EHO S=o 4-17}RH莫奠伐他汀 4-16R=cH龛维话 (二)卡托普利类降压药 血管紧张素转化酶(ACE)可将具有十肽结构的血管紧张素I( AngiotensinⅠ)裂解为八肽血管紧张素 Ⅱ( Angiotens inⅡ),后者可使平滑肌收缩,并促进醛甾酮的生物合成和分泌,使血压升高。显然,能够抑 制血管紧张素转化酶活性的物质,应具有降压作用。鉴于羧肽酶A( Car box peptidase)与血管紧张素转化 酶的结构与功能有相似之处,参考了对羧肽酶A有抑制作用的D—苄基琥珀酸的结构,设计了琥珀酰一L 脯氨酸,后者对ACE虽有较弱的抑制作用,但作为先导物,经侧链的变换,例如,引入甲基,用巯基 替换羧基,优化出降压药卡托普利( Capto-pri1,4-21)。卡托普利是血管紧张素转化酶强效抑制剂, 这样小的分子有多个功能基,各履行重要作用:巯基与酶的辅基锌离子形成配位键,羧基的负电荷与 酶分子的正电荷形成静电引力,羰基与氢原子生成氢键,脯氨酸残基则与S一甲基有立体特异性的疏 水和范德华力的作用 卡托普利分子中的巯基可引起副作用,且化学性质不稳定。进一步变换结构,模拟产物的结构 将巯基换成羧烷基,并用-N-替换-CH2-,以调整抑制剂的疏水-亲水性,得到依那普利( Enalapril 4-22),它对ACE抑制作用的IC50强于卡托普利19倍。 cooCh CH s一ch-cH-c -+-+ (三)H2受体拮抗剂的抗溃疡作用 分子药理学研究表明,组胺作为自身活性物质( autocoids)在体内至少有两种受体与之结合,一即H 和B2受体。抗组胺药物是Hl受体拮抗剂,具有阻止组胺对机体致敏的作用.但它对与胃液分泌相关的H 受体却没有拮抗作用。 为了研制抗消化道溃疡药,以H受体为靶点,以组胺为化学起始物,寻找对组胺H受体有拮抗作用 的物质。4一甲基组胺对H1和H2受体的激动作用不同,对H2受体的激动作用强于H受体。侧链的氨基经各 种基团替代,发现胍基代替氨基,使H受体的活性只能达到最大活性的一半,成为部分激动剂。改变胍 基的碱性,换成脲基或硫脲基,得到的布立马胺( Burimamide,4-23)为H2受体拮抗剂,进而4一位引入 甲基.测链加入硫原子,最终硏制出西咪替丁( Cimetidine,4-24)。咪唑环并非必需的药效团,雷尼替 丁( Ranitidine.4—25)和法莫替丁(4—26)等H受体拮抗剂分别是用呋喃环和噻唑环替换咪唑环的有效 抗溃疡药
(二)卡托普利类降压药 血管紧张素转化酶(ACE)可将具有十肽结构的血管紧张素Ⅰ(Angiotensin Ⅰ)裂解为八肽血管紧张素 Ⅱ(Angiotensin Ⅱ),后者可使平滑肌收缩，并促进醛甾酮的生物合成和分泌，使血压升高。显然，能够抑 制血管紧张素转化酶活性的物质，应具有降压作用。鉴于羧肽酶A(CarboxypeptidaseA)与血管紧张素转化 酶的结构与功能有相似之处，参考了对羧肽酶A有抑制作用的D—苄基琥珀酸的结构，设计了琥珀酰—L— 脯氨酸，后者对ACE虽有较弱的抑制作用，但作为先导物，经侧链的变换，例如，引入甲基，用巯基 替换羧基，优化出降压药卡托普利(Capto-pril，4—21)。卡托普利是血管紧张素转化酶强效抑制剂， 这样小的分子有多个功能基，各履行重要作用：巯基与酶的辅基锌离子形成配位键，羧基的负电荷与 酶分子的正电荷形成静电引力，羰基与氢原子生成氢键，脯氨酸残基则与S—甲基有立体特异性的疏 水和范德华力的作用。 卡托普利分子中的巯基可引起副作用，且化学性质不稳定。