2005年第25卷 有机化学 第6期,634~640 Chinese Journal of Organic Chemistry No.6,634~640 综述与进展· 芳香杂环化合物不对称催化氢化反应的研究进展 卢胜梅韩秀文周永贵* (中国科学院大连化学物理研究所大连116023) 摘要近年来,芳香杂环化合物的不对称催化氢化有了很大进展,引起了人们关注对均相和非均相体系中芳香杂环 化合物的不对称氢化反应进行了归纳总结 关键词芳香杂环化合物;均相;非均相;不对称氢化反应 Recent Advances in Asymmetric Hydrogenation of Heteroaromatic Compounds LU Sheng-Mei HAN Xiu-Wen ZHOU. Yong-Gui Dalian Institute of Chemical Physics, Chinese Academy of sciences, Dalian 116023) Abstract The recent advances in the asymmetric hydrogenation of heteroaromatic compounds with ho- mogeneous and heterogeneous systems were reviewed Keywords heteroaromatic compound; homogeneous; heterogeneous; asymmetric hydrogenation 不对称氢化是在手性催化剂存在下,分子氢对双键杂环化合物的催化氢化进行了深入的研究,并取得了 的加成反应.它具有活性高、选择性好、后处理简单等些进展引起了人们对芳香杂环化合物催化氢化研究的 优点,从而在现代有机合成中得到了广泛的应用.近年兴趣.近几年,随着一些高效手性磷配体的开发成功 来,在含手性配体的过渡金属配合物存在下,对烯烃加上对催化氢化反应机理认识的深入,芳香杂环化合物 C=C)、亚胺(C=N)及酮(C=O的不对称氢化取得了重不对称氢化的研究报道日益增多,但至今没有这方面的 大的进展,并在医药、农药、食品添加剂、昆虫信息素、综述.本文将重点对不对称催化氢化芳香杂环化合物的 香料等领域得到了广泛的应用叫 研究进展作一总结 芳香杂环化合物是一类重要的含杂原子的不饱和 不对称催化氢化可分为均相的不对称氢化和非均 化合物,大量存在于自然界的煤炭、石油和生物体内1.相的不对称氢化,我们将从这两个方面进行概述 催化氢化芳香杂环化合物为获得饱和或部分饱和的杂 环化合物提供了一种简单有效的方法,尤其是一些具有1均相的不对称催化氢化 性的杂环化合物,它们是生物活性分子中常见的结构 单元和一些药物中间体,或本身就具有一定的生理活11芳香稠杂环化合物的不对称催化氢化 性3,而这些化合物难以通过其它化学合成的方法获 对稠环的芳香化合物,比如萘、吲哚、喹啉、异喹 得叫目前,对芳香杂环化合物进行催化氢化还存在着啉、喹喔啉、苯并呋喃、苯并噻吩等及其衍生物进行不 定的困难,氢化的条件比较苛刻这可能与芳香杂环对称氢化时,一般只得到部分氢化的产物,而且稠环与 化合物的芳香性有关,要破坏其芳香性在能量上是不利单环相比,氢化稠环相对容易.例如同样条件下氢化萘 的Fish小组和 Murahashi小组四对稠环的含氮芳香和苯,得到四氢萘比得到环己烷容易.这是因为部分破 Received August 2, 2004; revised October 25, accepted November 23, 2004. o1994-2007chinaAcademicJournalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net
2005 年第 25 卷 有 机 化 学 Vol. 25, 2005 第 6 期, 634～640 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 6, 634～640 * E-mail: ygzhou@dicp.ac.cn Received August 2, 2004; revised October 25, 2004; accepted November 23, 2004. . ·综述与进展· 芳香杂环化合物不对称催化氢化反应的研究进展 卢胜梅 韩秀文 周永贵* (中国科学院大连化学物理研究所 大连 116023) 摘要 近年来, 芳香杂环化合物的不对称催化氢化有了很大进展, 引起了人们关注. 对均相和非均相体系中芳香杂环 化合物的不对称氢化反应进行了归纳总结. 