第三十八章抗菌药物概述 基本概念： I、抗菌药物(antibacterial agents):是指对病原菌有抑制或杀灭作用，用于防治细菌感染性疾病的一类 药物 2、抗生素(antibiotics):某些微生物（真菌、放线菌、细菌）所产生的能抑制或杀灭其它病原微生物 及肿瘤细胞的化学物质。 3、化学治疗(chemotherapy):简称化疗，是指对病原体及肿瘤细胞所致疾病的药物预防或治疗。 4、抗菌谱(antibacterial spectrum):每种抗菌药物都有一定的抗菌范围称为抗菌谱。 5、抗菌活性(antibacterial activity)：是指药物抑制或杀灭微生物的能力。用MIC和MBC表示。 6、最低抑菌浓度(MIC)：药物能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。 7、最低杀菌浓度(MBC)：药物能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。 8、抑菌药bacteriostatic):仅有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物。如：四环素。 9、杀菌药bactericide):不仅能抑制微生物生长繁殖，而且能杀灭之。如：青霉素、氨基糖苷类。 l0、化疗指数(chemotherapeutic index):LDs0/ED50。 1l、二重感染(superinfections)：长期使用广谱抗生素，使敏感细菌受抑制，而不敏感细菌乘机大 量繁殖引起的再次感染。 12、抗生素后效应(postantibiotic effect,PAE):细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC 或消失后细菌生长仍受到持续抑制的效应。 13、化学治疗学(chemotherapeutis):研究药物、病原体和宿主之间相互作用、作用机制和作用规 律的学科。 第一节抗菌药物的作用机制 一、抑制细胞壁的合成。（青霉素、头孢菌素） 二、影响胞浆膜的通透性。（多粘菌素、两性霉素B) 三、抑制蛋白质的合成。（氨基糖苷类、四环素、氯霉素》 四、影响叶酸及核酸代谢。（喹诺酮类、磺胺类、TMP) 第二节细菌的耐药性 【耐药性】
第三十八章 抗菌药物概述 基本概念： 1、抗菌药物(antibacterial agents)：是指对病原菌有抑制或杀灭作用，用于防治细菌感染性疾病的一类 药物。 2、抗生素(antibiotics)：某些微生物（真菌、放线菌、细菌）所产生的能抑制或杀灭其它病原微生物 及肿瘤细胞的化学物质。 3、化学治疗(chemotherapy)：简称化疗，是指对病原体及肿瘤细胞所致疾病的药物预防或治疗。 4、抗菌谱(antibacterial spectrum)：每种抗菌药物都有一定的抗菌范围称为抗菌谱。 5、抗菌活性（antibacterial activity）：是指药物抑制或杀灭微生物的能力。用MIC和MBC表示。 6、最低抑菌浓度（MIC）：药物能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。 7、最低杀菌浓度（MBC）：药物能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。 8、抑菌药(bacteriostatic)：仅有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物。如：四环素。 9、杀菌药(bactericide)：不仅能抑制微生物生长繁殖，而且能杀灭之。如：青霉素、氨基糖苷类。 10、化疗指数(chemotherapeutic index)：LD50/ED50。 11、二重感染（superinfections）：长期使用广谱抗生素，使敏感细菌受抑制，而不敏感细菌乘机大 量繁殖引起的再次感染。 12、抗生素后效应（postantibiotic effect,PAE）：细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC 或消失后细菌生长仍受到持续抑制的效应。 13、化学治疗学（chemotherapeutics）：研究药物、病原体和宿主之间相互作用、作用机制和作用规 律的学科。 第一节 抗菌药物的作用机制 一、抑制细胞壁的合成。（青霉素、头孢菌素） 二、影响胞浆膜的通透性。（多粘菌素、两性霉素B） 三、抑制蛋白质的合成。（氨基糖苷类、四环素、氯霉素） 四、影响叶酸及核酸代谢。（喹诺酮类、磺胺类、TMP） 第二节 细菌的耐药性 【耐药性】
