第九次实习肿瘤（三）理论纲要十、肿瘤发生的分子基础肿瘤发生的分子机制中相关因素有癌基因、肿瘤抑制基因、调亡调节基因和DNA修复基因及端粒酶等。癌基因癌基因为具有潜在的转化细胞能力的基因。在某些逆转录病毒含有的能够转化细胞的RNA片断称为病毒癌基因。正常细胞的DNA中也存在与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列，称为细胞癌基因。由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，故又称为原癌基因。原癌基因可因多种因素的作用而被激活成为癌基因。肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因本身也是在细胞生长与增殖的调控中起重要作用的基因。这些基因的产物限制细胞生长，其功能的丧失可导致细胞发生转化。肿瘤抑制基因的两个等位基因都发生突变或丢失（纯合型丢失）的时候，其功能丧失。Rb基因发生在家族性视网膜母细胞瘤中，患儿年龄小，双侧发病较多。p53基因编码p53蛋白，是肿瘤抑制基因。超过50%的人类肿瘤有p53基因的突变。NF1基因编码neurofibromin蛋白,其突变失活导致I型神经纤维瘤病。肿瘤抑制基因APC的失活是大肠癌发生过程中较早的一步。凋亡调节基因和DNA修复基因肿瘤的生长中调节细胞凋亡的基因在某些肿瘤的发生上也起着重要的作用。DNA修复机制有异常时，这些DNA损伤保留下来，并可能在肿瘤发生中起作用。染色体末端存在称为端粒的DNA重复序列，其长度随细胞的每一次复制逐渐缩短。许多恶性肿瘤细胞都含有端粒酶活性，可能使其端粒不会缩短，与肿瘤细胞的永生化有关。肿瘤发生肿瘤发生是一个多步骤的过程。目前了解的肿瘤发生的基本模式归纳如下：致瘤因素引起基因损伤，激活原癌基因和/或灭活肿瘤抑制基因，可能还累及调亡调节基因和/或DNA修复基因，使细胞出现多克隆性增殖，在进一步基因损伤基础上，发展为克隆性增殖，通过演进，形成具有不同生物学特性的亚克隆，获得浸润和转移的能力
第九次实习 肿瘤（三） 理论纲要 十、肿瘤发生的分子基础 肿瘤发生的分子机制中相关因素有癌基因、肿瘤抑制基因、凋亡调节基因和 DNA 修复基因及端粒酶等。 癌基因 癌基因为具有潜在的转化细胞能力的基因。在某些逆转录病毒含有 的能够转化细胞的 RNA 片断称为病毒癌基因。正常细胞的 DNA 中也存在与病 毒癌基因几乎完全相同的 DNA 序列，称为细胞癌基因。由于细胞癌基因在正常 细胞中以非激活的形式存在，故又称为原癌基因。原癌基因可因多种因素的作用 而被激活成为癌基因。 肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因本身也是在细胞生长与增殖的调控中起重要 作用的基因。这些基因的产物限制细胞生长，其功能的丧失可导致细胞发生转化。 肿瘤抑制基因的两个等位基因都发生突变或丢失（纯合型丢失）的时候，其功能 丧失。Rb 基因发生在家族性视网膜母细胞瘤中，患儿年龄小，双侧发病较多。 p53 基因编码 p53 蛋白，是肿瘤抑制基因。超过 50%的人类肿瘤有 p53 基因的突 变。