体内各种组织均有不同程度的代谢药物的能力，但肝脏是最主要的药物代谢器官，此外 胃肠道、肺、皮肤、肾也可产生有意义的药物代谢作用。 (三)药物代谢步骤 大多数药物代谢发生在吸收进入血液后肾脏排泄之前，也有少数药物代谢发生在肠腔和肠 壁细胞内。药物代谢通常涉及I相(phasel)和川相(phasell)反应。 (四)细胞色素P40单氧化酶系 细胞色素P4so(cytochrome P4so或CYP45o简称CYP)为一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白 (heme-thiolate proteins)的超家族.它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的 外源性物质的代谢。 (四)药物代谢酶的诱导与抑制 酶诱导可引起合用的底物药物代谢速率加快，因而药理作用和毒性反应增强或减弱。 有些药物可抑制肝微粒体酶的活性，导致同时应用的一些药物代谢减慢。这类抑制物和药 物代谢酶结合，竞争性抑制其他底物的代谢。 四、排泄 (一)肾脏排泄 1.肾小球滤过 2,肾小管分泌近曲小管细胞能以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内。 3.肾小管重吸收当尿液酸性增高时，碱性药物解离程度随之增高，重吸收减少，酸性药 物则相反。而尿液碱性增高时，酸性药物解离程度随之增高，重吸收减少，碱性药物相 反。 肾功能受损时，以肾脏排泄作为主要消除途径的药物消除速度减慢，因此，给药量应相应 减少，以避免蓄积作用。不以肾脏排泄作为主要消除途径的药物则无需减量。 (二)消化道排泄 被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管进入肠腔，然后随粪便排泄出去」 经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆 汁、小肠间的循环称肠肝循环(enterol ,较大药量反复进行肠肝循环可延长 药物的半衰期和作用维持时间。若中断其肝肠循环，半衰期和作用时间均可缩短。强心苷 (cardiac p小ycoside)中毒后，口服考来烯胺(cholestvamine】可在肠内和强心s苷形成络合 物，中断其肠肝循环，加快从粪便中排泄，为急教措施之一。 (三)其他途径的排泄 药物也可经汗液、唾液和泪液排泄，但量很少，不甚重要
体内各种组织均有不同程度的代谢药物的能力，但肝脏是最主要的药物代谢器官，此外， 胃肠道、肺、皮肤、肾也可产生有意义的药物代谢作用。 （三）药物代谢步骤 大多数药物代谢发生在吸收进入血液后肾脏排泄之前，也有少数药物代谢发生在肠腔和肠 壁细胞内。药物代谢通常涉及Ⅰ相（phase I）和Ⅱ相（phase II）反应。 （四）细胞色素 P450单氧化酶系 细胞色素 P450（cytochrome P450或 CYP450, 简称 CYP）为一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白 （heme-thiolate proteins）的超家族，它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的 外源性物质的代谢。 （四）药物代谢酶的诱导与抑制 酶诱导可引起合用的底物药物代谢速率加快，因而药理作用和毒性反应增强或减弱。 有些药物可抑制肝微粒体酶的活性，导致同时应用的一些药物代谢减慢。这类抑制物和药 物代谢酶结合，竞争性抑制其他底物的代谢。 四、排泄 （一）肾脏排泄 1．肾小球滤过 2．肾小管分泌 近曲小管细胞能以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内。 3．肾小管重吸收 当尿液酸性增高时，碱性药物解离程度随之增高，重吸收减少，酸性药 物则相反。而尿液碱性增高时，酸性药物解离程度随之增高，重吸收减少，碱性药物相 反。 肾功能受损时，以肾脏排泄作为主要消除途径的药物消除速度减慢，因此，给药量应相应 减少，以避免蓄积作用。不以肾脏排泄作为主要消除途径的药物则无需减量。 （二）消化道排泄 被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管进入肠腔，然后随粪便排泄出去， 经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆 汁、小肠间的循环称肠肝循环（enterohepatic cycle）。较大药量反复进行肠肝循环可延长 药物的半衰期和作用维持时间。若中断其肝肠循环，半衰期和作用时间均可缩短。强心苷 （cardiac glycoside）中毒后，口服考来烯胺（cholestyamine）可在肠内和强心苷形成络合 物，中断其肠肝循环，加快从粪便中排泄，为急救措施之一。 （三）其他途径的排泄 药物也可经汗液、唾液和泪液排泄，但量很少，不甚重要