又称抗药性(resistence)：是指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失。 分为固有耐药性(intrinsic resistence)与获得耐药性(acquired resistence)。 一、获得耐药性的生物化学表现 1、产生灭活酶：一是水解酶(B内酰胺酶)，二是钝化酶、合成酶。 2、改变外膜的通透性(G对青霉素G)。 3、靶位结构的改变。 4、药物的主动外排系统(active efflux system)增强 5、改变代谢途径，如细菌通过产生PABA、抗磺胺类的作用。 二、耐药基因的转移 获得耐药性可由基因突变产生，并能垂直传给子代，更多情况下，获得耐药性基因主要通过水平 转移在细菌间转移： I、结合(conjugation)2、转导(transduction)3、转化(transformation) 第三节抗菌药物应用的基本原侧 影响感染性疾病最佳用药方案的因素： 1、正确的诊断（疾病诊断、细菌学诊断、体外药敏试验）。 2、详尽的药理学知识。 3、患者因素。 临床应用基本原则 (一)根据致病菌和药物的特点选择抗菌药物 1、抗菌药物的抗菌谱。2、临床诊断、细菌学诊断、体外药敏试验， (二)抗菌药物的预防性应用：预防性应用抗菌药仅限于经临床实践证明确实有效的少数情况。 (三)抗菌药物的联合应用 1、联合用药的适应症： 1)病原未明严重感染。 2)单一抗菌药物不能控制的严重感染或混合性感染。 3)长期用药细菌可能产生耐药者。 4)为减少毒副反应，如两性霉素B和氟胞嘧啶合治深部真菌 5)细菌感染所致的脑膜炎、骨髓炎
又称抗药性（resistence）：是指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失。 分为固有耐药性（intrinsic resistence）与获得耐药性（acquired resistence）。 一、获得耐药性的生物化学表现 1、产生灭活酶：一是水解酶（β-内酰胺酶），二是钝化酶、合成酶。 2、改变外膜的通透性（G -对青霉素G）。 3、靶位结构的改变。 4、药物的主动外排系统（active efflux system）增强 5、改变代谢途径，如细菌通过产生PABA、抗磺胺类的作用。 二、耐药基因的转移 获得耐药性可由基因突变产生，并能垂直传给子代，更多情况下，获得耐药性基因主要通过水平 转移在细菌间转移： 1、结合（conjugation）2、转导（transduction）3、转化（transformation） 第三节 抗菌药物应用的基本原则 影响感染性疾病最佳用药方案的因素： 1、正确的诊断（疾病诊断、细菌学诊断、体外药敏试验）。 2、详尽的药理学知识。 3、患者因素。 临床应用基本原则 （一）根据致病菌和药物的特点选择抗菌药物 1、抗菌药物的抗菌谱。 2、临床诊断、细菌学诊断、体外药敏试验。 （二）抗菌药物的预防性应用：预防性应用抗菌药仅限于经临床实践证明确实有效的少数情况。 （三）抗菌药物的联合应用 1、联合用药的适应症： 1）病原未明严重感染。 2）单一抗菌药物不能控制的严重感染或混合性感染。 3）长期用药细菌可能产生耐药者。 4）为减少毒副反应，如两性霉素B和氟胞嘧啶合治深部真菌。 5）细菌感染所致的脑膜炎、骨髓炎
2、联合用药可能产生的后果 1)抗菌药物依据作用性质可分四大类 :繁殖期杀菌：青霉素、头孢菌素 山：静止期杀菌：氨基糖苷类、多粘菌素 Ⅲ：速效抑菌：四环素、氯霉素和大环内酯 V:慢效抑菌：磺胺类 2)使用后果： +川协同效应：青香素破坏一氨基糖苷进入细胞内 +Ⅲ拮抗作用：Ⅲ使细菌处于静止，而青霉素繁殖期杀菌 +Ⅲ相加或增强作用： (四)防止抗菌药物的不合理应用 1、病毒感染。 2、病因或发热原因不明 3、局部应用。 4、剂量过大或过小以及疗程过短或过长。 5、常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物。 (五)患者其他因素与抗菌药物的应用 1、肾功能减退。 2、肝功能减退。 3、其他：如新生儿、孕妇、生长发育的少年儿童。 第三十九章阝-内酰胺类抗生素 (一）青霉素(penicillin G,苄青霉素) "临床使用早、杀菌力强、毒性低、价格低廉、使用方便” 【抗菌作用】繁殖期杀菌药，对下列菌有高度抗菌活性： 1、G球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌不耐药的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌 2、G杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风梭菌、乳酸杆菌。 3、G球菌：脑膜炎奈瑟菌、不耐药淋病奈瑟菌。 4、少数G杆菌：流感杆菌、白日鲍特菌