NF1 基因编码 neurofibromin 蛋白,其突变失活导致 I 型神经纤维瘤病。肿瘤 抑制基因 APC 的失活是大肠癌发生过程中较早的一步。 凋亡调节基因和 DNA 修复基因 肿瘤的生长中调节细胞凋亡的基因在某 些肿瘤的发生上也起着重要的作用。DNA 修复机制有异常时，这些 DNA 损伤保 留下来，并可能在肿瘤发生中起作用。 染色体末端存在称为端粒的 DNA 重复序列，其长度随细胞的每一次复制逐 渐缩短。许多恶性肿瘤细胞都含有端粒酶活性，可能使其端粒不会缩短，与肿瘤 细胞的永生化有关。 肿瘤发生 肿瘤发生是一个多步骤的过程。目前了解的肿瘤发生的基本模式 归纳如下：致瘤因素引起基因损伤，激活原癌基因和／或灭活肿瘤抑制基因，可 能还累及凋亡调节基因和／或 DNA 修复基因，使细胞出现多克隆性增殖，在进 一步基因损伤基础上，发展为克隆性增殖，通过演进，形成具有不同生物学特性 的亚克隆，获得浸润和转移的能力
十一、环境致瘤因素可以导致恶性肿瘤发生的物质统称为致癌物。某些本身无致癌性的物质，可以增加致癌物的致癌性，这些物质称为促癌物。环境致瘤因素包括化学物质、物理致癌因素和病毒。化学物质：间接作用的化学致癌物常见的有多环芳烃：如3,4-苯并芘与肺癌和胃癌的发生有关。芳香胺类与氨基偶氮料：致癌的芳香胺类，如乙萘胺、联苯胺、4-氨基联苯等，与膀胱癌发生有关。氨基偶氮染料可引起动物肝细胞性肝癌。亚硝胺类：可能引起人胃肠道癌或其它肿瘤。真菌毒素：主要为黄曲霉毒素，其中黄曲霉毒素B1的致癌性最强，主要诱发肝细胞性肝癌。HBV感染与黄曲霉毒素B1的协同作用是我国肝癌高发地区的主要致癌因素。直接作用的化学致癌物有烷化剂与酰化剂，应用后相当长的时间以后诱发第二种恶性肿瘤。其它直接致癌物：金属元素对人类也有致癌的作用，如：镍与鼻癌和肺癌有关；镉与前列腺癌、肾癌的发生有关；铬可引起肺癌。一些非金属无素和有机化合物也有致癌性，如砷诱发皮肤癌；苯致白血病等。物理致癌因素阳光中的紫外线（UV）可引起皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌和恶性黑色素瘤。电离辐射包括X射线、射线以及粒子形式的辐射如β粒子等，可引起癌症。病毒DNA肿瘤病毒中人类乳头瘤病毒中HPV-6和HPV-11与生殖道和喉等部位的乳头状瘤有关；HPV16、18与宫颈原位癌和浸润癌等有关。Epstein-Barr（EB）病毒与伯基特淋巴瘤和鼻咽癌等肿瘤有关。乙型肝炎病毒（HBV）本身不含转化基因，HBV感染者发生肝细胞癌的几率是未感染者的200倍。RNA肿瘤病毒可分为急性转化病毒和慢性转化病毒。主要的代表是“成人T细胞白血病/淋巴瘤”（ATL），与人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒I有关。十二、遗传与肿瘤遗传因素在一些肿瘤的发生中起重要作用。这种作用在遗传性肿瘤综合征上表现最明显。家族性视网膜母细胞瘤呈常染色体显性遗传。一些癌前病变（如家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等）也以常染色体显性遗传方式出现。常染色体隐性遗传的遗传综合征如着色性干皮病、毛细血管扩张性共济失调症和Bloom综合征。这些遗传综合征与DNA修复基因异常有关。Li-Fraumeni综合征患者