药物经乳汁排泄的特点与上述相同。 药物也可经头发和皮肤排泄，但量很少，以高度敏感的方法测定这些组织内的有毒金属具 有法医学意义。 第三节房室模型TOP 房室概念是将机体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干房室，房室被视为一个 假设空间，它的划分与解剖学部位或生理学功能无关，只要体内某些部位的转运速率相 同。均视为同一室。 第四节药物消除动力学TOP 一、一级消除动力学 一级消除动力学(first-orderelimination kinetics)是体内药物在单位时间内消除的药物百分 率不变，也就是单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比，血浆药物浓度高，单位 时间内消除的药物多，血浆药物浓度降低时，单位时间内消除的药物也相应降低。 二、零级消除动力学 零级消除动力学(ero-)是药物在体内以恒定的速率消除，即不 论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变。 第五节体内药物的药量-时间关系TOP 一、一次给药的药时曲线下面积 静脉注射形成的曲线由急速下降的以分布为主的分布相和缓慢下降的以消除（包括代谢和 排泄)为主的消除相两部分组成.而口服给药形成的曲线则是由迅速上升的以吸收为主的 吸收相和缓慢下降的以消除为主的消除相两部分组成。 二、多次给药的稳态血浆浓度 多次给药后药物达到稳态浓度的时间仅决定于药物的消除半衰期，一般来说，药物在剂 和给药间隔时间不变时，约经4~5个半衰期可分别达到稳态浓度的94%和97%。提高给 药频率或增加给药剂量均不能使稳态浓度提前达到，而只能改变体内药物总量（即提高稳 态浓度水平)或峰浓度(peak concentration,Cmm)与谷浓度((trough concentration, C）之美 第六节药物代谢动力学重要参数TOP1 一、消除半衰期 药物消除半衰期(halflife,t2)是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。其长短可反映体 内药物消除速度
药物经乳汁排泄的特点与上述相同。 药物也可经头发和皮肤排泄，但量很少，以高度敏感的方法测定这些组织内的有毒金属具 有法医学意义。 第三节 房室模型[TOP] 房室概念是将机体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干房室，房室被视为一个 假设空间，它的划分与解剖学部位或生理学功能无关，只要体内某些部位的转运速率相 同，均视为同一室。 第四节 药物消除动力学[TOP] 一、一级消除动力学 一级消除动力学（first-order elimination kinetics）是体内药物在单位时间内消除的药物百分 率不变，也就是单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比，血浆药物浓度高，单位 时间内消除的药物多，血浆药物浓度降低时，单位时间内消除的药物也相应降低。 二、零级消除动力学 零级消除动力学（zero-order elimination kinetics）是药物在体内以恒定的速率消除，即不 论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变。 第五节 体内药物的药量-时间关系[TOP] 一、一次给药的药-时曲线下面积 静脉注射形成的曲线由急速下降的以分布为主的分布相和缓慢下降的以消除（包括代谢和 排泄）为主的消除相两部分组成，而口服给药形成的曲线则是由迅速上升的以吸收为主的 吸收相和缓慢下降的以消除为主的消除相两部分组成。 二、多次给药的稳态血浆浓度 多次给药后药物达到稳态浓度的时间仅决定于药物的消除半衰期，一般来说，药物在剂量 和给药间隔时间不变时，约经 4～5 个半衰期可分别达到稳态浓度的 94％和 97％。提高给 药频率或增加给药剂量均不能使稳态浓度提前达到，而只能改变体内药物总量（即提高稳 态浓度水平）或峰浓度（peak concentration，Css.max）与谷浓度（trough concentration, Css.min）之差。 第六节药物代谢动力学重要参数[TOP] 一、消除半衰期 药物消除半衰期（half life, t1/2）是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。其长短可反映体 内药物消除速度