关键词 芳香杂环化合物; 均相; 非均相; 不对称氢化反应 Recent Advances in Asymmetric Hydrogenation of Heteroaromatic Compounds LU, Sheng-Mei HAN, Xiu-Wen ZHOU, Yong-Gui* (Dalian Institute of Chemical Physics, Chinese Academy of Sciences, Dalian 116023) Abstract The recent advances in the asymmetric hydrogenation of heteroaromatic compounds with homogeneous and heterogeneous systems were reviewed. Keywords heteroaromatic compound; homogeneous; heterogeneous; asymmetric hydrogenation 不对称氢化是在手性催化剂存在下, 分子氢对双键 的加成反应. 它具有活性高、选择性好、后处理简单等 优点, 从而在现代有机合成中得到了广泛的应用. 近年 来, 在含手性配体的过渡金属配合物存在下, 对烯烃 (C＝C)、亚胺(C＝N)及酮(C＝O)的不对称氢化取得了重 大的进展, 并在医药、农药、食品添加剂、昆虫信息素、 香料等领域得到了广泛的应用[1]. 芳香杂环化合物是一类重要的含杂原子的不饱和 化合物, 大量存在于自然界的煤炭、石油和生物体内[2]. 催化氢化芳香杂环化合物为获得饱和或部分饱和的杂 环化合物提供了一种简单有效的方法, 尤其是一些具有 手性的杂环化合物, 它们是生物活性分子中常见的结构 单元和一些药物中间体, 或本身就具有一定的生理活 性[3], 而这些化合物难以通过其它化学合成的方法获 得[4]. 目前, 对芳香杂环化合物进行催化氢化还存在着 一定的困难, 氢化的条件比较苛刻. 这可能与芳香杂环 化合物的芳香性有关, 要破坏其芳香性在能量上是不利 的[5]. Fish 小组[6]和 Murahashi 小组[7]对稠环的含氮芳香 杂环化合物的催化氢化进行了深入的研究, 并取得了一 些进展,引起了人们对芳香杂环化合物催化氢化研究的 兴趣. 近几年, 随着一些高效手性磷配体的开发成功, 加上对催化氢化反应机理认识的深入, 芳香杂环化合物 不对称氢化的研究报道日益增多, 但至今没有这方面的 综述. 本文将重点对不对称催化氢化芳香杂环化合物的 研究进展作一总结. 不对称催化氢化可分为均相的不对称氢化和非均 相的不对称氢化, 我们将从这两个方面进行概述. 1 均相的不对称催化氢化 1.1 芳香稠杂环化合物的不对称催化氢化 对稠环的芳香化合物, 比如萘、吲哚、喹啉、异喹 啉、喹喔啉、苯并呋喃、苯并噻吩等及其衍生物进行不 对称氢化时, 一般只得到部分氢化的产物, 而且稠环与 单环相比, 氢化稠环相对容易. 例如同样条件下氢化萘 和苯, 得到四氢萘比得到环己烷容易. 这是因为部分破
No 6 卢胜梅等:芳香杂环化合物不对称催化氢化反应的研究进展 635 坏稠环的芳香性比完全破坏单环的芳香性所需能量低.氢化为模型反应,50℃,3.MPa的氢气压力下,对一系 另外,芳香杂环化合物的氢化比非芳香杂环化合物容列的手性双磷配体和手性二氨的组合进行了筛选,结果 易,这一方面因为杂原子对所在的环有活化作用;另 发现(S)-xy- hexaPHEMP(L3)和(S,S)DACH的组合取 方面,杂原子上的孤对电子可参与和催化剂的金属原子得了较好的结果(73%c)( Table I, Entry6),所有反应 配位,使催化活性中心靠近底物从而发生氢化反应 20h内转化率都在94%以上,且SC为10001该催 以在芳香稠杂环化合物氢化时,一般都是含杂原子的环化体系的活性很好,但对映选择性只是中等 被氢化5 衰12-甲基喹喔啉的不对称氢化 在均相催化体系中,第一例报道的芳香杂环化合物 Table 1 Asymmetric hydrogenation of2 methylquinoxaline 的氢化是在1987年, Murata等围使用原位产生的Er Yield/% ee/% (+)(DIOP)RhH作催化剂,乙醇作溶剂,室温下对2-位 1(+HDIOP)RhH 72.0 取代的喹喔啉1进行不对称氢化(Eq1),反应需36~72 LI h,产物2-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉只有3%的对映选择 性( Table 1, Entry1).虽然e值很低,但毕竟实现了对芳 [L2Ir(COD)OfF 40.7234 香杂环化合物均相不对称氢化,为后来致力于研究芳香 5 [L2Rh(NBD)JOTf 93.2 杂环化合物不对称氢化的工作者开辟了道路 6 RuCl/L3/(S, S)-DACH 73 CHOH作溶剂,b∠POH作溶剂;“ f-BuOH作溶剂 2000年,Ito等12首次报道了对NAc和Boc保护的 2-位取代吲哚进行不对称催化氢化(Eq2),反应在60 ℃下完成,取得了最高为95%的ee值.