第二十一章离子通道理论及钙通道阻滞药 离子通道(ion channels) 是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，对某些离子能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。 离子通道按激活方式分两类： 电压门挖离子通道(voltage-ated chaes)和化学门控离子通道(ligand gated channels)。 (一)钠通道(sodium channels)：是选择性允许钠离子跨膜通过的离子通道。 均为电压门控性离子通道，主要功能是维持细胞膜的兴奋性及其传导。 根据对钠通道阻滞剂TTX和μ一CTX的敏感性不同分三类： 1、神经类钠通道：对TTX敏感性高，而对μ一CTX敏感性低。 2、骨骼肌类钠通道：对TTX和μ一CTX敏感性均高。 3、心肌类钠通道：对TTX和μ一CTX敏感性均低。 钠通道的特征： 1、电压依赖性。 2、激活和失活速度快。 3、有特异激活剂和阻滞剂： 激活剂：树蛙毒素(batrachotoxin,BTX)、木藜芦毒素(grayanotoxin,GTX)。 阻滞剂：河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)、蛤蚌毒素(saxitoxin,STX)。 (二)钾通道(potassium channels)：是选择性允许钾离子跨膜通过的离子通道。 是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管 气管、胃肠道、血液及腺体等细胞。钾通道在调节细胞膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活动中起重 要作用。 钾通道按其电生理特征不同分三类： l、电压依赖性钾通道(voltage-dependent K+channels):其活性受膜电位变化的调控。 (I)延迟整流钾通道(delayed rectifier K+channels):其电流为Lk,与膜的复极化有关。 在心肌细胞存在两种主要的延迟整流钾通道： 1)慢激活整流钾电流-1k 2)快激活整流钾电流一k 二者为心肌细胞动作电位复极3期的主要离子流。Ⅲ类抗心律失常药选择阻滞k蜘，延长APD
第二十一章 离子通道理论及钙通道阻滞药 离子通道（ion channels） 是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，对某些离子能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。 离子通道按激活方式分两类： 电压门控离子通道（voltage-gated channels）和化学门控离子通道（ligand gated channels）。 （一）钠通道（sodium channels）：是选择性允许钠离子跨膜通过的离子通道。 均为电压门控性离子通道，主要功能是维持细胞膜的兴奋性及其传导。 根据对钠通道阻滞剂TTX和μ－CTX的敏感性不同分三类： 1、神经类钠通道：对TTX敏感性高，而对μ－CTX敏感性低。 2、骨骼肌类钠通道：对TTX和μ－CTX敏感性均高。 3、心肌类钠通道：对TTX和μ－CTX敏感性均低。 钠通道的特征： 1、电压依赖性。 2、激活和失活速度快。 3、有特异激活剂和阻滞剂： 激活剂：树蛙毒素（batrachotoxin，BTX）、木藜芦毒素（grayanotoxin，GTX）。 阻滞剂：河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）、蛤蚌毒素（saxitoxin，STX）。 （二）钾通道（potassium channels）：是选择性允许钾离子跨膜通过的离子通道。 是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、 气管、胃肠道、血液及腺体等细胞。钾通道在调节细胞膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活动中起重 要作用。 钾通道按其电生理特征不同分三类： 1、电压依赖性钾通道（voltage-dependent K+ channels）：其活性受膜电位变化的调控。 （1）延迟整流钾通道（delayed rectifier K+ channels）：其电流为Ik，与膜的复极化有关。 在心肌细胞存在两种主要的延迟整流钾通道： 1）慢激活整流钾电流—Iks 2）快激活整流钾电流—Ikr 二者为心肌细胞动作电位复极3期的主要离子流。Ⅲ类抗心律失常药选择阻滞Ikr，延长APD
