大学化 Univ. Chen.2018,33(1),61-68 知识介绍 doi:10.3866/ PKU DXHX201708014 www.dxhx.pku.edu.cn 葫芦脲的研究进展 刘海洋,王霞,邹华” 上海理工大学材料科学与工程学院,上海200093 摘要:葫芦脲(cB[及其衍生物是由n个苷脲单元连接成的穴状分子,因其结构特殊,受到广泛的关注与研究。 文综述了CB[m]的性质、合成以及近年来CBm]在分子开关、催化剂、药物载体等方面的研究进展 关键词:葫芦脲:性能:合成:应用 中图分类号:G64:06 Research Progress of Cucurbit[nJuril LIU Haiyang, WANG Xia, ZOU Hua College of Materials Science and Engineering, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093 P. R. China Abstract: Cucurbit[nJurils(CB[], n= 5-8 of glycouril units), a class of barrel-shaped macrocyclic cavitand, have been receiving considerable attention in recent years. The aim of this review is to summarize the recent developments on the synthesis, properties and applications of CB[n]. The applications of CB[n] in molecular switches catalysts and drug carriers are highlighted Key Words: Cucurbit[nJuril; Property, Synthesis; Application 1引言 CB团]即葫芦脲,又叫瓜环。CB[m具有特殊的结构,形状似葫芦,两端有开口空腔,具有较高 的刚性等。自从超分子化学诞生以来,在这30年里,超分子化学发展迅速。从而,继杯芳烃、冠醚 环糊精即2之后,葫芦脲成为很受关注的一种大环主体分子,由于CB[m与很多客体分子有很强的键 合,因此得到了广泛研究。CBn的用途非常广泛,有很好的前景。目前,CB[n]的应用领域主要如 下:超分子催化反应器、药物载体、分子开关、囊泡、水凝胶等4。本文概述了CB{]的结构特性、 合成以及近年来在分子开关、催化剂、药物载体等应用方面的研究。 2葫芦脲及其衍生物的合成 1905年, Behrend等用尿素、乙二醛和甲醛在酸性条件下进行缩合反应制备出新的物质,但 当时并没有确定其结构和性质。1981年, Freeman等制备出了由甲基桥连的大环甘脲六聚物 (CB6]),由于得到的产物结构形似葫芦,因此这种物质被他们命名为“葫芦脲”(图1)。2000至 2002年间,Km等8和Day等改变了 Behrend的初始反应条件,合成分离了带有不同个数甘脲单 元的葫芦脲同系物(CB[n],n=5-8,10) 稿:2017408-18:录用:2017-09-22:网络发表:2017-10-09 通讯作者,Ema: huagou.cn 基金资助:国家自然科学基金(51503123)