他们使用的是 个反式鳌合配位的二茂铁双磷配体L4,金属前体是 [Rh( NBD)SbF6这一催化体系对2-位取代的NAc保 护的吲哚,无论是收率或对映选择性都取得了令人满意 的结果,碱碳酸铯的加入是取得高对映选择性所必须 1 fac-exo( L2(R, R)-BDPBzP 的.对N-Bo保护的吲哚氢化对映选择性不如N-Ac.但 对于3-位取代的N-Ac保护的吲哚2在上面标准条件下, PAr2 反应不能转化完全,除了所要的氢化产物3外,还得到 了N上Ac被脱除的产物4(Eq13) (S, S)DACH Ar xyl, (S)-xyl-hexaPHEMP Ac HPrOH, H2(5.0 MPa), 60C, 2h up to 95%ee 1998年, Bianchini研究小组利用邻位金属化铱的 Ph2P- Me 二氢复合物 fac-exo(R)[rH2(C6HC*H(Me)N(CHCH2 PPh2)}](L1)作催化剂,实现了对2-甲基喹喔啉(1)的 高对映选择性氢化,取得了高达90%的ee值( Table1, Entry2),但转化率只有54%,当转化率为97%时,e值 为73%( Table 1,Enty3),反应要在100℃进行,甲醇 L4(S, S)-(RR)-PhTRAP 和异丙醇是最好的溶剂选择.这是目前对2-甲基喹喔啉 氢化取得的最好结果.同一研究组在2001年又报道了 PhTRAP(1.05 mol % 用( R, R)-BDPBZPl( OD)IOTf和 R, R)BDPBZPRh(NBD OTf作催化剂,对2-甲基喹喔啉(1进行氢化1,但e值 AC APrOH, H2(10.0 MPa), 60 C, 2h 不理想,分别为23%和11%( Table1, Entries4and5) 92% conv 在反应中,他们发现铑的活性比铱的高,但对映选择性 2003年, Henschke和Casy等使用 Noyori的RuC2 ( diphosphane) (diamine)催化体系,以2-甲基喹喔啉(1)的 337%(86%ee) o1994-2007chinaAcademicJournalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net
No. 6 卢胜梅等：芳香杂环化合物不对称催化氢化反应的研究进展 635 坏稠环的芳香性比完全破坏单环的芳香性所需能量低. 另外, 芳香杂环化合物的氢化比非芳香杂环化合物容 易, 这一方面因为杂原子对所在的环有活化作用; 另一 方面, 杂原子上的孤对电子可参与和催化剂的金属原子 配位, 使催化活性中心靠近底物从而发生氢化反应. 所 以在芳香稠杂环化合物氢化时, 一般都是含杂原子的环 被氢化[5]. 在均相催化体系中, 第一例报道的芳香杂环化合物 的氢化是在 1987 年, Murata 等[8]使用原位产生的 (＋)-(DIOP)RhH 作催化剂, 乙醇作溶剂, 室温下对 2-位 取代的喹喔啉 1 进行不对称氢化(Eq. 1), 反应需 36～72 h, 产物 2-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉只有 3%的对映选择 性(Table 1, Entry 1). 虽然ee值很低, 但毕竟实现了对芳 香杂环化合物均相不对称氢化, 为后来致力于研究芳香 杂环化合物不对称氢化的工作者开辟了道路. 1998 年, Bianchini 研究小组[9]利用邻位金属化铱的 二氢复合物 fac-exo-(R)-[IrH2{C6H4C*H(Me)N(CH2CH2- PPh2)2}] (L1) 作催化剂, 实现了对 2-甲基喹喔啉(1)的 高对映选择性氢化, 取得了高达 90%的 ee 值(Table 1, Entry 2), 但转化率只有 54%, 当转化率为 97%时, ee 值 为 73% (Table 1, Entry 3), 反应要在 100 ℃进行, 甲醇 和异丙醇是最好的溶剂选择. 这是目前对 2-甲基喹喔啉 氢化取得的最好结果. 同一研究组在 2001 年又报道了 用[(R,R)-BDPBzPIr(COD)]OTf 和[(R,R)-BDPBzPRh(NBD)]- OTf作催化剂, 对2-甲基喹喔啉(1)进行氢化[10], 但 ee值 不理想, 分别为 23%和 11% (Table 1, Entries 4 and 5). 在反应中, 他们发现铑的活性比铱的高, 但对映选择性 低. 2003 年, Henschke 和 Casy 等使用 Noyori 的 RuCl2- (diphosphane)(diamine)催化体系, 以 2-甲基喹喔啉(1)的 氢化为模型反应, 50 ℃, 3.0 MPa 的氢气压力下, 对一系 列的手性双磷配体和手性二氨的组合进行了筛选,结果 发现(S)-xyl-hexaPHEMP (L3)和(S,S)-DACH 的组合取 得了较好的结果(73% ee) (Table 1, Entry 6), 所有反应 20 h 内转化率都在 94%以上, 且 S/C 为 1000/1[11]. 