在人心房肌细胞存在异种超快速延迟整流钾电流kr,外向电流，在调控心房复极中有重要作 用。 (2)瞬时外向钾通道(transient outward K+channels)：其电流为lo,参与动作电位1期复极过程。 (3)起搏电流(pacemaker channels,Ir)：为超极化激活时间依赖性内向整流电流，是窦房结、房室 结、希浦系统起搏电流之一。 2、钙依赖性钾通道(Ca2+-dependent K+channels):其电流为k(Ca),是一类具有电压和Ca2+依 赖钾通道。 在血管平滑肌，它为调节其肌源性张力的主要离子通道之一。 3、内向整流钾通道(inward rectifier K+channels) (I)内向整流钾通道(inward rectifier K+channels):其电流为lu。 心房肌、心室肌和普肯耶细胞均有此通道，窦房结则无。主要维持4相静息电位 (2)ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive Kchannels):其电流为：k(ATP) 为代谢调节K+外流通道。骨骼肌、心脏血管平滑肌、胰腺B细胞、神经、内分泌细胞及肾上腺 皮质细胞均有分布，对机体细胞的功能有重要的调节意义。 开放剂：克罗卡林(cromakalim)、二氮嗪(diazoxide)、阿普卡林(aprikalim)、吡那地尔 (pinacidil)。 临床应用：抗高血压、心绞痛、心肌梗死、充血性心衰、中枢性镇咳等。 阻滞剂：格列本脲(glibenclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、索他洛尔(sotalol)。 临床应用：2型糖尿病、抗心律失常。 (3)乙酰胆碱及获的钾通道(acetylcholine-.activated K+channels):其电流为k(Ach) 具有内向整流性，存在于窦房结、房室结和心房肌细胞。 (三)氯通道(chloride channels) 氯离子是机体细胞最富于生理意义的离子，他在细胞内外的转运，除了Cr一HCO、Na+一K十一 2CI和K十一C共同转运外，还可通过氯离子通道进行转运。氯离子通道的生理作用是：在兴奋性细 胞为稳定膜电位和抑制动作电位的产生。在肥大细胞等非兴奋细胞维持其负的膜电位，为膜外 C+进入细胞内提供驱动力。该通道还在调节细胞体积、维持内环境的稳定中起重要作用。 1、电压敏感性氯通道，分三型：
在人心房肌细胞存在异种超快速延迟整流钾电流—Ikur，外向电流，在调控心房复极中有重要作 用。 （2）瞬时外向钾通道（transient outward K+ channels）：其电流为I to，参与动作电位1期复极过程。 （3）起搏电流（pacemaker channels, If）：为超极化激活时间依赖性内向整流电流，是窦房结、房室 结、希浦系统起搏电流之一。 2、钙依赖性钾通道（Ca2+ -dependent K+ channels）：其电流为Ik（Ca），是一类具有电压和Ca2+依 赖钾通道。 在血管平滑肌，它为调节其肌源性张力的主要离子通道之一。 3、内向整流钾通道（inward rectifier K+ channels） （1）内向整流钾通道（inward rectifier K+ channels）：其电流为Ikl 。 心房肌、心室肌和普肯耶细胞均有此通道，窦房结则无。主要维持4相静息电位。 （2）ATP敏感性钾通道（ATP-sensitive K+ channels）：其电流为：Ik（ATP） 为代谢调节K +外流通道。骨骼肌、心脏血管平滑肌、胰腺B细胞、神经、内分泌细胞及肾上腺 皮质细胞均有分布，对机体细胞的功能有重要的调节意义。 开放剂：克罗卡林（cromakalim）、二氮嗪（diazoxide）、阿普卡林（aprikalim）、吡那地尔 （pinacidil）。 临床应用：抗高血压、心绞痛、心肌梗死、充血性心衰、中枢性镇咳等。 阻滞剂：格列本脲（glibenclamide）、甲苯磺丁脲（tolbutamide）、索他洛尓（sotalol）。 