十一、环境致瘤因素 可以导致恶性肿瘤发生的物质统称为致癌物。某些本身无致癌性的物质，可 以增加致癌物的致癌性，这些物质称为促癌物。 环境致瘤因素包括化学物质、物理致癌因素和病毒。化学物质： 间接作用的化学致癌物 常见的有多环芳烃：如 3,4-苯并芘与肺癌和胃癌的 发生有关。芳香胺类与氨基偶氮料：致癌的芳香胺类，如乙萘胺、联苯胺、4-氨 基联苯等，与膀胱癌发生有关。氨基偶氮染料可引起动物肝细胞性肝癌。亚硝胺 类：可能引起人胃肠道癌或其它肿瘤。真菌毒素：主要为黄曲霉毒素，其中黄曲 霉毒素 B1 的致癌性最强，主要诱发肝细胞性肝癌。HBV 感染与黄曲霉毒素 B1 的协同作用是我国肝癌高发地区的主要致癌因素。 直接作用的化学致癌物 有烷化剂与酰化剂，应用后相当长的时间以后诱发 第二种恶性肿瘤。其它直接致癌物：金属元素对人类也有致癌的作用，如：镍与 鼻癌和肺癌有关；镉与前列腺癌、肾癌的发生有关；铬可引起肺癌。一些非金属 无素和有机化合物也有致癌性，如砷诱发皮肤癌；苯致白血病等。 物理致癌因素 阳光中的紫外线（UV）可引起皮肤鳞状细胞癌、基底细胞 癌和恶性黑色素瘤。电离辐射包括Ｘ射线、γ射线以及粒子形式的辐射如β粒子 等，可引起癌症。 病毒 DNA 肿瘤病毒中人类乳头瘤病毒中 HPV-6 和 HPV-11 与生殖道和喉 等部位的乳头状瘤有关；HPV16、18 与宫颈原位癌和浸润癌等有关。Epstein-Barr （EB）病毒与伯基特淋巴瘤和鼻咽癌等肿瘤有关。乙型肝炎病毒（HBV） 本身 不含转化基因， HBV 感染者发生肝细胞癌的几率是未感染者的 200 倍。RNA 肿 瘤病毒可分为急性转化病毒和慢性转化病毒。主要的代表是“成人Ｔ细胞白血病 /淋巴瘤”（ATL），与人类Ｔ细胞白血病/淋巴瘤病毒 I 有关。 十二、遗传与肿瘤 遗传因素在一些肿瘤的发生中起重要作用。这种作用在遗传性肿瘤综合征上 表现最明显。家族性视网膜母细胞瘤呈常染色体显性遗传。一些癌前病变（如家 族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等）也以常染色体显性遗传方式出现。常染色 体隐性遗传的遗传综合征如着色性干皮病、毛细血管扩张性共济失调症和 Bloom 综合征。这些遗传综合征与 DNA 修复基因异常有关。Li-Fraumeni 综合征患者
p53基因异常，易发生肉瘤、白血病和乳腺癌等。一些常见肿瘤有家族聚集倾向。十三、肿瘤免疫肿瘤特异性抗原是肿瘤细胞独有的抗原，不存在于正常细胞。肿瘤相关抗原既存在于肿瘤细胞也存在于某些正常细胞。有些抗原在胚胎组织中表达量大，在分化成熟组织中不表达或表达量很小，但在癌变组织中表达增加，这种抗原称为肿瘤胚胎抗原。十四、常见肿瘤举例肿瘤可来源于上皮组织及间叶组织等。常见的上皮组织良性肿瘤有乳头状瘤和腺瘤；常见的上皮组织恶性肿瘤（癌）包括鳞状细胞癌、腺癌、基底细胞癌、移行细胞癌。常见的间叶组织良性肿瘤有脂肪瘤、血管瘤及淋巴管瘤、平滑肌瘤及软骨瘤。常见的间叶组织恶性肿瘤（肉瘤）有脂肪肉瘤、纤维肉瘤及骨肉瘤等。癌与肉瘤的区别见表5-03。各种肿瘤形态特点见实习内容。