该催 化体系的活性很好, 但对映选择性只是中等. 表 1 2-甲基喹喔啉的不对称氢化 Table 1 Asymmetric hydrogenation of 2-methylquinoxaline Entry Catalyst Yield/% ee/% 1 (＋)-(DIOP)RhH 72.0 3 2 L1 53.7 90a 3 L1 96.5 73b 4 [L2Ir(COD)]OTf 40.7 23a 5 [L2Rh(NBD)]OTf 93.2 11a 6 RuCl2/L3/(S,S)-DACH 99.0 73c a CH3OH 作溶剂; b i-PrOH 作溶剂; c t-BuOH 作溶剂. 2000 年, Ito 等[12]首次报道了对 N-Ac 和 Boc 保护的 2-位取代吲哚进行不对称催化氢化(Eq. 2), 反应在 60 ℃下完成, 取得了最高为 95%的 ee 值. 他们使用的是一 个反式鳌合配位的二茂铁双磷配体 L4, 金属前体是 [Rh(NBD)2]SbF6. 这一催化体系对 2-位取代的 N-Ac 保 护的吲哚, 无论是收率或对映选择性都取得了令人满意 的结果, 碱碳酸铯的加入是取得高对映选择性所必须 的. 对 N-Boc 保护的吲哚氢化对映选择性不如 N-Ac. 但 对于 3-位取代的 N-Ac 保护的吲哚 2 在上面标准条件下, 反应不能转化完全, 除了所要的氢化产物 3 外, 还得到 了 N 上 Ac 被脱除的产物 4 (Eq. 3)
636 有机化学 Vol.25,2005 为了提高3-位取代吲哚类化合物氢化的选择性,同 对于稠环其它类型的芳香杂环化合物如异喹啉、苯 研究组又用同一催化体系对3-位取代吲哚的氢化进并呋喃、苯并噻吩等均相的不对称氢化还未见报道 行了深入研究,他们考察了用NBoc, N-TS, N-Ms,NTf12芳香单杂环化合物的不对称催化氢化 代替N-Ac对反应的转化率和对映选择性的影响,结果 氢化芳香单杂环化合物比氢化稠环的要困难,因为 发现NTs保护的3位取代吲哚5给出最好的结果(q完全破坏一个单环的芳香性比部分破坏一个稠环的芳 4),其转化率能达到100%,并且最高能获得98%的 香性所需能量更多,因此,对单环杂环芳香化合物的不 对称氢化更具有挑战性.文献报道均相体系中氢化芳香 [Rh(nbd)2]SbFs(1.0 mol%) 单杂环化合物第一例是1997年, Fuchs4利用[Rh(NBD PhTRAP (1.0 mol%) CI]L*MeOH的催化体系对2-位取代的吡嗪羧酸衍生 物进行了氢化(Eq.6),使用的手性配体是二茂铁衍生的 -PrOH. H2(5.0 MPa), 80 C, 24 h 双磷化合物L6,对N叔丁基吡嗪酰胺(9a)最高取得了 78%的e值,对于简单的2-吡嗪羧酸甲酯(9b)的氢化, 只获得3.6%的ee值 up to 98%ee 在2003年,周永贵等首次实现了对2-位取代喹 cox MeOH, H2(5.0 MPa), 70C N COX 啉的对映选择性氢化(Eq.5),他们使用的是 r(COD)C2/L5/2 Toluene的催化体系,在室温下即可 onv 以进行反应,并取得了最高为96%的ee值.这一催化体 77.6% Fe PCy2 系对羟基和酯基等官能团无影响,对3-位或4位取代的9bMsO 喹啉的氢化活性低,且产物基本是消旋的.碘的存在是 取得高活性和高对映选择性所必须的,如果没有碘,反 应不能进行.利用这一催化氢化的方法学,可以方便地 2000年, Studer尝试对单取代的吡啶17(Eq7)和 合成一系列2-位取代的1,2,3,4-四氢喹啉类的天然产物 呋喃18(Fq8)进行不对称氢化经过一系列的条件优化, 6,75和一些药物8的关键中间体 他们发现Rh(NBD2BF4为最佳的金属前体,催化剂用量 为5%,反应在100MPa,60℃下进行,当用DOP作配 (COD)Cll (0.5 mol%) (R)-Meo-Biphep(1.1 mol%) 体时,2-吡啶甲酸乙酯取得了最高为27%的ee值( Table l2(5 mol%), r.t. 2,Enty1),但转化率只有41%;当BNAP作配体时,转 toluene, H2(4.8 MPa) 化率为100%,但e值只有25%( Table2, Entry2).对3 位取代吡啶的氢化显得更加困难,收率低,对映选择性 也低.