进一步变换结构，模拟产物的结构， 将巯基换成羧烷基，并用-NH-替换-CH2-，以调整抑制剂的疏水-亲水性，得到依那普利(Enalapril， 4—22)，它对ACE抑制作用的IC50强于卡托普利19倍。 (三)H2受体拮抗剂的抗溃疡作用 分子药理学研究表明，组胺作为自身活性物质(autocoids)在体内至少有两种受体与之结合，—即H1 和H2受体。抗组胺药物是H1受体拮抗剂，具有阻止组胺对机体致敏的作用．但它对与胃液分泌相关的H2 受体却没有拮抗作用。 为了研制抗消化道溃疡药，以H2受体为靶点，以组胺为化学起始物，寻找对组胺H2受体有拮抗作用 的物质。4—甲基组胺对H1和H2受体的激动作用不同，对H2受体的激动作用强于H1受体。侧链的氨基经各 种基团替代，发现胍基代替氨基，使H2受体的活性只能达到最大活性的—半，成为部分激动剂。改变胍 基的碱性，换成脲基或硫脲基，得到的布立马胺(Burimamide，4—23)为H2受体拮抗剂，进而4—位引入 甲基．测链加入硫原子，最终研制出西咪替丁(Cimetidine，4-24)。咪唑环并非必需的药效团，雷尼替 丁(Ranitidine．4—25)和法莫替丁(4—26)等H2受体拮抗剂分别是用呋喃环和噻唑环替换咪唑环的有效 抗溃疡药
s 44-23 1-z4) 工。→ CHa 已h)2NCH 三、基子临床副作用观察产生的先导物 先导化合物常常具有多种生物活性,这些多样性作用对于研制特异性药物是不利的。在修饰结构 优化活性时,提高并强化所希望的活性,消除或尽可能降低其它样作用,使推荐到进行临床研究的候 选物质有较好的选择性作用。然而,在优化操作中,所提髙的选择性作用只是相对的,往往很难除去 所有不希望有的作用,以致在临床观察或应用时,出现了预料的或未预料的不希望的作用即副作用。 另一方面,机体的各种器官或组织细胞含有多种受体、酶或其它生物大分子,理想的药物应只对某个 器官或组织(即靶器官或靶组织)的特定受体或酶发生相互作用,或者只对病源体的某生物大分子起作 产生选择性或特异性作用。然而事实上,临床应用的药物几乎很难只向靶组织作特异性分布并与 受体起作用,导致在用药时出现副作用等不良反应。然而,通过对副作用的密切观察和对作用机理的 深入研究,却又可以以此作为研制新药的线索,即以临床使用的药物作为发展另一类新药的先导物。 应当强调指出,此时所进行的操作,是提高该副作用的强度成为主作用,扬弃原来的药理作用 (一)磺酰脲的降血糖作用 20世纪40年代用磺胺异丙噻二唑(4-27)治疗伤寒病,当使用大剂量时会造成死亡,死因是由于药 物刺激胰腺释放出胰岛素,导致急性和持久地血糖降低。然而,这并没有引起人们利用此副作用研究 口服降血糖药的注意。与此同时,临床又发现氨磺丁脲( Carbut ami de,Bz55,4-28)的降血糖作用强 于(4-27),开始作为治疗糖尿病的药物。 (4-29) R-CH3. RcHzCHCH2 C H3 (4-30) RCI. R-CHaCHsCHa 4-31)R=cHs CONHCH CHe cHa CH3 42 4-32)R=,R= 自此以后合成了大约10000个磺酰脲化合物。构效关系硏究表明,苯环上存在取代基,脲基氮原子 上有烷基或环烷基取代有利于降糖作用。例如,发明了甲苯磺丁脲( Tolbutamide,4-29),氯磺丙脲 ( Chlorpropami de,4一30),格列吡嗪( Glipizide,4一31),格列波脲( Glibornuride,4-32)。格列齐 特( Gliclazide,4—9)除具有降血糖作用外,还可阻止血小板聚集,因而,可阻断糖尿病患者的视网膜 病的发展。 (二)单氨氧化酶抑制剂的发现
