作用靶点选定后,需要建立对其作用可评价的检验测 定的生物模型,一般开始是用离体方法,在分子水平、细 胞水平,或离体器官进行活性评价,在此基础上用实验动 物的病理模型进行体内试验。显然,这些体外或体内模型 应定性和定量地反映出药物对所选定的靶点的作用方式和 程度,并与临床的病理过程相关联。以上两个方面体现了 创制新药中药理学的准备。在化合物或物质上的准备,则 是药物化学和分子设计的任务
作用靶点选定后，需要建立对其作用可评价的检验测 定的生物模型，一般开始是用离体方法，在分子水平、细 胞水平，或离体器官进行活性评价，在此基础上用实验动 物的病理模型进行体内试验。显然，这些体外或体内模型 应定性和定量地反映出药物对所选定的靶点的作用方式和 程度，并与临床的病理过程相关联。以上两个方面体现了 创制新药中药理学的准备。在化合物或物质上的准备，则 是药物化学和分子设计的任务
药物分子设计大体可分成两个阶段,即先导化合物的 产生(1 ead discovery)和先导化合物的优化(lead optimization)。先导化合物又称原型物,简称先导物, 是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结 构。先导物未必是可实用的优良药物,可能由于药效不强, 特异性不高,药代动力学性质不合理,或毒性较大等缺点 不能直接药用,但作为新的结构类型和线索物质,对进一 步结构修饰和改造,即先导物的优化,却是非常重要的
药物分子设计大体可分成两个阶段，即先导化合物的 产 生 (1ead discovery) 和先导化合物的优化 (1ead optimization)。先导化合物又称原型物，简称先导物， 是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结 构。先导物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强， 特异性不高，药代动力学性质不合理，或毒性较大等缺点， 不能直接药用，但作为新的结构类型和线索物质，对进一 步结构修饰和改造，即先导物的优化，却是非常重要的
为了进行先导化合物的优化,前人积累的各种经验性法则或规律 是重要的借鉴或依托。许多药物的研制成功都有其必然性,偶然寓于 必然之中。对成功的过程和背景材料加以研究和系统化,可总结出经 验性规律,即化学结构与生物活性间的关系,利用这些定性或定量的 规律性变化加以引伸或扩展,特别是计算机辅助进行优化设计,对先 导物进行结构变换或修饰,以使生物学性质臻于完善,达到安全、有 效和可控的药用目的。先导化合物的产生和优化是个相继发生的分子 和化学操作,前者是基础,是前提,是优化过程的必要准备;而优化 是先导物的必然归宿,两个过程互相联系,相辅相成
为了进行先导化合物的优化，前人积累的各种经验性法则或规律 是重要的借鉴或依托。许多药物的研制成功都有其必然性，偶然寓于 必然之中。对成功的过程和背景材料加以研究和系统化，可总结出经 验性规律，即化学结构与生物活性间的关系，利用这些定性或定量的 规律性变化加以引伸或扩展，特别是计算机辅助进行优化设计，对先 导物进行结构变换或修饰，以使生物学性质臻于完善，达到安全、有 效和可控的药用目的。先导化合物的产生和优化是个相继发生的分子 和化学操作，前者是基础，是前提，是优化过程的必要准备；而优化 是先导物的必然归宿，两个过程互相联系，相辅相成
第二节先导化合物的产生 Lead compound discovery
第二节 先导化合物的产生 Lead compound discovery
先导化合物的产生可有多种途径:天然生物活性物质,例如,动物 植物、海洋生物、微生物等体内的活性成分,以及矿物有效成分; 组合化学方法制备化合物库,辅以高通量或自动化筛选,是近年来 发展的寻找和优化先导物的新途径;一些重要的内源性物质,例如, 与疾病相关酶系的底物,受体的配体等,是衍化先导物的重要根据; 基于生物大分子例如核酸,酶,受体,生物膜等的三维结构进行分子 设计,即基于结构的分子设计( structure-based molecular design);基于生物大分子与配体小分子作用机理进行分子设计,即基 于机理的分子设计( mechanism-based molecular design),通过化学 和分子模拟,是产生先导物的重要方法;根据化合物活性的多样性或 临床使用中发现的副作用,可作为先导物质,创制新药;天然产物或 合成的活性化合物的合成中间体也可成为先导物的来源;随机筛选, 药多筛,以及偶然发现,也可产生先导化合物
先导化合物的产生可有多种途径:天然生物活性物质，例如，动物、 植物、海洋生物、微生物等体内的活性成分，以及矿物有效成分； 组合化学方法制备化合物库，辅以高通量或自动化筛选，是近年来 发展的寻找和优化先导物的新途径；一些重要的内源性物质，例如， 与疾病相关酶系的底物，受体的配体等，是衍化先导物的重要根据； 基于生物大分子例如核酸，酶，受体，生物膜等的三维结构进行分子 设 计 ， 即 基 于 结 构 的 分 子 设 计 (structure—based molecular design)；基于生物大分子与配体小分子作用机理进行分子设计，即基 于机理的分子设计(mechanism-based molecular design)，通过化学 和分子模拟，是产生先导物的重要方法；根据化合物活性的多样性或 临床使用中发现的副作用，可作为先导物质，创制新药；天然产物或 合成的活性化合物的合成中间体也可成为先导物的来源；随机筛选， 一药多筛，以及偶然发现，也可产生先导化合物