Univ. Chem. 2018, 33 (1), 61−68 61 收稿：2017-08-18；录用：2017-09-22；网络发表：2017-10-09 * 通讯作者，Email: hua.zou@usst.edu.cn 基金资助：国家自然科学基金(51503123) •知识介绍• doi: 10.3866/PKU.DXHX201708014 www.dxhx.pku.edu.cn 葫芦脲的研究进展 刘海洋，王霞，邹华* 上海理工大学材料科学与工程学院，上海 200093 摘要：葫芦脲(CB[n])及其衍生物是由n个苷脲单元连接成的穴状分子，因其结构特殊，受到广泛的关注与研究。本 文综述了CB[n]的性质、合成以及近年来CB[n]在分子开关、催化剂、药物载体等方面的研究进展。 关键词：葫芦脲；性能；合成；应用 中图分类号：G64；O6 Research Progress of Cucurbit[n]uril LIU Haiyang, WANG Xia, ZOU Hua* College of Materials Science and Engineering, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, P. R. China. Abstract: Cucurbit[n]urils (CB[n], n = 5–8 of glycouril units), a class of barrel-shaped macrocyclic cavitand, have been receiving considerable attention in recent years. The aim of this review is to summarize the recent developments on the synthesis, properties and applications of CB[n]. The applications of CB[n] in molecular switches, catalysts and drug carriers are highlighted. Key Words: Cucurbit[n]uril; Property; Synthesis; Application 1 引言 CB[n]即葫芦脲，又叫瓜环。CB[n]具有特殊的结构，形状似葫芦，两端有开口空腔，具有较高 的刚性等。自从超分子化学诞生以来，在这30年里，超分子化学发展迅速。从而，继杯芳烃、冠醚、 环糊精[1,2]之后，葫芦脲成为很受关注的一种大环主体分子，由于CB[n]与很多客体分子有很强的键 合，因此得到了广泛研究。CB[n]的用途非常广泛，有很好的前景。目前，CB[n]的应用领域主要如 下：超分子催化反应器、药物载体、分子开关、囊泡、水凝胶等[3,4]。本文概述了CB[n]的结构特性、 合成以及近年来在分子开关、催化剂、药物载体等应用方面的研究。 2 葫芦脲及其衍生物的合成 1905 年，Behrend 等[5]用尿素、乙二醛和甲醛在酸性条件下进行缩合反应制备出新的物质，但 当时并没有确定其结构和性质。1981 年，Freeman 等[6]制备出了由甲基桥连的大环甘脲六聚物 (CB[6])，由于得到的产物结构形似葫芦，因此这种物质被他们命名为“葫芦脲”(图 1)[7]。2000 至 2002 年间，Kim 等[8]和 Day 等[9]改变了 Behrend 的初始反应条件，合成分离了带有不同个数甘脲单 元的葫芦脲同系物(CB[n]，n = 5–8，10)
大学化学 Vol 33 HN. NH HH 1 cucurbit[nJuril n=5.6.7,8.10) isolation increasing cavity size CB[5] CB[6] CB[8] 图1CB|以的合成及部分CB结构图7 继Km和Day等合成CB团](n=5-8,10)之后,CB团n家族不断发展,新成员不断增加,包括 功能化的CB]、反向CB四]等。由于CB[n]及其衍生物在水等常用溶剂中溶解性很差,极大地限制 了CB[m家族的应用,因此,CB{]家族的改性得到了广泛研究。