三 、基子临床副作用观察产生的先导物 先导化合物常常具有多种生物活性，这些多样性作用对于研制特异性药物是不利的。在修饰结构 优化活性时，提高并强化所希望的活性，消除或尽可能降低其它样作用，使推荐到进行临床研究的候 选物质有较好的选择性作用。然而，在优化操作中，所提高的选择性作用只是相对的，往往很难除去 所有不希望有的作用，以致在临床观察或应用时，出现了预料的或未预料的不希望的作用即副作用。 另一方面，机体的各种器官或组织细胞含有多种受体、酶或其它生物大分子，理想的药物应只对某个 器官或组织(即靶器官或靶组织)的特定受体或酶发生相互作用，或者只对病源体的某生物大分子起作 用，产生选择性或特异性作用。然而事实上，临床应用的药物几乎很难只向靶组织作特异性分布并与 受体起作用，导致在用药时出现副作用等不良反应。然而，通过对副作用的密切观察和对作用机理的 深入研究，却又可以以此作为研制新药的线索，即以临床使用的药物作为发展另一类新药的先导物。 应当强调指出，此时所进行的操作，是提高该副作用的强度成为主作用，扬弃原来的药理作用。 (一 )磺酰脲的降血糖作用 20世纪40年代用磺胺异丙噻二唑(4—27)治疗伤寒病，当使用大剂量时会造成死亡，死因是由于药 物刺激胰腺释放出胰岛素，导致急性和持久地血糖降低。然而，这并没有引起人们利用此副作用研究 口服降血糖药的注意。与此同时，临床又发现氨磺丁脲(Carbutamide，Bz 55，4—28)的降血糖作用强 于(4—27)，开始作为治疗糖尿病的药物。 自此以后合成了大约10 000个磺酰脲化合物。构效关系研究表明，苯环上存在取代基，脲基氮原子 上有烷基或环烷基取代有利于降糖作用。例如，发明了甲苯磺丁脲(Tolbutamide，4—29)，氯磺丙脲 (Chlorpropamide，4—30)，格列吡嗪(Glipizide，4—31)，格列波脲(Glibornuride，4—32)。格列齐 特(Gliclazide，4—9)除具有降血糖作用外，还可阻止血小板聚集，因而，可阻断糖尿病患者的视网膜 病的发展。 (二 )单氨氧化酶抑制剂的发现
在使用异烟肼(4-34)和异丙烟肼( I iproniazid,4-35)治疗结核病时,发现患者服用异丙烟肼后 情绪增髙,而未见于服用异烟肼者。硏究表明,异丙烟肼可抑制单氨氧化酶,临床上用于治疗抑郁型 精神病患者。构效关系提示,酰基并非必需基团,但肼基或酰肼基的氮原子需有烷基或环烷基取代 从而研制出苯乙肼( Phenelzine,4-36),进而证明胺类也是单氨氧化酶抑制剂,如反苯环丙胺 ( Tranylcypromine,4-37)和司来吉兰( Selegiline,4—38)都是抗抑郁药。 CoNHNH CONHNHCH(CHh CH CH2NHNH? CH CHNc=CH (4-35} 4-371 4-3 (三)促毛发生长的米诺地尔 米诺地尔( Minoxidil,4一39)直接作用于血管平滑肌,扩张外周血管,临床用作降血压药。长期 服用米诺地尔会促进毛发生长,特别是头部面部毛发生长旺盛,作用机理可能是开启钾离子通道。该 药物已作为局部用药治疗脱发症。 (四)芳构藤抑制剂格鲁米特 格鲁米特( Glutethimide,4-40)是非巴比妥类镇静药,用于治疗癫痫病,但由于其严重的副作用于 20世纪60年代停用。该副作用类似于抗雌激素作用。以后发现氨鲁米特( Aminoglutethimi de,4-41)对 乳腺癌患者有类似于切除肾上腺的效果,因而,临床上用于治疗绝经后妇女乳腺癌。深入研究这类化合 物的作用机理,表明药物抑制了芳构酶( aroma tase),芳构酶催化睾酮和雄甾烯二酮转化成雌酮或雌二醇 的反应,使雌激素水平下降,抑制了依赖于雌激素的乳腺癌 (4-40 四、基于生物转化发现先导物 机体为自身的保护和防御,对于进入体内的药物视作外来异物,力图排出体外。