临床应用：2型糖尿病、抗心律失常。 （3）乙酰胆碱及获的钾通道（acetylcholine-activated K+ channels）：其电流为Ik（Ach） 具有内向整流性，存在于窦房结、房室结和心房肌细胞。 （三）氯通道（chloride channels） 氯离子是机体细胞最富于生理意义的离子，他在细胞内外的转运，除了Cl-－HCO3 -、Na+－K＋－ 2Cl-和K＋－Cl-共同转运外，还可通过氯离子通道进行转运。氯离子通道的生理作用是：在兴奋性细 胞为稳定膜电位和抑制动作电位的产生。在肥大细胞等非兴奋细胞维持其负的膜电位，为膜外 Ca2+进入细胞内提供驱动力。该通道还在调节细胞体积、维持内环境的稳定中起重要作用。 1、电压敏感性氯通道，分三型：
(1)1一型通道(CIC-1)：骨骼肌氯通道。激活产生内相整流电流，在复极化和稳定膜电位中起作 用。 (2)2一型通道(C1C-2)：细胞肿胀和胞外酸中毒时激活，产生内相整流电流。 (3)3一型通道(C1C-3):为外向整流和无时间依赖性电流。主要分布在肾脏。 2、囊性纤维跨膜电导调节体(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR) 该通道是一种cAMP调节通道，具有轻度外向整流特性，cAMP通过PKA、cGMP、PKC调节。分 布在上皮细胞，与水盐的分泌和重吸收有关。心肌细胞CAMP增加时CFTR开放，APD缩短。 3、GABA受体氯通道：详见地西泮的作用机制。 (四)钙通道(calcium channels 1、电压门控性钙通道(voltage-gated Ca2+channels) (1)L-型(long-lasting):细胞兴奋钙内流的主要途径，二氢吡啶类可选择阻断 (2)T型(transient type)：多见心脏传导组织，调节心脏自律性。 (3)N-型(neuronal type)：主要存在中枢神经系统。 (4)P.型(pukinje type):主要存在于大脑。 (5)Q型：存在小颗粒细胞、海马三角细胞和脊髓中间神经元。 (6)R-型：存在于神经细胞。 特征： (1)电压依赖性：去极化通道开放所需电压各类型不一样。 (2)激活速度缓慢 (3)对离子的选择性低：钠离子也可通过。 2、受体门控性钙通道(reepor-operaeda2+channels)：是储钙进入胞浆的主要途径。 一、钙通道阻滞药分类： 1、1987WH0根据药物对钙通道的选择性分类： 1)选择性钙通道阻滞药：类：维拉帕米：类：硝苯地平：Ⅲ类：地尔硫卓。 2)非选择性钙通道阻滞药：IV类：氟桂利嗪：V类：普尼拉明：V类：其他。 2、1992国际药理学联合会(UPHAR)根据电压依赖性钙通道(L、T、N、P、R、Q)分类： I类：选择性作用于L型钙通道药物
（1）1—型通道（ClC-1）：骨骼肌氯通道。激活产生内相整流电流，在复极化和稳定膜电位中起作 用。 （2）2—型通道（ClC-2）：细胞肿胀和胞外酸中毒时激活，产生内相整流电流。 （3）3—型通道（ClC-3）：为外向整流和无时间依赖性电流。主要分布在肾脏。 2、囊性纤维跨膜电导调节体（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR） 该通道是一种cAMP调节通道，具有轻度外向整流特性，cAMP通过PKA、cGMP、PKC调节。分 布在上皮细胞，与水盐的分泌和重吸收有关。心肌细胞CAMP增加时CFTR开放，APD缩短。 3、GABA受体氯通道：详见地西泮的作用机制。 （四）钙通道（calcium channels） 1、电压门控性钙通道（voltage-gated Ca2+ channels） （1）L-型（long-lasting）：细胞兴奋钙内流的主要途径，二氢吡啶类可选择阻断。 （2）T-型（transient type）：多见心脏传导组织，调节心脏自律性。 （3）N-型（neuronal type）：主要存在中枢神经系统。 （4）P-型（pukinje type）：主要存在于大脑。 （5）Q-型：存在小颗粒细胞、海马三角细胞和脊髓中间神经元。 （6）R-型：存在于神经细胞。 特征： （1）电压依赖性：去极化通道开放所需电压各类型不一样。 （2）激活速度缓慢 （3）对离子的选择性低：钠离子也可通过。 2、受体门控性钙通道（receptor-operated Ca2+ channels）：是储钙进入胞浆的主要途径。 一、钙通道阻滞药分类： 1、1987WHO根据药物对钙通道的选择性分类： 1）选择性钙通道阻滞药：Ⅰ类：维拉帕米；Ⅱ类：硝苯地平；Ⅲ类：地尔硫卓。 2）非选择性钙通道阻滞药：Ⅳ类：氟桂利嗪；Ⅴ类：普尼拉明；Ⅵ类：其他。 2、1992国际药理学联合会（IUPHAR）根据电压依赖性钙通道（L、T、N、P、R、Q）分类： Ⅰ类：选择性作用于L型钙通道药物