由于CB[n]具有很好的化学稳定性, 导致在很长一段时间内,大部分人认为不能对CB团进行直接取代。但是,Kim等将CB6]和过 硫酸钾在水溶液中反应,得到全羟基CB[(n=5-8),产率分别为42%、45%、5%、4%。这种方法 的机理还不是很清楚,但是可以直接将羟基引入到CB[]的腰部。接入羟基改性后的CB[η在DMSO、 DMF等溶剂中的溶解度明显变强。陶朱等用五甲基CB[S]直接进行羟基化,得到了五甲基十羟基 CB[5],产物的溶解性比CB[S]系列衍生物高很多。另外,陶朱等12用3a-甲基苷脲合成了部分甲基 取代葫芦脲( PMeCB[5]、 HMeCB6]),研究发现部分甲基取代的葫芦脲在水、DMSO和甲醇中溶解 度很高。 Sindelar等发现在盐酸催化下,2,4-二甲基甘脲与甲醛之间缩合得到竹6脲( BambusA6]uri) 产物可以进一步改性,在很多有机溶剂中溶解度提高。 Isaacs等4制备了非循环的葫芦脲(结构不呈 周期变化),产物的溶解性得到了极大的改善。这些化合物在一定程度上解决了传统葫芦脲修饰困难 溶解性较差的问题,具有非常重要的意义,CB团]的应用得到了极大的发展。 3葫芦脲的结构与特性 CB团]是不同苷脲单元通过亚甲基连接而成的穴状化合物(图2)1。CB四](n=5、6、7、8)的结 构参数如表1所示。 CB团]的空腔疏水,两端开口且大小相同,两头小中间大且由羰基环绕而成。CB[以]结构具有刚 性,进行主客体结合时有出色的结合强度和结合选择性。CB[m]能够通过空腔的疏水作用、羰基的氢 键作用等来键合各种有机分子。由于CB]不同大小尺寸对结合选择性有很大影响,因此CB团选择 极性和尺寸大小合适的客体分子形成包结物。CB]的热稳定性比较高,溶解性比较差,一般难溶于 有机溶剂和水,溶于强酸1-20 4葫芦脲及其衍生物的应用 41分子开关 分子开关是建立在分子水平上的一个可逆过程,随着外界条件(温度、pH、光照等)的改变,分
62 大 学 化 学 Vol.33 图 1 CB[n]的合成及部分 CB[n]结构图[7] 继 Kim 和 Day 等合成 CB[n] (n = 5–8，10)之后，CB[n]家族不断发展，新成员不断增加，包括 功能化的 CB[n]、反向 CB[n]等。由于 CB[n]及其衍生物在水等常用溶剂中溶解性很差，极大地限制 了 CB[n]家族的应用，因此，CB[n]家族的改性得到了广泛研究。由于 CB[n]具有很好的化学稳定性， 导致在很长一段时间内，大部分人认为不能对 CB[n]进行直接取代。但是，Kim 等[10]将 CB[6]和过 硫酸钾在水溶液中反应，得到全羟基 CB[n] (n = 5–8)，产率分别为 42%、45%、5%、4%。这种方法 的机理还不是很清楚，但是可以直接将羟基引入到 CB[n]的腰部。接入羟基改性后的 CB[n]在 DMSO、 DMF 等溶剂中的溶解度明显变强。陶朱等[11]用五甲基 CB[5]直接进行羟基化，得到了五甲基十羟基 CB[5]，产物的溶解性比 CB[5]系列衍生物高很多。另外，陶朱等[12]用 3α-甲基苷脲合成了部分甲基 取代葫芦脲(PMeCB[5]、HMeCB[6])，研究发现部分甲基取代的葫芦脲在水、DMSO 和甲醇中溶解 度很高。Sindelar等[13]发现在盐酸催化下，2,4-二甲基甘脲与甲醛之间缩合得到竹 6脲(Bambus[6]uril)， 产物可以进一步改性，在很多有机溶剂中溶解度提高。Isaacs 等[14]制备了非循环的葫芦脲(结构不呈 周期变化)，产物的溶解性得到了极大的改善。这些化合物在一定程度上解决了传统葫芦脲修饰困难、 溶解性较差的问题，具有非常重要的意义，CB[n]的应用得到了极大的发展。 3 葫芦脲的结构与特性 CB[n]是不同苷脲单元通过亚甲基连接而成的穴状化合物(图2) [15]。