2、联合用药可能产生的后果 1）抗菌药物依据作用性质可分四大类。 Ⅰ：繁殖期杀菌：青霉素、头孢菌素 Ⅱ：静止期杀菌：氨基糖苷类、多粘菌素 Ⅲ：速效抑菌：四环素、氯霉素和大环内酯 Ⅳ：慢效抑菌：磺胺类 2）使用后果： Ⅰ+Ⅱ 协同效应：青霉素破坏→氨基糖苷进入细胞内 Ⅰ+Ⅲ 拮抗作用：Ⅲ使细菌处于静止，而青霉素繁殖期杀菌 Ⅱ+Ⅲ 相加或增强作用： （四）防止抗菌药物的不合理应用 1、病毒感染。 2、病因或发热原因不明。 3、局部应用。 4、剂量过大或过小以及疗程过短或过长。 5、常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物。 （五）患者其他因素与抗菌药物的应用 1、肾功能减退。 2、肝功能减退。 3、其他：如新生儿、孕妇、生长发育的少年儿童。 第三十九章 β-内酰胺类抗生素 （一） 青霉素（penicillin G,苄青霉素） "临床使用早、杀菌力强、毒性低、价格低廉、使用方便"。 【抗菌作用】 繁殖期杀菌药，对下列菌有高度抗菌活性： 1、G +球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌不耐药的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。 2、G +杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风梭菌、乳酸杆菌。 3、G -球菌：脑膜炎奈瑟菌、不耐药淋病奈瑟菌。 4、少数G -杆菌：流感杆菌、白日鲍特菌
5、对梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体、牛放线杆菌。 【临床用途】 1、首选于： 溶血性链球菌感染：蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎： 肺炎链球菌感染：大叶性肺炎、脓胸、支气管炎： 草绿色链球菌引起的心内膜炎： 淋球奈瑟菌所致生殖道淋病： 敏感金黄色葡萄球菌引起的疖、痈、败血症： 脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎、放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热、气性坏疽。 2、破伤风和白喉病人应用时加用抗毒素血清。 3、肺炎球菌感染和脑膜炎也可选用，耐药时用：万古霉素、利福平。 【不良反应】 1、最常见过敏，严重过敏性休克。 过敏原因： 药物本身、药物中的杂质、水解产物青霉烯酸、青霉噻唑蛋白及6-APA高分子聚合物等。 临床表现：呼吸困难、发绀、循环衰竭、四肢强直、惊厥，不及时抢救，可造成死亡。 防治措施： )严格掌握青霉素的适应症，谨防滥用。 2)询问药物过敏史，对青香素过敏者禁用。 3)必须进行皮肤过敏试验，皮试阳性者禁用。 对象：①初次用药：②停用24小时以上者：③用药中更换不同批号者。 4)避免在饥饿时注射青霉素。 5)注射青霉素类药物必须现配现用，药后观察30分钟。 6)不在没有抢救药品（肾上腺素）和抢救设备的条件下使用。 7)一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌肉注射肾上腺素0.5~1mg,严重者可静脉给药， 必要时加用糖皮质激素和抗组胺药等。 2、赫氏反应 3、钾盐大量静脉注易引起高钾反应和局部注射部位疼痛。 4、肌注局部发生周围神经炎
5、对梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体、牛放线杆菌。 【临床用途】 1、首选于： 溶血性链球菌感染：蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎； 肺炎链球菌感染：大叶性肺炎、脓胸、支气管炎； 草绿色链球菌引起的心内膜炎； 淋球奈瑟菌所致生殖道淋病； 敏感金黄色葡萄球菌引起的疖、痈、败血症； 脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎、放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热、气性坏疽。 2、破伤风和白喉病人应用时加用抗毒素血清。 3、肺炎球菌感染和脑膜炎也可选用，耐药时用：万古霉素、利福平。 