la:二氢吡啶类：硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼群地平(nitrendipine)、氨 氯地平(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine) Ib:地尔硫卓类：地尔硫卓(diltiazem)、克仑硫卓(clentiazem)、二氯呋利(diclofurine) lc:苯烷胺类：维拉帕米(verapamil)、加洛帕米(gallopamil)、噻帕米(tiapamil) ld:粉防己碱(tetrandrine) Ⅱ类：选择性作用于其他钙通道的药物 l)T型钙通道：米贝地尔(mibefraclil)、苯妥英(phenytoin) 2)N型钙通道：conotoxin 3)P型钙通道：某些蜘蛛毒素。 Ⅲ类：非选择性钙通道调节药：普尼拉明(prenylamine)、苄普地尔(bepridil)、卡罗维林 (carover-ine)、氟桂利嗪(flunarizine) 3、按应用时间先后分类： 1)第一代：硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓。 2)第二代：非洛地平(felodipine)、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等 3)第三代：普尼地平、氨氯地平、苄普地尔等。 【药理作用】 1、对心肌的作用 1)负性肌力作用2)负性频率和负性传导作用。 2、对平滑肌的作用 1)血管平滑肌2)其他平滑肌 3、抗动脉粥样硬化作用 1)减少钙内流，减轻钙超载动脉壁损害。 2)抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管顺应性。 3)抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。 4)硝苯地平可因增加细胞内CAMP,促进胆固醇水解， 4、对红细胞和血小板结构与功能的影响 1)保护红细胞的稳定。2)抑制血小板活化。 5、对肾功能的影响一排钠利尿作用。 【临床应用】
Ⅰa：二氢吡啶类：硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平（nicardipine）、尼群地平（nitrendipine）、氨 氯地平（amlodipine）、尼莫地平（nimodipine） Ⅰb：地尔硫卓类：地尔硫卓（diltiazem）、克仑硫卓（clentiazem）、二氯呋利（diclofurine） Ⅰc：苯烷胺类：维拉帕米（verapamil）、加洛帕米（gallopamil）、噻帕米（tiapamil） Ⅰd：粉防己碱（tetrandrine） Ⅱ类：选择性作用于其他钙通道的药物 1）T型钙通道：米贝地尔（mibefraclil）、苯妥英（phenytoin） 2）N型钙通道：conotoxin 3）P型钙通道：某些蜘蛛毒素。 Ⅲ类：非选择性钙通道调节药：普尼拉明（prenylamine）、苄普地尔（bepridil）、卡罗维林 （carover-ine）、氟桂利嗪（flunarizine） 3、按应用时间先后分类： 1）第一代：硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓。 2）第二代：非洛地平（felodipine）、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等。 3）第三代：普尼地平、氨氯地平、苄普地尔等。 【药理作用】 1、对心肌的作用 1）负性肌力作用 2）负性频率和负性传导作用。 2、对平滑肌的作用 1）血管平滑肌 2）其他平滑肌 3、抗动脉粥样硬化作用 1）减少钙内流，减轻钙超载动脉壁损害。 2）抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管顺应性。 3）抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。 4）硝苯地平可因增加细胞内CAMP，促进胆固醇水解。 4、对红细胞和血小板结构与功能的影响。 1）保护红细胞的稳定。 2）抑制血小板活化。 5、对肾功能的影响—排钠利尿作用。 【临床应用】