如3吡啶甲酸乙酯,除了所要的完全氢化产物外 5)还有较多的部分氢化的产物,ee值最高仅为17%( Table 2,Eny6)对2-呋喃甲醇的氢化虽然收率高,但产物几 up to 96%ee 乎是消旋的,最高ee值为仅7%( Table3, Entry I) Rh(NBD2BF4PPFP(1Bu)2的组合对2-呋喃甲酸取得了 Meo 最高为24%的e值,但收率只有3%( Table3,Enty4) 当Cy2 PF-PCy2作配体时,收率为100%,但ee值仅为1% L5(R)Meo-Biphep ( Table3, Entry5)甲醇或乙醇是该类反应的最好溶剂, 反应需在60℃,10MPa的氢气压力下进行,条件比较 剧烈,催化剂用量高,且对映选择性较低 均相体系中,对芳香单杂环化合物的不对称氢化的 例子不多,而且结果不好,这是一个有待于进一步深入 COOH 7(-)-Angustrureine 探索的研究领域 (S)-Flumequine o1994-2007chinaAcademicJournalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net
636 有 机 化 学 Vol. 25, 2005 为了提高 3-位取代吲哚类化合物氢化的选择性, 同 一研究组又用同一催化体系对 3-位取代吲哚的氢化进 行了深入研究, 他们考察了用 N-Boc, N-Ts, N-Ms, N-Tf 代替 N-Ac 对反应的转化率和对映选择性的影响, 结果 发现 N-Ts 保护的 3-位取代吲哚 5 给出最好的结果(Eq. 4), 其转化率能达到 100%, 并且最高能获得 98%的 ee 值[13]. 在 2003 年, 周永贵等[14]首次实现了对 2-位取代喹 啉的对映选择性氢化 (Eq. 5), 他们使用的是 [Ir(COD)Cl]2/ L5/I2/Toluene 的催化体系, 在室温下即可 以进行反应, 并取得了最高为 96%的 ee 值. 这一催化体 系对羟基和酯基等官能团无影响, 对 3-位或 4-位取代的 喹啉的氢化活性低, 且产物基本是消旋的. 碘的存在是 取得高活性和高对映选择性所必须的, 如果没有碘, 反 应不能进行. 利用这一催化氢化的方法学, 可以方便地 合成一系列 2-位取代的 1,2,3,4-四氢喹啉类的天然产物 6, 7 [15]和一些药物 8 的关键中间体. 对于稠环其它类型的芳香杂环化合物如异喹啉、苯 并呋喃、苯并噻吩等均相的不对称氢化还未见报道. 1.2 芳香单杂环化合物的不对称催化氢化 氢化芳香单杂环化合物比氢化稠环的要困难, 因为 完全破坏一个单环的芳香性比部分破坏一个稠环的芳 香性所需能量更多, 因此, 对单环杂环芳香化合物的不 对称氢化更具有挑战性. 文献报道均相体系中氢化芳香 单杂环化合物第一例是 1997 年, Fuchs[16]利用[Rh(NBD)- Cl]2/L*/MeOH 的催化体系对 2-位取代的吡嗪羧酸衍生 物进行了氢化(Eq. 6), 使用的手性配体是二茂铁衍生的 双磷化合物 L6, 对 N-叔丁基吡嗪酰胺(9a)最高取得了 78%的 ee 值, 对于简单的 2-吡嗪羧酸甲酯(9b)的氢化, 只获得 3.6%的 ee 值. 2000年, Studer [17]尝试对单取代的吡啶17 (Eq. 7)和 呋喃 18 (Eq. 8)进行不对称氢化.经过一系列的条件优化, 他们发现Rh(NBD)2BF4为最佳的金属前体, 催化剂用量 为 5%, 反应在 10.0 MPa, 60 ℃下进行, 当用 DIOP 作配 体时, 2-吡啶甲酸乙酯取得了最高为 27%的 ee 值(Table 2, Entry 1), 但转化率只有41%; 当BINAP作配体时, 转 化率为 100%, 但 ee 值只有 25% (Table 2, Entry 2). 对 3- 位取代吡啶的氢化显得更加困难, 收率低, 对映选择性 也低. 如 3-吡啶甲酸乙酯, 除了所要的完全氢化产物外, 还有较多的部分氢化的产物, ee 值最高仅为 17% (Table 2, Entry 6). 对 2-呋喃甲醇的氢化虽然收率高, 但产物几 乎是消旋的, 最高 ee 值为仅 7% (Table 3, Entry 1). Rh(NBD)2BF4/PPF-P(t-Bu)2 的组合对 2-呋喃甲酸取得了 最高为 24%的 ee 值, 但收率只有 3% (Table 3, Entry 4). 当Cy2PF-PCy2作配体时, 收率为100%, 但ee值仅为1% (Table 3, Entry 5). 甲醇或乙醇是该类反应的最好溶剂, 反应需在 60 ℃, 10 MPa 的氢气压力下进行, 条件比较 剧烈, 催化剂用量高, 且对映选择性较低. 均相体系中, 对芳香单杂环化合物的不对称氢化的 例子不多, 而且结果不好, 这是一个有待于进一步深入 探索的研究领域