表5-03癌与肉瘤的比较癌肉瘤组织分化上皮组织间叶组织发病率较高，约为肉瘤的9倍。多见于较低。有些类型主要发生在年轻40岁以上之成人人或儿童；有些类型主要见于中老年大体特点质较硬、色灰白质软、色灰红、鱼肉状镜下特点多形成癌巢，实质与间质分界清肉瘤细胞多弥漫分布，实质与间楚，纤维组织常有增生质分界不清，间质内血管丰富，纤维组织少网状纤维见于癌巢周围，癌细胞间多无肉瘤细胞间多有网状纤维网状纤维转移多经淋巴道转移多经血道转移实习目的观察常见间叶组织肿瘤的大体和镜下形态，掌握其形态特点、生长方式和好发部位，并注意与上皮性肿瘤做比较。实习内容及观察要点大体标本5-17纤维瘤(fibroma)常见于四肢及驱干的皮下，有蒂或无蒂的纤维瘤，呈圆形结节，有包膜，与
p53 基因异常，易发生肉瘤、白血病和乳腺癌等。一些常见肿瘤有家族聚集倾向。 十三、肿瘤免疫 肿瘤特异性抗原是肿瘤细胞独有的抗原，不存在于正常细胞。肿瘤相关抗原 既存在于肿瘤细胞也存在于某些正常细胞。有些抗原在胚胎组织中表达量大，在 分化成熟组织中不表达或表达量很小，但在癌变组织中表达增加，这种抗原称为 肿瘤胚胎抗原。 十四、常见肿瘤举例 肿瘤可来源于上皮组织及间叶组织等。常见的上皮组织良性肿瘤有乳头状瘤 和腺瘤；常见的上皮组织恶性肿瘤（癌）包括鳞状细胞癌、腺癌、基底细胞癌、 移行细胞癌。常见的间叶组织良性肿瘤有脂肪瘤、血管瘤及淋巴管瘤、平滑肌瘤 及软骨瘤。常见的间叶组织恶性肿瘤（肉瘤）有脂肪肉瘤、纤维肉瘤及骨肉瘤等。 癌与肉瘤的区别见表 5-03。各种肿瘤形态特点见实习内容。 表 5-03 癌与肉瘤的比较 癌 肉瘤 组织分化 上皮组织 间叶组织 发病率 较高，约为肉瘤的 9 倍。多见于 40 岁以上之成人 较低。有些类型主要发生在年轻 人或儿童；有些类型主要见于中 老年 大体特点 质较硬、色灰白 质软、色灰红、鱼肉状 镜下特点 多形成癌巢，实质与间质分界清 楚，纤维组织常有增生 肉瘤细胞多弥漫分布，实质与间 质分界不清，间质内血管丰富，纤 维组织少 网状纤维 见于癌巢周围， 癌细胞间多无 网状纤维 肉瘤细胞间多有网状纤维 转移 多经淋巴道转移， 多经血道转移 实习目的 观察常见间叶组织肿瘤的大体和镜下形态，掌握其形态特点、生长方式和好 发部位，并注意与上皮性肿瘤做比较。 实习内容及观察要点 大体标本 5-17 纤维瘤 (fibroma) 常见于四肢及躯干的皮下，有蒂或无蒂的纤维瘤，呈圆形结节，有包膜，与
周围组织有明显的分界。可见编织状的条纹（纵横交错、排列不整的纤维束）。5-18脂肪瘤(lipoma)好发于背、检、颈及四肢近端皮下。肿瘤组织呈黄白色，与正常脂肪组织相似，其间常见灰白色之纤维间隔，将它分隔成大小不等之小叶，肿瘤周围有完整的纤维包膜。5-19软骨瘤(chondroma)依其生长部位分为内生性和外生性软骨瘤。本例为外生性软骨瘤，肿瘤周围有灰白色完整的纤维包膜，肿瘤质地硬韧而且有弹性，切面灰白色、半透明如软骨样，部分已钙化，该处呈黄白色。5-20骨瘤（osteoma)好发生于头面骨及颌骨，也可累及四肢骨，本例发生在颅骨表面仅局部隆起，表层被骨外膜纤维组织覆盖（包膜）。质硬，切面为致密的骨组织。5-21子宫平滑肌瘤(fibromyomauteri)子宫壁内有境界清楚的圆形肿瘤。