主要的方式是通 过I相和Ⅱ相代谢反应,转化成易溶于水的化合物,以利于排出。生物转化的大多数后果是药物失去 或降低了活性,即代谢失活:但有的化合物经代谢后提高了活性,即代谢活化。经生物转化作用产生 药理作用更强的代谢产物可作为先导化合物,甚至直接作为新药,已有不少成功的实例,这里所讨论 的药物本身已有活性、经代谢后活性进一步提高。关于前药分子设计,由于其本身无药理活性,需经 体内转化后方呈现活性,将在本章后面讨论。 (一)解热镇痛药对乙酰氨基酚 解热镇痛药非那昔丁在体内代谢脱乙基,生成对乙酰氨基酚,对乙酰氨基酚的药理活性强于非那 昔丁,而且不引起正铁血红蛋白的产生所造成的毒性。 (二)抗疟药环氯胍
在使用异烟肼(4—34)和异丙烟肼(Iproniazid，4—35)治疗结核病时，发现患者服用异丙烟肼后 情绪增高，而未见于服用异烟肼者。研究表明，异丙烟肼可抑制单氨氧化酶，临床上用于治疗抑郁型 精神病患者。构效关系提示，酰基并非必需基团，但肼基或酰肼基的氮原子需有烷基或环烷基取代， 从 而 研 制 出 苯乙 肼 (Phenelzine， 4—36)，进 而 证 明胺 类 也 是单 氨 氧 化酶 抑 制 剂， 如反 苯 环 丙胺 (Tranylcypromine，4—37)和司来吉兰(Selegiline，4—38)都是抗抑郁药。 (三 )促毛发生长的米诺地尔 米诺地尔(Minoxidil，4—39)直接作用于血管平滑肌，扩张外周血管，临床用作降血压药。长期 服用米诺地尔会促进毛发生长，特别是头部面部毛发生长旺盛，作用机理可能是开启钾离子通道。该 药物已作为局部用药治疗脱发症。 (四)芳构酶抑制剂格鲁米特 格鲁米特(Glutethimide，4—40)是非巴比妥类镇静药，用于治疗癫痫病，但由于其严重的副作用于 20世纪60年代停用。该副作用类似于抗雌激素作用。以后发现氨鲁米特(Aminoglutethimide，4—41)对 乳腺癌患者有类似于切除肾上腺的效果，因而，临床上用于治疗绝经后妇女乳腺癌。深入研究这类化合 物的作用机理，表明药物抑制了芳构酶(aromatase)，芳构酶催化睾酮和雄甾烯二酮转化成雌酮或雌二醇 的反应，使雌激素水平下降，抑制了依赖于雌激素的乳腺癌。 四 、 基于生物转化发现先导物 机体为自身的保护和防御，对于进入体内的药物视作外来异物，力图排出体外。主要的方式是通 过Ⅰ相和Ⅱ相代谢反应，转化成易溶于水的化合物，以利于排出。生物转化的大多数后果是药物失去 或降低了活性，即代谢失活；但有的化合物经代谢后提高了活性，即代谢活化。经生物转化作用产生 药理作用更强的代谢产物可作为先导化合物，甚至直接作为新药，已有不少成功的实例，这里所讨论 的药物本身已有活性、经代谢后活性进一步提高。关于前药分子设计，由于其本身无药理活性，需经 体内转化后方呈现活性，将在本章后面讨论。 (一 )解热镇痛药 对 乙 酰氨基酚 解热镇痛药非那昔丁在体内代谢脱乙基，生成对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚的药理活性强于非那 昔丁，而且不引起正铁血红蛋白的产生所造成的毒性。 (二 )抗疟药 环氯胍