按一级动力学消除的药物的t2计算： 2s0693 ke 0 按零级动力学消除的药物的如计算：4？=05受】 Ko 二、清除率 清除率(c1 earance,CL)是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积.也，就是单位 时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。 三、表观分布容积 当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需 体液容积称表观分布容积(apparent volume of distribution,Va)。 四、生物利用度 经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的百分率称生物利用度 (bioavailability)。 第七节药物剂量的设计和优化TOP 一、维持量 在大多数情况下，临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在 一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量(maintenance dose)。为了维持选定的稳 态浓度或靶浓度，需调整给药速度以使进入体内的药物速度等于体内消除药物的速度。 二、负荷量 因维持量给药通常需要4~5个t才能达到稳态治疗浓度.增加剂量或者缩短给药间隔时 间均不能提前达到稳态，只能提高药物浓度，因此如果病人急需达到稳态治疗浓度以迅速 控制病情时，可用负荷量(loadingdose)给药法。负荷量是首次剂量加大，然后再给予维 持剂量，使稳态治疗浓度（即事先为该病人设定的靶浓度）提前产生。 拓展阅读 第一节药物在体内的转运和转化的生化基础 药物在体内转运必须通过各种细胞膜。包围整个细胞外表的一层薄膜称为质膜，质膜一般 称为细胞膜，真核细胞除了质膜外，还有包围各种细胞器的膜如线粒体膜内质网膜，溶酶体和 核膜等，称为细胞内膜。质膜和细胞内膜统称为生物膜。生物膜主要由脂质与蛋白质构成的
按一级动力学消除的药物的 t1/2计算： e k t 0.693 1/ 2 = 。 按零级动力学消除的药物的 t1/2计算： 0 0 1/ 2 0.5 k C t = 。 二、清除率 清除率（c1earance, CL）是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位 时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。 三、表观分布容积 当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需 体液容积称表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd）。 四、生物利用度 经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的百分率称生物利用度 （bioavailability）。 第七节药物剂量的设计和优化[TOP] 一、维持量 在大多数情况下，临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在 一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量（maintenance dose）。为了维持选定的稳 态浓度或靶浓度，需调整给药速度以使进入体内的药物速度等于体内消除药物的速度。 二、负荷量 因维持量给药通常需要 4～5 个 t1/2才能达到稳态治疗浓度，增加剂量或者缩短给药间隔时 间均不能提前达到稳态，只能提高药物浓度，因此如果病人急需达到稳态治疗浓度以迅速 控制病情时，可用负荷量（loading dose）给药法。负荷量是首次剂量加大，然后再给予维 持剂量，使稳态治疗浓度（即事先为该病人设定的靶浓度）提前产生。 拓展阅读 第一节药物在体内的转运和转化的生化基础 药物在体内转运必须通过各种细胞膜。包围整个细胞外表的一层薄膜称为质膜，质膜一般 称为细胞膜,真核细胞除了质膜外,还有包围各种细胞器的膜,如线粒体膜,内质网膜,溶酶体和 核膜等,称为细胞内膜。质膜和细胞内膜统称为生物膜。生物膜主要由脂质与蛋白质构成的