切面呈灰粉色，可见纵横交错的平滑肌纤维束。5-22皮下的毛细血管瘤（subcutaneouscapillaryhemangioma)皮下组织有多数扩张的血管，呈海绵状，血管内充满暗红色的血液。5-23肝内的海绵状血管瘤（cavernoushemangiomaofliver)肝内的境界清楚紫红色（固定后呈黑色）的血管瘤，瘤组织内含血液。由扩张的血管组成，一般皆较小，多在部检时偶尔发现，有的海绵状血管瘤较为巨大才能在临床上被发现。5-24淋巴管瘤（lymphangioma）皮下可见许多大小不等、呈扩张状态的淋巴管，壁菲薄，有的标本淋巴管中含有在固定时凝固的白色物质。5-25纤维肉瘤（fibrosarcoma)位于皮下圆形的纤维肉瘤，肉眼可见假包膜，切面呈淡粉色，质地均匀细腻，如鱼肉状。灰黄色部分为坏死的肿瘤组织。5-26骨肉瘤（osteosarcoma)又称成骨肉瘤，是骨组织恶性肿瘤中最常见的，最恶性的一种，好发生于青
周围组织有明显的分界。可见编织状的条纹（纵横交错、排列不整的纤维束）。 5-18 脂肪瘤 (lipoma) 好发于背、检、颈及四肢近端皮下。肿瘤组织呈黄白色，与正常脂肪组织相 似，其间常见灰白色之纤维间隔，将它分隔成大小不等之小叶，肿瘤周围有完整 的纤维包膜。 5-19 软骨瘤 (chondroma) 依其生长部位分为内生性和外生性软骨瘤。本例为外生性软骨瘤，肿瘤周围 有灰白色完整的纤维包膜，肿瘤质地硬韧而且有弹性，切面灰白色、半透明如软 骨样，部分已钙化，该处呈黄白色。 5-20 骨瘤 (osteoma) 好发生于头面骨及颌骨，也可累及四肢骨，本例发生在颅骨表面仅局部隆起， 表层被骨外膜纤维组织覆盖（包膜）。质硬，切面为致密的骨组织。 5-21 子宫平滑肌瘤 (fibromyoma uteri) 子宫壁内有境界清楚的圆形肿瘤。切面呈灰粉色，可见纵横交错的平滑肌纤 维束。 5-22 皮下的毛细血管瘤 (subcutaneous capillary hemangioma) 皮下组织有多数扩张的血管，呈海绵状，血管内充满暗红色的血液。 5-23 肝内的海绵状血管瘤 (cavernous hemangioma of liver) 肝内的境界清楚紫红色（固定后呈黑色）的血管瘤，瘤组织内含血液。由扩 张的血管组成，一般皆较小，多在剖检时偶尔发现，有的海绵状血管瘤较为巨大， 才能在临床上被发现。 5-24 淋巴管瘤 (lymphangioma) 皮下可见许多大小不等、呈扩张状态的淋巴管，壁菲薄，有的标本淋巴管中 含有在固定时凝固的白色物质。 5-25 纤维肉瘤 (fibrosarcoma) 位于皮下圆形的纤维肉瘤，肉眼可见假包膜，切面呈淡粉色，质地均匀细腻， 如鱼肉状。灰黄色部分为坏死的肿瘤组织。 5-26 骨肉瘤 (osteosarcoma) 又称成骨肉瘤，是骨组织恶性肿瘤中最常见的，最恶性的一种，好发生于青