抗疟药氯胍( Proguanil,4-42)在体内代谢合环,生成环氯胍( Cycloguanil,4-43),环氯胍具 有二氢三嗪结构,是活性更强的化合物。研究表明,环氯胍是二氢叶酸还原酶的强效抑制剂,循此先 导物研制出作用更强的抗疟药乙胺嘧啶( Pyrimethamine,4-44 NHNH NHCNHCNHCH(CHah (4-45)R1R2-H (4-46)R:=Q,R“H (4-47R1=R=oH (三)维生素D3 维生素D3( Cholecalciferol,4-45)与骨骼形成有关,促进钙和磷酸根在软骨组织中沉积。维生素 D3在体内转变成骨化三醇( Calcitriol,4-46)。后来证明,骨化三醇是活化钙和磷酸的主要物质,它有 维生素D的全部功能,履行激素样作用。维生素D3转变成骨化三醇的羟基化过程是分步进行的,首先在肝 脏中生成骨化二醇( Calcifediol,4-47),然后在肾脏中引人α一羟基。骨化三醇显然是活性更强的维 生素 (四)5—氨基水杨酸治疗结肠炎 柳氮磺吡啶(Δ zulfidine,4—48)是5一氨基水杨酸与磺氨吡啶经偶氮键连接的化合物,治疗 溃疡 性结肠炎,在肠道中被微生物还原分解成5一氨基水杨酸(4—49)和磺氨吡啶,起到抗菌、消炎和免 疫抑制作用,5—氨基水杨酸是该药物的活性成分,它已成为治疗溃疡性结肠炎的有效药物。 COOH (五)保泰松的代谢活化 抗炎镇痛药保泰松( Phenylbutazone,4-50)在体内转化,主要生成两种氧化代谢产物:芳环的4· 羟基化和丁基的ω—1羟基化。前者得到的羟布宗(0 xy phenbutazone,4—-51)其抗炎作用强于原型药, 它已用化学合成方法制成,作为药物上市,不必经过肝脏的体内代谢活化。有趣的是保泰松的丁基羟 基化(4—52)产物具有新的药理作用,促进尿酸排泄,可以治疗痛风病,以它作为先导物,研制出 新的抗痛风药磺吡酮( Sulfinpyrazone,4-53)。 CH2 CH2Cl 4-52)R=HR2=OH 五、药物合成的中间体作为先导物
抗疟药氯胍(Proguanil，4—42)在体内代谢合环，生成环氯胍(Cycloguanyl，4—43)，环氯胍具 有二氢三嗪结构，是活性更强的化合物。研究表明，环氯胍是二氢叶酸还原酶的强效抑制剂，循此先 导物研制出作用更强的抗疟药乙胺嘧啶(Pyrimethamine，4—44)。 (三)维生素D3 维生素D3(Cholecalciferol，4—45)与骨骼形成有关，促进钙和磷酸根在软骨组织中沉积。维生素 D3在体内转变成骨化三醇(Calcitriol，4—46)。后来证明，骨化三醇是活化钙和磷酸的主要物质，它有 维生素D的全部功能，履行激素样作用。维生素D3转变成骨化三醇的羟基化过程是分步进行的，首先在肝 脏中生成骨化二醇(Calcifediol，4-47)，然后在肾脏中引人1α—羟基。骨化三醇显然是活性更强的维 生素D3。 (四 ) 5—氨基水 杨酸治疗结肠炎 柳氮磺吡啶(Azulfidine，4—48)是5—氨基 水杨酸与 磺氨吡啶 经偶氮键 连接的 化 合物，治疗 溃疡 性结肠炎，在肠道中被微生物还原分解成5—氨基水杨酸(4—49)和磺氨吡啶，起到抗菌、消炎和免 疫抑制作用，5—氨基水杨酸是该药物的活性成分，它已成为治疗溃疡性结肠炎的有效药物。 (五 )保泰松的代谢活化 抗炎镇痛药保泰松(Phenylbutazone，4—50)在体内转化，主要生成两种氧化代谢产物：芳环的4— 羟基化和丁基的ω—1羟基化。前者得到的羟布宗(Oxyphenbutazone，4—51)其抗炎作用强于原型药， 它已用化学合成方法制成，作为药物上市，不必经过肝脏的体内代谢活化。有趣的是保泰松的丁基羟 基化（4—52）产物具有新的药理作用，促进尿酸排泄，可以治疗痛风病，以它作为先导物，研制出 新的抗痛风药磺吡酮(Silfinpyrazone，4—53)。 五 、药物合成的中间体作为先导物