相联系,相辅相成
为了进行先导化合物的优化，前人积累的各 种经验性法则或规律是重要的借鉴或依托。许多 药物的研制成功都有其必然性，偶然寓于必然之 中。对成功的过程和背景材料加以研究和系统化， 可总结出经验性规律，即化学结构与生物活性间 的关系，利用这些定性或定量的规律性变化加以 引伸或扩展，特别是计算机辅助进行优化设计， 对先导物进行结构变换或修饰，以使生物学性质 臻于完善，达到安全、有效和可控的药用目的。 先导化合物的产生和优化是个相继发生的分子和 化学操作，前者是基础，是前提，是优化过程的 必要准备；而优化是先导物的必然归宿，两个过 程互相联系，相辅相成