CB[n] (n = 5、6、7、8)的结 构参数如表1所示[16]。 CB[n]的空腔疏水，两端开口且大小相同，两头小中间大且由羰基环绕而成。CB[n]结构具有刚 性，进行主客体结合时有出色的结合强度和结合选择性。CB[n]能够通过空腔的疏水作用、羰基的氢 键作用等来键合各种有机分子。由于CB[n]不同大小尺寸对结合选择性有很大影响，因此CB[n]选择 极性和尺寸大小合适的客体分子形成包结物。CB[n]的热稳定性比较高，溶解性比较差，一般难溶于 有机溶剂和水，溶于强酸[17–20]。 4 葫芦脲及其衍生物的应用 4.1 分子开关 分子开关是建立在分子水平上的一个可逆过程，随着外界条件(温度、pH、光照等)的改变，分
No I doi:10.3866 PKU. DXHX201708014 子的结构也发生改变,从而表现出一些特殊的性质。目前大多超分子开关是以杯芳烃为主体。CBm] 也可以用于分子开关,如pH响应分子开关、热响应分子开关、电化学响应分子开关等。p响应分 子开关,Kim等2合成了一种分子开关,调节pH可以使其从一个状态转变到另一个状态,通过pH 刺激和热活化可以使CB6]恢复到初始状态,这种方法可以很容易控制CB[6]的状态(图3);此外, 閥e没 图2CB|叫的结构示意图1 表1CBln(n=5、6、7、8)的结构数据 端口直径/m空腔直径/m 空腔体积m 外径/m 高度/m 0.082 CBs 0.164 CBI8J 0.479 CucurbtunK(CB[6D■ =0 HCNO l 图3pH热响应分子开关l2l
No.1 doi: 10.3866/PKU.DXHX201708014 63 子的结构也发生改变，从而表现出一些特殊的性质。目前大多超分子开关是以杯芳烃为主体。CB[n] 也可以用于分子开关，如 pH 响应分子开关、热响应分子开关、电化学响应分子开关等。pH 响应分 子开关，Kim 等[21]合成了一种分子开关，调节 pH 可以使其从一个状态转变到另一个状态，通过 pH 刺激和热活化可以使 CB[6]恢复到初始状态，这种方法可以很容易控制 CB[6]的状态(图 3)；此外， 图 2 CB[n]的结构示意图[15] 表1 CB[n] (n = 5、6、7、8)的结构数据[16] CB[n] 端口直径/nm 空腔直径/nm 空腔体积/nm3 外径/nm 高度/nm CB[5] 0.24 0.44 0.082 1.31 0.91 CB[6] 0.39 0.58 0.164 1.44 0.91 CB[7] 0.54 0.73 0.279 1.60 0.91 CB[8] 0.69 0.88 0.479 1.75 0.91 图 3 pH 热响应分子开关[21]
大学化学 Vol 33 Sindelar等凹报道了pH触发的基于CB6]的轮烷分子开关。热响应分子开关, Tuncel等用CB6 作为催化剂,催化1,3-偶极环加成反应,得到的产物对热量有响应。电化学响应分子开关,Yuan等24 用CB[7]作为主体,二茂铁作为客体分子,通过主客体作用合成了电化学响应的分子体系,从而实 现了电化学控制的葫芦脲的往复运动。此外,CB四m还被应用于荧光分子开关、人工分子机器设计等 方面。 4.2超分子催化剂 CB团n]有选择性高、可控、优良的分子识别及与客体分子的可逆包合等优点,使其成为纳米反应 器/催化剂研究的重点选择对象之一,并逐渐发展为CB[n]研究的一个热门方向。CB[]作为催化的反 应容器已经涉及到很多方面,如光反应、热反应、抑制反应和多相反应等。Mock等2最早用CB|6 作催化剂,催化叠氮分子和端炔分子进行环加成反应,发现极大地提高了反应速率,约为无催化剂 条件下进行环加成反应速率的105倍,同时发现CB[6]具有专一性。 Wieland等巴2报道CB6]作为催 化剂在酸性条件下催化分解叠氮基氨基烷烃具有潜在价值。