脂蛋白组成，脂质双层是生物膜的基本结构，在膜中的蛋白可作为泵、通道、转运的载体 药物和激素的受体能量传关、抗原和结合干膜的酶等。 脂质体是由磷脂组成的具有类似生物膜结构的多层同心脂质小泡，其形成是磷脂与水接触 后由它们的极性基与疏水基的作用而排列成封闭式的多层脂质双层球形结构。常用超声波 法，微量注射法，逆向蒸发法等制备脂质体。用脂质体作为药物的载体可达到减少药物的毒 性和抗原性，提高药物的组织特异性及有效浓度，延长药效的目的。脂质体作为药物载体的 作用方式为：(1)吸附：脂质体与细胞表面形城稳定的吸附结合而释放药物；(2)融合：脂质 体与天然细胞膜有类似结构，在一定条件下，可互相融合而释入细胞内；(3)吞噬：脂质体进 入体内后，主要聚集在骨髓、肝和脾脏等网状内皮系统作为异物而被吞噬；(4)杭体抗原结 合：脂质体表面与特异抗体偶联，识别相应抗原，而定向作用于靶细胞。脂质体不仅作为药 物的载体，也可作为酶的载体，并且可将一些不能经胃肠吸收或易被消化道破坏的药物（如肝 素、胰岛素等)，制成脂质体以供口服。生物膜是高度选择性的通透屏障，可通过被动 散、帮助扩散、主动转运、基因转位和胞饮方式转运。 药物在体内的一般过程包括药物的吸收、分布、代谢转化和排泄，药物的代谢转化又名药物 的生物转化(biotransformation),是指体内正常不应有的外来有机化合物药物或毒物在体 内讲行的代谢转化。药物代谢转化主要在肝脏讲行在体内催化药物代谢转化的酶系称为药 物代谢酶，其主要分布在肝细胞微粒体，其次是细胞可溶性部分。 药物代谢转化可分为第 相反应和第二相反应（结合反应）。 第一相反应包括氧化，还原和水解反应。1微粒体氧化酶系，存在于内质网称为药物氧化酶 系，它所催化的反应是在底物分子上加一个氧原子，因此也称为加单氧酶 (monooxygenase)或羟化酶，其作用特点为：1)特异性低，对许多药物都有作用；(2)需要 CYP45o参与，CYP4s0属于b族细胞色素，还原型CYP4so与C0结合后在450nm有一强吸收 峰；(3含有NADPHCYP.s0还原酶，属于黄素酶，辅基为FAD,催化NADPH与CYP4O之间的 电子传递：(4)以氧分子为受氢体；5)不被CN所抑制，而能受SKF-525A所抑制。加单氧酶 参与药物、毒物的转化及体内的代谢（维生素D3的羟化），能诱导合成。线粒体中还存在 其它氧化酶系，加单胺氧化酶(monoamine oxidase.MAO】催化胺类氧化脱氧基.但芳香环H 的氨基不被作用，该酶存在于活性胺类生成、贮存和释放的部位。此外，胞液中有醇脱氢酶 (alcohol dehydrogenase,ADH)和醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH),与辅酶 NAD催化乙醇生成酸。微粒体乙醇氧化系统(microsomalethanoloxidizing system MEOS)消耗NADPH+H而催化乙醇生成乙醛。2.还原反应由醛酮还原酶催化，NADH或 NADPH提供氢，催化酮基或醛基还原为醇；肝细胞的偶氮或硝基化合物还原酶（存在微粒 体，需要NADH或NADPH参与)分别使偶氮苯和硝基苯还原成胺。3.水解反应 如普鲁卡 因、双香豆素醋酸乙酯、有机磷农药等在多种水解酶作用下生成水溶性增强羧酸。 第二相反应是结合反应(conjugation reaction),在药物代谢转化中很普遍，是指药物或其 它初步代谢物与内源性结合剂的结合反应，使药物毒性或活性降低和极性增加而易于排 出。以葡萄糖醛酸(G)结合反应为最常见，吗啡、可待因、类固醇等在体内由微粒体中 的糖醛酸转移酶催化尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDP-glucuronyltransferases,UDPGA)进行 反应，使其水溶性增加，易于排泄。除肝脏外，肾、肠粘膜也能进行葡萄糖醛酸结合反