No 6 卢胜梅等:芳香杂环化合物不对称催化氢化反应的研究进展 637 Rh(NBD)2] BF4/L 部分,所得到的56,7,8-四氢叶酸在DNA碱前体的生物 H2(10MPa).60℃ 合成中起着重要的作用.接着,他们又经过对金属前 体、手性配体和担载物的优化后,发现能与[ Rh(COD) CI2形成七元环的配体(一BPPM和(一}DOP的效果 PPh2 最好,硅胶 Merckosorb SI60是最佳的担载物,取得了 最高为923%的d值(Eq,9)这一非均相催化体系对 BDPP PROPHO 其它类似底物的氢化未见报道 PR PPF-P(t-Bu)2:R=Ph,R=t-Bu C-N COOI Cy2PF-PCy2: R- Cy, R'=Cy Cy2 PF-PPh2: R= Cy, R'= Ph to 92.3%de COOH 表2取代吡啶羧酸及酯的不对称催化氢化 Table 2 Asymmetric hydrogenation of substituted pyridine COOH carboxylic acids and esters Yield/% ee/% 2-CO.E 2 2-COEt BINa BDPP Cy2, COOBu-t 2-C0.H 5 3-CO,Et DIOP 6 3-CO,Et 用手性脯氨酸甲酯作手性诱导试剂 7 3-CO2H Cy2PF-PCy2 10%PdC作催化剂,加热下对3-吡啶甲酸进行非对映 3-CO,H PPF-P(I-Bu) 选择性氢化.溶剂对此反应速度有较大影响,但对选择 性影响不大.甲醇和乙酸乙酯都是较好的溶剂在室温, Rh(NBD)2 BF4/L' 即使10MPa的氢气压力下也不反应.高温有利于转化 率提高,但选择性降低经过条件优化,他们在50℃ MeOH. src= 20 50MPa的氢气压力下,反应10.5h,对2-位取代的吡啶 表3取代呋喃的不对称催化氢化 羧酸10的氢化可获得79%的de值(Eq,10),对3-位取代 Table 3 Asymmetric hydrogenation of substituted furan 的吡啶羧酸11的氢化可获得94%的d值(Eq.11),对2- Entry Yield/%o ee/% 位取代吡啶盐12的氢化可获得98%的de值(Eq,12,但 1 CH,OH BINAP 后经证实,此结果并没有重复性,可重复的最高de值为 2 CH2OH PROPHOS 3 CH,OH DIOP 10%Pd/c COOH PPF-P(/) 324 (10) OaMe 5 COOH Cy2PF-PCy up to 79% CO M 2非均相的不对称催化氢化 (11) 非均相的催化氢化体系与均相相比具有催化剂回 up to 94%de 收方便、操作简单等优点,从而引起了人们广泛的研究 兴趣.近年来已经有一些科学家把非均相的催化氢化体 系应用到芳香杂环化合物的不对称氢化中.1992年 10% Pd/C O2Me Brunner1等发现在硅胶上Rh)的金属前体和手性双磷 配体反应生成的手性催化体系,在NaH2PO4Na2HPO up to 98% de CH3OSO3 (pH刀)组成的缓冲溶液中,能选择性地氢化叶酸的杂环 o1994-2007chinaAcademicJournalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net
No. 6 卢胜梅等：芳香杂环化合物不对称催化氢化反应的研究进展 637 表 2 取代吡啶羧酸及酯的不对称催化氢化 Table 2 Asymmetric hydrogenation of substituted pyridine carboxylic acids and esters Entry R L* Yield/% ee/% 1 2-CO2Et DIOP 41 27 2 2-CO2Et BINAP 96 25 3 2-CO2Et BDPP 97 9 4 2-CO2H Cy2PF-PPh2 100 25 5 3-CO2Et DIOP 52 12 6 3-CO2Et BDPP 45 17 7 3-CO2H Cy2PF-PCy2 8 17 8 3-CO2H PPF-P(t-Bu)2 5 6 表 3 取代呋喃的不对称催化氢化 Table 3 Asymmetric hydrogenation of substituted furan Entry R L* Yield/% ee/% 1 CH2OH BINAP 91 7 2 CH2OH PROPHOS 98 5 3 CH2OH DIOP 98 4 4 COOH PPF-P(t-Bu)2 3 24 5 COOH Cy2PF-PCy2 100 1 2 非均相的不对称催化氢化 非均相的催化氢化体系与均相相比具有催化剂回 收方便、操作简单等优点, 从而引起了人们广泛的研究 兴趣. 近年来已经有一些科学家把非均相的催化氢化体 系应用到芳香杂环化合物的不对称氢化中. 