4-叠氮丁基-1-胺形成了迄今为止最稳定 的络合物,在酸性条件下,CB|6对4-叠氮丁基-1-胺的催化分解有显著作用。 Wang等凹报道了CB[8]催化氧化芳基醇、烯丙基醇、烷基醇为醛的效果(图4),CBI8]的催化能 力与基质的结构之间有一定关系,结果显示,CB[8]催化芳基醇和烯丙基醇的效果好于催化烷基醇, 在CB⑧]存在下,芳基醇和烯丙基醇转化率增加30%-50%。催化选择性表明2-碘酰基苯甲酸(IBX) 氧化通过稳定的α碳负离子中间体进行,超分子催化效果与a碳负离子的电子密度和反应度有关 n=5-8,10 Cucurbituril R OH R=Ar, allyl, and alkyl 图4催化醇为醛27 Premkumar等1在碱性水溶液中,以CB[7作为具有生物相容性的还原剂和保护剂,通过一步 法合成了蜂窝状钯纳米簇(图5)。这种方法可以用来合成其他贵金属纳米粒子,如金、银、铂等。由 于CB[]独特的结构,它可以制备钯纳米簇蜂窝状结构。用制备的钯纳米簇在室温下还原对硝基苯 酚,结果显示钯纳米团簇具有较好的催化活性。和传统聚合技术相比,该方法是一种简单且绿色的 方法。 此外,Lima等p发现氧化钒CB6]的复合物在密闭的非均相催化氧化反应效果很好。Zou等 用磷钨酸和碳酸铯制备CsPW(磷钨酸铯),进而制得CsPW-CBI刁],把CsPW-CB[作为催化剂,通 过酯交换反应,将废食用油直接转变成生物柴油。结果表明,CsPW-CB[]催化剂具有良好的催化性 能,其在生物柴油生产中有较好的应用前景。Wu等在制备聚合物纳米复合材料时,用CB[刀]作为 “超分子锚”,同时CB[7]作为稳定配体,将催化转变的金属纳米粒子固定到接有甲基紫精的聚合
64 大 学 化 学 Vol.33 Sindelar 等[22]报道了 pH 触发的基于 CB[6]的轮烷分子开关。热响应分子开关，Tuncel 等[23]用 CB[6] 作为催化剂，催化 1,3-偶极环加成反应，得到的产物对热量有响应。电化学响应分子开关，Yuan 等[24] 用 CB[7]作为主体，二茂铁作为客体分子，通过主客体作用合成了电化学响应的分子体系，从而实 现了电化学控制的葫芦脲的往复运动。此外，CB[n]还被应用于荧光分子开关、人工分子机器设计等 方面。 4.2 超分子催化剂 CB[n]有选择性高、可控、优良的分子识别及与客体分子的可逆包合等优点，使其成为纳米反应 器/催化剂研究的重点选择对象之一，并逐渐发展为 CB[n]研究的一个热门方向。CB[n]作为催化的反 应容器已经涉及到很多方面，如光反应、热反应、抑制反应和多相反应等。Mock 等[25]最早用 CB[6] 作催化剂，催化叠氮分子和端炔分子进行环加成反应，发现极大地提高了反应速率，约为无催化剂 条件下进行环加成反应速率的 105 倍，同时发现 CB[6]具有专一性。Wieland 等[26]报道 CB[6]作为催 化剂在酸性条件下催化分解叠氮基氨基烷烃具有潜在价值。4-叠氮丁基-1-胺形成了迄今为止最稳定 的络合物，在酸性条件下，CB[6]对 4-叠氮丁基-1-胺的催化分解有显著作用。 Wang 等[27]报道了 CB[8]催化氧化芳基醇、烯丙基醇、烷基醇为醛的效果(图 4)，CB[8]的催化能 力与基质的结构之间有一定关系，结果显示，CB[8]催化芳基醇和烯丙基醇的效果好于催化烷基醇， 在 CB[8]存在下，芳基醇和烯丙基醇转化率增加 30%–50%。催化选择性表明 2-碘酰基苯甲酸(IBX) 氧化通过稳定的 α 碳负离子中间体进行，超分子催化效果与 α 碳负离子的电子密度和反应度有关。 图 4 催化醇为醛[27] Premkumar 等[28]在碱性水溶液中，以 CB[7]作为具有生物相容性的还原剂和保护剂，通过一步 法合成了蜂窝状钯纳米簇(图 5)。