1、高血压2、心绞痛3、心律失常4、脑血管疾病 5、其他：抗动脉粥样硬化、外周血管痉挛性疾病、支气管哮喘、偏头痛等。 【不良反应】 严重的不良反应有：低血压、心动过缓、房室传导阻滞、心功能抑制等。 第二十二章抗心律失常药 心律失常(arrhythmia)即心动的节律和频率异常。心律正常时心脏协调而有规律地收缩、舒 张，顺利完成泵血功能。心律失常时心脏泵血功能发生障碍，影响全身器官的供血。某些类型的心 律失常，如心室颤动，可危及生命，必须及时纠正。心律失常的治疗方法有药物治疗和非药物治疗 (起搏器、电复律、导管消融和手术等)两种。 第一节心律失常的发生机制 1、自律性增高 自律细胞以窦房结自律性最高，当①自律细胞4相自动除极速度增快或②量大舒张电位减小、或 ③國电位负值增达（与静息电位之间的差距缩小），均可致自律性升高，冲动形成增多，发生快速 型心律失常。而当自律性细胞或非自律性细胞的膜电位降低到-60mv或更小时，可产生4相自发除极 而发放冲动，即为异常自律性，后者常发生于心肌缺血、心肌儿茶酚胺释放增加和强心苷中毒等病 理状态时。 2、后除极(afterdepolarization) 后除极是心肌细胞在一个动作电位后产生一个提前的除极化。其特点是频率高、振幅小，可呈震 荡性波动，膜电位不稳定，易引起异常冲动的发放，形成触发活动。后除极可分两种： (1)早后除极(EAD)：是指在复极化尚未完成时出现的除极，多发生在2、3相中，主要由Ca+内 流增多所致。 (2)迟后除极(DAD)：是指在完全复极之后的继发性除极，多发生在第四相中，是细胞内C+过 多而诱发Na+短暂内流所致。 3、折返激动(reentry) 折返激动指一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回再次兴奋原已兴奋过的心肌。 是引起早越、心小动过速、扑动和颤动等快速型心律失常的重要机制之一
1、高血压 2、心绞痛 3、心律失常 4、脑血管疾病 5、其他：抗动脉粥样硬化、外周血管痉挛性疾病、支气管哮喘、偏头痛等。 【不良反应】 严重的不良反应有：低血压、心动过缓、房室传导阻滞、心功能抑制等。 第二十二章 抗心律失常药 心律失常（arrhythmia）即心动的节律和频率异常。心律正常时心脏协调而有规律地收缩、舒 张，顺利完成泵血功能。心律失常时心脏泵血功能发生障碍，影响全身器官的供血。某些类型的心 律失常，如心室颤动，可危及生命，必须及时纠正。心律失常的治疗方法有药物治疗和非药物治疗 （起搏器、电复律、导管消融和手术等）两种。 第一节 心律失常的发生机制 1、自律性增高 自律细胞以窦房结自律性最高，当①自律细胞4相自动除极速度增快或②最大舒张电位减小、或 ③阈电位负值增大（与静息电位之间的差距缩小），均可致自律性升高，冲动形成增多，发生快速 型心律失常。而当自律性细胞或非自律性细胞的膜电位降低到-60mv或更小时，可产生4相自发除极 而发放冲动，即为异常自律性，后者常发生于心肌缺血、心肌儿茶酚胺释放增加和强心苷中毒等病 理状态时。 2、后除极（afterdepolarization） 后除极是心肌细胞在一个动作电位后产生一个提前的除极化。其特点是频率高、振幅小，可呈震 荡性波动，膜电位不稳定，易引起异常冲动的发放，形成触发活动。后除极可分两种： （1）早后除极（EAD）：是指在复极化尚未完成时出现的除极，多发生在2、3相中，主要由Ca2+内 流增多所致。 （2）迟后除极（DAD）：是指在完全复极之后的继发性除极，多发生在第四相中，是细胞内Ca2+过 多而诱发Na+短暂内流所致。 3、折返激动（reentry） 折返激动指一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回再次兴奋原已兴奋过的心肌。 是引起早搏、心动过速、扑动和颤动等快速型心律失常的重要机制之一