【不良反应】 1、最常见过敏，严重过敏性休克。 过敏原因： 药物本身、药物中的杂质、水解产物青霉烯酸、青霉噻唑蛋白及6-APA高分子聚合物等。 临床表现：呼吸困难、发绀、循环衰竭、四肢强直、惊厥，不及时抢救，可造成死亡。 防治措施： 1）严格掌握青霉素的适应症，谨防滥用。 2）询问药物过敏史，对青霉素过敏者禁用。 3）必须进行皮肤过敏试验，皮试阳性者禁用。 对象：①初次用药；②停用24小时以上者；③用药中更换不同批号者。 4）避免在饥饿时注射青霉素。 5）注射青霉素类药物必须现配现用，药后观察30分钟。 6）不在没有抢救药品（肾上腺素）和抢救设备的条件下使用。 7）一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌肉注射肾上腺素0.5～1mg，严重者可静脉给药， 必要时加用糖皮质激素和抗组胺药等。 2、赫氏反应 3、钾盐大量静脉注易引起高钾反应和局部注射部位疼痛。 4、肌注局部发生周围神经炎
5、鞘内注射大剂量引起青毒素脑痛：抽搐、昏迷。 (二)半合成青霉素。 1、耐霉青霉素 耐酸、耐酶、可口服 对甲型链球菌和肺炎球菌最好，但不及青霉素，对革兰氏阴性的肠道杆菌和球菌无作用， 代表药有甲氧西林(methicil训in,新青I)、苯唑西林(oxacillin,.新青)，口服吸收较差。 2、广谱青霉素：对革兰氏阳、阴性菌都有杀菌作里，耐酸可口服，不耐酶。 氨苄青霉素(ampicillin)：对肠球菌优于青霉素，对G有较强作用，但不及庆大和多粘菌素，对铜 绿假单胞菌无效。 主要用途：伤寒、付伤寒、G杆菌败血症、肺部、尿路、胆道感染。 阿莫西林(amoxicillin):与氨卡西林相似，但对肺炎双球菌与变形杆菌的杀菌作用比，氨卡西林 强，胃肠吸收良好，治疗下呼吸道感染（肺炎球菌致）。 3、抗铜绿假单胞菌的广谱青莓素（羧苄西林carbenicillin、呋苄西林furbenicillin、哌拉西林 piperacillin): 抗菌谱与氨苄西林相似，特点是对铜绿假单胞菌及变形杆菌作用强，常用于铜绿假单胞菌和大肠 杆菌引起的感染，常与庆大霉素合用，应分开给药。 4、抗革兰阴性杆菌青霉素类 美西林(mecillinam)、替莫西林(temocillin),口服制剂匹美西林(pivmecillinam) (三)头孢南素： 特点：抗菌谱广，杀菌力强，对胃酸及B-内酰胺酶稳定，过敏反应少 缺点：价格昂贵、使用受限、一般不作首选药。 【抗菌作用特点】 从第一代到第四代： (1)对G作用逐渐减弱，对G作用逐渐增强，第四代对G、G均有高效。 (2)对B内酰胺酶稳定性逐渐增强。 (3)对肾脏毒性逐渐减弱。 (4)整体抗菌效果逐渐增强（尤其对传统耐药菌如铜绿假单胞菌）。 【临床应用】 第一代：头孢唑啉（先锋V)血药浓度最高，主要用于轻、中度呼吸道及尿路感染
5、鞘内注射大剂量引起青霉素脑痛：抽搐、昏迷。 （二） 半合成青霉素。 1、耐霉青霉素 耐酸、耐酶、可口服 对甲型链球菌和肺炎球菌最好，但不及青霉素，对革兰氏阴性的肠道杆菌和球菌无作用。 代表药有甲氧西林（methicillin,新青Ⅰ）、苯唑西林（oxacillin,新青Ⅱ），口服吸收较差。 2、广谱青霉素：对革兰氏阳、阴性菌都有杀菌作用，耐酸可口服，不耐酶。 氨苄青霉素（ampicillin）：对肠球菌优于青霉素，对G -有较强作用，但不及庆大和多粘菌素，对铜 绿假单胞菌无效。 主要用途：伤寒、付伤寒、G -杆菌败血症、肺部、尿路、胆道感染。 阿莫西林（amoxicillin）：与氨苄西林相似，但对肺炎双球菌与变形杆菌的杀菌作用比，氨苄西林 强，胃肠吸收良好，治疗下呼吸道感染（肺炎球菌致）。 3、抗铜绿假单胞菌的广谱青霉素（羧苄西林carbenicillin、呋苄西林furbenicillin、哌拉西林 piperacillin）： 抗菌谱与氨苄西林相似，特点是对铜绿假单胞菌及变形杆菌作用强，常用于铜绿假单胞菌和大肠 杆菌引起的感染，常与庆大霉素合用，应分开给药。 4、抗革兰阴性杆菌青霉素类 美西林（mecillinam）、替莫西林（temocillin），口服制剂匹美西林（pivmecillinam） （三） 头孢菌素： 特点：抗菌谱广，杀菌力强，对胃酸及ß-内酰胺酶稳定，过敏反应少. 缺点：价格昂贵、使用受限、一般不作首选药。 【抗菌作用特点】 从第一代到第四代： （1）对G +作用逐渐减弱，对G -作用逐渐增强，第四代对G +、G -均有高效。 （2）对ß-内酰胺酶稳定性逐渐增强。 （3）对肾脏毒性逐渐减弱。 （4）整体抗菌效果逐渐增强（尤其对传统耐药菌如铜绿假单胞菌）。 【临床应用】 第一代：头孢唑啉（先锋V）血药浓度最高，主要用于轻、中度呼吸道及尿路感染