1992 年 Brunner[18]等发现在硅胶上 Rh(I)的金属前体和手性双磷 配体反应生成的手性催化体系, 在 NaH2PO4/Na2HPO4 (pH 7)组成的缓冲溶液中, 能选择性地氢化叶酸的杂环 部分, 所得到的 5,6,7,8-四氢叶酸在 DNA 碱前体的生物 合成中起着重要的作用. 接着, 他们又经过对金属前 体、手性配体和担载物的优化后, 发现能与[Rh(COD)- Cl]2 形成七元环的配体(－)-BPPM 和(－)-DIOP 的效果 最好, 硅胶 Merckosorb SI60 是最佳的担载物, 取得了 最高为 92.3%的 de 值[19](Eq. 9). 这一非均相催化体系对 其它类似底物的氢化未见报道. Hegedus[20]用手性脯氨酸甲酯作手性诱导试剂, 10% Pd/C 作催化剂, 加热下对 3-吡啶甲酸进行非对映 选择性氢化. 溶剂对此反应速度有较大影响, 但对选择 性影响不大. 甲醇和乙酸乙酯都是较好的溶剂. 在室温, 即使 10 MPa 的氢气压力下也不反应. 高温有利于转化 率提高, 但选择性降低.经过条件优化, 他们在 50 ℃, 5.0 MPa 的氢气压力下, 反应 10.5 h, 对 2-位取代的吡啶 羧酸 10 的氢化可获得 79%的 de 值(Eq. 10), 对 3-位取代 的吡啶羧酸 11 的氢化可获得 94%的 de 值(Eq. 11), 对 2- 位取代吡啶盐 12 的氢化可获得 98%的 de 值(Eq. 12), 但 后经证实, 此结果并没有重复性, 可重复的最高 de 值为 30%[21a]
638 有机化学 Vol.25,2005 Pinel和 Besson等2利用手性脯氨酸酯及其衍生物 表4取代吡啶的非均相不对称氢化 作辅助试剂,先与2-甲基-3-吡啶甲酸反应,然后用 Table 4 Asymmetric hydrogenation of substituted pyridine RhC和Rh/A2O3作催化剂,对所生成的2-甲基-3-吡啶 carboxylic esters 甲酸衍生物进行氢化(Eq.13).他们考察了催化剂、温 Product/% ee/% 度、溶剂、手性诱导试剂等对氢化反应的影响,经过 10% Pd/c 系列实验,他们发现RhAl2O3(3.8%)和RhC(42%)的 2.5b 活性最好,但前者的选择性好.用他们作催化剂时,随 5% Pd/Ti0 着温度升高,反应速度增加,但前者选择性降低,而后 5 者则不受影响.甲醇是较好的溶剂,酸的加入并没有提 Rh/Pt oxide 高选择性手性的泛酸内酯是最好的诱导试剂,诱导的DMF作溶剂 n-Hexane作溶剂, DMF/H:O/AcOH(1:1:0,yF:F: 1)作溶剂 de值最高为35%后来他们又尝试用其它方法来提高选 择性,结果并不理想2 在此基础上 Thomas和 Johnson等利用中孔 MCM41固载二茂铁/Pd的非均相催化剂对3-位取代的 COOH AUX. Rh/c 吡啶羧酸酯进行一步氢化(Eq.15,取得了最高为17% H2(5.0 MPa),rt N Me 的e值,转化率超过50%,反应条件(40℃,20MPa (13H2)比前者(50℃,130MPaH)温和中孔MCM41孔 外壁先用Ph2SiCl2去活化,这样,手性的金属配体只与 孔内的活性部位反应,整个手性环境被限制在孔内,有 COOMe O 利于底物的对映选择性氢化,而它的均相体系给出消旋 的产物.虽然产物的ee值较低,但这为设计非均相催化 剂提供了一种新的方法 H2(20MPa),40℃ OEt (15) THF/MeOH(9/1) ToN:291,17%ee Studer等2使用10,11-二氢辛可尼定改性的钯催化 剂对3-位取代的吡啶羧酸酯进行氢化(Eq14),获得了 手性的哌啶,但首先要经过一步PdC氢化获得四氢化 物.他们也尝试了RhC,RhPO2等金属催化剂,但结果 都不好.经过一系列的筛选,他们发现5%Pd/TiO2在 DMF/H2 O/ACoH(1:1:0.001,体积比)中取得了最好 Baiker等24使用辛可尼啶改性的PdAl2O3的催化体 的对映选择性(24%e值),但收率仅有10%( Table4,系对取代的呋喃羧酸和苯并呋喃羧酸进行了非均相的 Entry3),且此结果重复性不好.此反应需在50℃,13.0不对称氢化,对苯并呋喃羧酸13氢化后获得50%的ee MPa的氢气压力下进行,催化剂的用量大(SC=10/3),值,但收率只有29%(Fq16)对2-呋喃羧酸(14)在收率 催化体系不稳定尽管如此,但这是第一例非均相体系为95%情况下获得最高为32%的e值t( Table5, Entry1) 中对映选择性氢化取代吡啶的报道. 对二取代的呋喃羧酸来说,在室温,30MPa的氢气压力 下,全部得到的是顺式异构体,但e值低( Table5,En- OEt 2H2 ties2and4)(Eq17).底物中羧基是取得高对映选择性 Pd/CN Pd/c 所必须的,在同样条件下当把羧基换成酯基时,则没有 选择性.推测原因可能是羧基和辛可尼啶的羟基和桥头 氮之间可以形成氢键,这种氢键相互作用一方面使底物 靠近手性中心,另一方面稳定过渡态复合物的结构,而 酯基不能形成氢键,因此没有选择性.在此催化条件下, 辛可尼啶能被部分氢化(Eq18),因此在反应中,需要不 断地加入适量的辛可尼啶才能保证反应顺利进行 10. 11-dihydrocinchonidine(HCD) o1994-2007chinaAcademicJournalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net