脂蛋白组成，脂质双层是生物膜的基本结构,在膜中的蛋白可作为泵、通道、转运的载体、 药物和激素的受体,能量传送、抗原和结合于膜的酶等。 脂质体是由磷脂组成的具有类似生物膜结构的多层同心脂质小泡，其形成是磷脂与水接触 后由它们的极性基与疏水基的作用而排列成封闭式的多层脂质双层球形结构。常用超声波 法,微量注射法,逆向蒸发法等制备脂质体。用脂质体作为药物的载体可达到减少药物的毒 性和抗原性,提高药物的组织特异性及有效浓度，延长药效的目的。脂质体作为药物载体的 作用方式为：(1)吸附：脂质体与细胞表面形成稳定的吸附结合而释放药物；(2)融合：脂质 体与天然细胞膜有类似结构,在一定条件下,可互相融合而释入细胞内；(3)吞噬：脂质体进 入体内后,主要聚集在骨髓、肝和脾脏等网状内皮系统,作为异物而被吞噬；(4)抗体-抗原结 合：脂质体表面与特异抗体偶联，识别相应抗原,而定向作用于靶细胞。脂质体不仅作为药 物的载体,也可作为酶的载体,并且可将一些不能经胃肠吸收或易被消化道破坏的药物(如肝 素、胰岛素等),制成脂质体以供口服。生物膜是高度选择性的通透屏障，可通过被动扩 散、帮助扩散、主动转运、基因转位和胞饮方式转运。 药物在体内的一般过程包括药物的吸收、分布、代谢转化和排泄,药物的代谢转化又名药物 的生物转化（biotransformation）,是指体内正常不应有的外来有机化合物药物或毒物在体 内进行的代谢转化。药物代谢转化主要在肝脏进行,在体内催化药物代谢转化的酶系称为药 物代谢酶,其主要分布在肝细胞微粒体,其次是细胞可溶性部分。药物代谢转化可分为第一 相反应和第二相反应（结合反应）。 第一相反应包括氧化,还原和水解反应。1.微粒体氧化酶系,存在于内质网,称为药物氧化酶 系，它所催化的反应是在底物分子上加一个氧原子,因此也称为加单氧酶 （monooxygenase）或羟化酶,其作用特点为:(1)特异性低,对许多药物都有作用；(2)需要 CYP450参与，CYP450属于 b 族细胞色素，还原型 CYP450与 CO 结合后在 450nm 有一强吸收 峰；⑶含有 NADPHCYP450还原酶，属于黄素酶，辅基为 FAD，催化 NADPH 与 CYP450之间的 电子传递；(4)以氧分子为受氢体；(5)不被 CN-所抑制,而能受 SKF-525A 所抑制。加单氧酶 参与药物、毒物的转化及体内的代谢（维生素 D3的羟化），能诱导合成。线粒体中还存在 其它氧化酶系,如单胺氧化酶（monoamine oxidase,MAO）催化胺类氧化脱氨基,但芳香环上 的氨基不被作用,该酶存在于活性胺类生成、贮存和释放的部位。此外，胞液中有醇脱氢酶 （alcohol dehydrogenase，ADH）和醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH），与辅酶 NAD+催化乙醇生成酸。微粒体乙醇氧化系统（microsomal ethanol oxidizing system， MEOS）消耗 NADPH+H+而催化乙醇生成乙醛。2.还原反应由醛酮还原酶催化，NADH 或 NADPH 提供氢，催化酮基或醛基还原为醇；肝细胞的偶氮或硝基化合物还原酶（存在微粒 体，需要 NADH 或 NADPH 参与）分别使偶氮苯和硝基苯还原成胺。3.水解反应：如普鲁卡 因、双香豆素醋酸乙酯、有机磷农药等在多种水解酶作用下生成水溶性增强羧酸。 第二相反应是结合反应（conjugation reaction），在药物代谢转化中很普遍，是指药物或其 它初步代谢物与内源性结合剂的结合反应，使药物毒性或活性降低和极性增加而易于排 出。以葡萄糖醛酸（GA）结合反应为最常见，吗啡、可待因、类固醇等在体内由微粒体中 的糖醛酸转移酶催化尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDP-glucuronyl transferases，UDPGA）进行 反应，使其水溶性增加，易于排泄。除肝脏外，肾、肠粘膜也能进行葡萄糖醛酸结合反
应。含羟基化合物或芳香族胺类的氨基可发生硫酸盐结合反应，生成硫酸酯化合物，在此 结合反应中硫酸盐必须先与ATP反应生成活性硫酸供体即3'-磷酸腺苷5'-磷酸硫酸 (PAPS),GA和硫酸盐结合反应有竞争性抑制作用.但因硫酸盐来源少，易发生饱和。许 多卤代化合物和环氧化合物可与GS州结合，该结合物主要从胆汁排泄，或进一步代谢.再 乙酰化后生成硫醚尿酸随尿排出。乙酰结合反应是多种芳香胺的结合形式，通常磺胺乙酰 化即失去抗菌活性，水溶性反而降低，在乙酰化结合反应中结合剂必先活化为乙酰C4 许多酚、胺类药物如儿茶酚胺等可在体内进行甲基结合反应，甲基化反应中的甲基来自S 腺苷甲硫氨酸(SAM),且常发生在O、S、N原子上。另外，许多的氨基酸，如甘氨酸 半胱氨酸、丝氨酸、赖氨酸等也可作为结合剂。 第二节药物在肝脏内的代谢 一、药物在肝内的生物转化 肝脏在药物（或外源性毒物）的代谢和处置中起着十分重要的作用，大多数药物和毒物在 开内经生物转化作用而排出体外。 肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程，从而 影响药物的疗效和不良反应。另一方面，药物的代谢过程中的产物，可以造成肝损害。药 物在肝内所讲行的生物转化过程可分为两个阶段：(1每化、还原和水解反应：②结合作 用。 (一)第一相反应 多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网（微粒体）处进行。此系由一组药酶（又称 混合功能氧化酶系)所催化的各种类型的氧化作用，使非极性脂溶性化合物产生带氧的极 性基因（如羟基） 从而增加其水溶性。有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解 脱去原来的烷基或氨基等。其反应可概括如下！ D+A→DA NADPH+DA+H-DAH2+NADP DAH2+O2+HADPH一→A+DOH+H2O+NADP (注：D=药物；A=CYP450) 药酶是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系，其中最重要的是CYP450,其他有关的酶 和铺酶包括：NADPHCYP450怀原胞、细胞色素b5、磷脂酰阳碱和NADPH等。CYP450是 一种铁卟啉蛋白，能进行氧化和还原。当外源性化学物质进入肝细胞后，即在光面内质网 上与氧化型P450结合，形成一种复合物.再在NADPHCYP450还原酶作用下，被NADPH 所提供的电子还原，并形城还原型复合物。后者与分子氧()作用，产生含氧复合物 并接受NADPH所提供的电子，与O2形成H2O,同时药物（或毒物）被氧化成为氧化产
应。含羟基化合物或芳香族胺类的氨基可发生硫酸盐结合反应，生成硫酸酯化合物，在此 结合反应中硫酸盐必须先与 ATP 反应生成活性硫酸供体-即 3’-磷酸腺苷 5’-磷酸硫酸 （PAPS），GA 和硫酸盐结合反应有竞争性抑制作用，但因硫酸盐来源少，易发生饱和。许 多卤代化合物和环氧化合物可与 GSH 结合，该结合物主要从胆汁排泄，或进一步代谢，再 乙酰化后生成硫醚尿酸随尿排出。乙酰结合反应是多种芳香胺的结合形式，通常磺胺乙酰 化即失去抗菌活性，水溶性反而降低，在乙酰化结合反应中结合剂必先活化为乙酰 CoA。 许多酚、胺类药物如儿茶酚胺等可在体内进行甲基结合反应，甲基化反应中的甲基来自 S- 腺苷甲硫氨酸（SAM），且常发生在 O、S、N 原子上。另外，许多的氨基酸，如甘氨酸、 半胱氨酸、丝氨酸、赖氨酸等也可作为结合剂。 第二节药物在肝脏内的代谢 一、药物在肝内的生物转化 肝脏在药物（或外源性毒物）的代谢和处置中起着十分重要的作用，大多数药物和毒物在 肝内经生物转化作用而排出体外。肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程，从而 影响药物的疗效和不良反应。另一方面，药物的代谢过程中的产物，可以造成肝损害。药 物在肝内所进行的生物转化过程，可分为两个阶段：①氧化、还原和水解反应；②结合作 用。 （一）第一相反应 多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网（微粒体）处进行。此系由一组药酶（又称 混合功能氧化酶系）所催化的各种类型的氧化作用，使非极性脂溶性化合物产生带氧的极 性基因（如羟基），从而增加其水溶性。有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解， 脱去原来的烷基或氨基等。其反应可概括如下： D+A→DA NADPH+DA+H+→DAH2+NADPDAH2+O2+HADPH→A+DOH+H2O+NADP- （注：D=药物；A=CYP450） 药酶是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系，其中最重要的是 CYP450，其他有关的酶 和辅酶包括：NADPHCYP450 还原酶、细胞色素 b5、磷脂酰胆碱和 NADPH 等。CYP450 是 一种铁卟啉蛋白，能进行氧化和还原。当外源性化学物质进入肝细胞后，即在光面内质网 上与氧化型 P450 结合，形成一种复合物，再在 NADPHCYP450 还原酶作用下，被 NADPH 所提供的电子还原，并形成还原型复合物。后者与分子氧（O2）作用，产生含氧复合物， 并接受 NADPH 所提供的电子，与 O2形成 H2O，同时药物（或毒物）被氧化成为氧化产 物