少年四肢长骨，下肢多于上肢，股骨最多见，肿瘤位于股骨下端，向周围组织及骨髓腔生长，呈灰褐色、质硬，新生骨组织多与骨干垂直，故肿瘤切面可见放射状条纹。另一标本为发生于股骨的巨大的骨肉瘤（溶骨型）。切面见有大量坏死组织。5-27软骨肉瘤(chondrosarcoma)发病部位多见于盆骨，也可发生在股骨、腔骨等长骨和肩脚骨等处，此标本为发生于股骨的巨大的软骨肉瘤5-28脂肪肉瘤（liposarcoma)肿瘤灰黄色，切面除见脂肪组织外并有大量灰白色的粘液组织，瘤体周围有假包膜。显微镜切片5-4o纤维瘤（fibroma）标本为纤维瘤的一部分。其外侧有明显的纤维组织包膜，肿瘤组织由梭形的瘤细胞及多量胶原纤维构成，排列纵横交错呈束状。单个肿瘤细胞与正常纤维细胞相似。5-41脂肪瘤(lipoma)由与正常脂肪组织相似的肿瘤细胞构成，其外侧有明显的纤维组织包膜。5-42毛细血管瘤（capillaryhemangioma）瘤组织位于真皮下，由无数密集的毛细血管腔组成。管腔大小不等，排列素乱，管腔内被以单层扁平细胞，部分腔内含有红细胞。浸润性生长，无包膜，界不清。5-43纤维肉瘤（fibrosarcoma)肿瘤组织排列紊乱，实质与间质境界不清，瘤细胞及其核多呈梭形、核仁清楚，与成纤维细胞有些相似，但许多瘤细胞及其核的大小与形状不一致，核染色质的粗细及深浅亦不一致，有多核瘤巨细胞形成，亦有许多正常或异常核分裂象瘤细胞。瘤细胞间仅见少量胶原纤维形成。5-44骨肉瘤（osteosarcoma）肉瘤细胞的背景中散在粉染均质之骨基质一一称为肿瘤性类骨组织，其中有的有钙盐沉着而形成骨小梁，但这种骨小梁的大小、形状、钙盐含量均显示高度不规则性，其中骨细胞亦显示异型性；肉瘤细胞呈梭形、圆形、多角形，散在有
少年四肢长骨，下肢多于上肢，股骨最多见，肿瘤位于股骨下端，向周围组织及 骨髓腔生长，呈灰褐色、质硬，新生骨组织多与骨干垂直，故肿瘤切面可见放射 状条纹。另一标本为发生于股骨的巨大的骨肉瘤（溶骨型）。切面见有大量坏死 组织。 5-27 软骨肉瘤 (chondrosarcoma)发病部位多见于盆骨，也可发生在股骨、胫 骨等长骨和肩胛骨等处，此标本为发生于股骨的巨大的软骨肉瘤 5-28 脂肪肉瘤 (liposarcoma) 肿瘤灰黄色，切面除见脂肪组织外并有大量灰白色的粘液组织，瘤体周围有 假包膜。 显微镜切片 5-40 纤维瘤 (fibroma) 标本为纤维瘤的一部分。其外侧有明显的纤维组织包膜，肿瘤组织由梭形的 瘤细胞及多量胶原纤维构成，排列纵横交错呈束状。单个肿瘤细胞与正常纤维细 胞相似。 5-41 脂肪瘤 (lipoma) 由与正常脂肪组织相似的肿瘤细胞构成，其外侧有明显的纤维组织包膜。5- 42 毛细血管瘤 ( capillary hemangioma) 瘤组织位于真皮下，由无数密集的毛细血管腔组成。管腔大小不等，排列 紊乱，管腔内被以单层扁平细胞，部分腔内含有红细胞。浸润性生长，无包膜， 界不清。 5-43 纤维肉瘤 (fibrosarcoma) 肿瘤组织排列紊乱，实质与间质境界不清，瘤细胞及其核多呈梭形、核仁清 楚，与成纤维细胞有些相似，但许多瘤细胞及其核的大小与形状不一致，核染色 质的粗细及深浅亦不一致，有多核瘤巨细胞形成，亦有许多正常或异常核分裂象 瘤细胞。瘤细胞间仅见少量胶原纤维形成。 5-44 骨肉瘤 (osteosarcoma) 肉瘤细胞的背景中散在粉染均质之骨基质——称为肿瘤性类骨组织，其中有 的有钙盐沉着而形成骨小梁，但这种骨小梁的大小、形状、钙盐含量均显示高度 不规则性，其中骨细胞亦显示异型性；肉瘤细胞呈梭形、圆形、多角形，散在有