638 有 机 化 学 Vol. 25, 2005 Pinel 和 Besson 等[21]利用手性脯氨酸酯及其衍生物 作辅助试剂, 先与 2-甲基-3-吡啶甲酸反应, 然后用 Rh/C 和 Rh/Al2O3作催化剂, 对所生成的 2-甲基-3-吡啶 甲酸衍生物进行氢化(Eq. 13). 他们考察了催化剂、温 度、溶剂、手性诱导试剂等对氢化反应的影响, 经过一 系列实验, 他们发现 Rh/Al2O3 (3.8%)和 Rh/C (4.2%)的 活性最好, 但前者的选择性好. 用他们作催化剂时, 随 着温度升高, 反应速度增加, 但前者选择性降低, 而后 者则不受影响. 甲醇是较好的溶剂, 酸的加入并没有提 高选择性. 手性的泛酸内酯是最好的诱导试剂, 诱导的 de值最高为35%. 后来他们又尝试用其它方法来提高选 择性, 结果并不理想[21b]. Studer 等[22]使用 10,11-二氢辛可尼定改性的钯催化 剂对 3-位取代的吡啶羧酸酯进行氢化(Eq. 14), 获得了 手性的哌啶, 但首先要经过一步 Pd/C 氢化获得四氢化 物. 他们也尝试了 Rh/C, Rh/PtO2等金属催化剂, 但结果 都不好. 经过一系列的筛选, 他们发现 5% Pd/TiO2 在 DMF/H2O/AcOH (1∶1∶0.001, 体积比)中取得了最好 的对映选择性(24% ee 值), 但收率仅有 10% (Table 4, Entry 3), 且此结果重复性不好. 此反应需在 50 ℃, 13.0 MPa 的氢气压力下进行, 催化剂的用量大(S/C＝10/3), 催化体系不稳定. 尽管如此, 但这是第一例非均相体系 中对映选择性氢化取代吡啶的报道. 表 4 取代吡啶的非均相不对称氢化 Table 4 Asymmetric hydrogenation of substituted pyridine carboxylic esters Entry Catalyst Product/% ee/% 1 10% Pd/C 12 19a 2 10% Pd/C 81 2.5b 3 5% Pd/TiO2 10 24c 4 5% Rh/C 46 1.5b 5 Rh/Pt oxide 97 3b a DMF 作溶剂; b n-Hexane 作溶剂; c DMF/H2O/AcOH (1∶1∶0.001, V∶V∶ V)作溶剂. 在此基础上 Thomas 和 Johnson 等[23]利用中孔 MCM-41 固载二茂铁/Pd 的非均相催化剂对 3-位取代的 吡啶羧酸酯进行一步氢化(Eq. 15), 取得了最高为 17% 的 ee 值, 转化率超过 50%, 反应条件(40 ℃, 2.0 MPa H2)比前者(50 ℃, 13.0 MPa H2)温和. 中孔 MCM-41 孔 外壁先用 Ph2SiCl2 去活化, 这样, 手性的金属配体只与 孔内的活性部位反应, 整个手性环境被限制在孔内, 有 利于底物的对映选择性氢化, 而它的均相体系给出消旋 的产物. 虽然产物的 ee 值较低, 但这为设计非均相催化 剂提供了一种新的方法. Baiker等[24]使用辛可尼啶改性的Pd/Al2O3的催化体 系对取代的呋喃羧酸和苯并呋喃羧酸进行了非均相的 不对称氢化, 对苯并呋喃羧酸 13 氢化后获得 50%的 ee 值, 但收率只有 29% (Eq. 16). 对 2-呋喃羧酸(14)在收率 为 95%情况下获得最高为 32%的 ee 值(Table 5, Entry 1); 对二取代的呋喃羧酸来说, 在室温, 3.0 MPa 的氢气压力 下, 全部得到的是顺式异构体, 但 ee 值低(Table 5, Entries 2 and 4 ) (Eq. 17). 底物中羧基是取得高对映选择性 所必须的, 在同样条件下当把羧基换成酯基时, 则没有 选择性. 推测原因可能是羧基和辛可尼啶的羟基和桥头 氮之间可以形成氢键, 这种氢键相互作用一方面使底物 靠近手性中心, 另一方面稳定过渡态复合物的结构, 而 酯基不能形成氢键, 因此没有选择性. 在此催化条件下, 辛可尼啶能被部分氢化(Eq. 18), 因此在反应中, 需要不 断地加入适量的辛可尼啶才能保证反应顺利进行