这种方法可以用来合成其他贵金属纳米粒子，如金、银、铂等。由 于 CB[7]独特的结构，它可以制备钯纳米簇蜂窝状结构。用制备的钯纳米簇在室温下还原对硝基苯 酚，结果显示钯纳米团簇具有较好的催化活性。和传统聚合技术相比，该方法是一种简单且绿色的 方法。 此外，Lima 等[29]发现氧化钒-CB[6]的复合物在密闭的非均相催化氧化反应效果很好。Zou 等[30] 用磷钨酸和碳酸铯制备 CsPW (磷钨酸铯)，进而制得 CsPW-CB[7]，把 CsPW-CB[7]作为催化剂，通 过酯交换反应，将废食用油直接转变成生物柴油。结果表明，CsPW-CB[7]催化剂具有良好的催化性 能，其在生物柴油生产中有较好的应用前景。Wu 等[31]在制备聚合物纳米复合材料时，用 CB[7]作为 “超分子锚”，同时 CB[7]作为稳定配体，将催化转变的金属纳米粒子固定到接有甲基紫精的聚合
No I doi:10.3866 PKU. DXHX201708014 物胶体的表面(图6)。这种方法不仅简单,还可以控制纳米复合材料的尺寸,形态和组成。该小金属纳 米粒子赋予纳米复合材料在催化方面巨大的潜力 KPdCI,+ 你辛你“55 图5合成钯纳米簇 R-MV RM∨@cB7 (b) 1)CB7 ●= Metallic NPs Pd, Au and Ag) P(St-co-StMV 图6CB7催化制备聚合胶体聞 4.3医药 在药物传递研究中,评估载体至关重要的特性是生物相容性,以确保药物的安全释放和细胞毒 性的最小化。传统化疗具有两大缺点:毒性强和抗药性强。CB[化学稳定性优异、生物毒性低,通 过非共价键作用,可以让药物靶向释放,从而有效解决这一问题32。此外,CB团n的空腔与药物 通过配合作用,不仅可以改善药物的释放性能,还能降低药物使用的副作用3536。因此,CB[]家族 受到了广泛研究。 2005年,Kim等发现,CB[7与奥沙利铂在水中形成的1:1的稳定包结物可以在治疗癌症过程 中表现出两大优点。第一,CB[刁可以增加药物的稳定性;第二,CB[7可以减弱药物的副作用。Day 等发现,将双核的铂封在CB门中形成的包结物可以降低铂对细胞的毒性。 Trabelsi等设计了CB门 氧化铁纳米粒子用于药物输送(图7),CB[7]-氧化铁纳米粒子对非癌细胞没有毒性,这在治疗癌症中有 着潜在的喜人价值。 Isaacs等用CB{8]包结金属有机多面体将阿霉素输送到癌细胞(图8) Wang等报道,可活化的光敏剂(aPSs)已经成为有希望的光动力学治疗(PDT)药物,用于同时 成像和选择性消融癌症。然而,普遍使用的合成aPSs的传统方法,设计复杂,合成繁琐,在一定程
No.1 doi: 10.3866/PKU.DXHX201708014 65 物胶体的表面(图 6)。这种方法不仅简单，还可以控制纳米复合材料的尺寸，形态和组成。该小金属纳 米粒子赋予纳米复合材料在催化方面巨大的潜力。 图 5 合成钯纳米簇[28] 图 6 CB[7]催化制备聚合胶体[31] 4.3 医药 在药物传递研究中，评估载体至关重要的特性是生物相容性，以确保药物的安全释放和细胞毒 性的最小化。传统化疗具有两大缺点：毒性强和抗药性强。CB[n]化学稳定性优异、生物毒性低，通 过非共价键作用，可以让药物靶向释放，从而有效解决这一问题[32–34]。此外，CB[n]的空腔与药物 通过配合作用，不仅可以改善药物的释放性能，还能降低药物使用的副作用[35,36]。因此，CB[n]家族 受到了广泛研究。 2005 年，Kim 等[37]发现，CB[7]与奥沙利铂在水中形成的 1 : 1 的稳定包结物可以在治疗癌症过程 中表现出两大优点。第一，CB[7]可以增加药物的稳定性；第二，CB[7]可以减弱药物的副作用。Day 等[38]发现，将双核的铂封在CB[7]中形成的包结物可以降低铂对细胞的毒性。Trabolsi等[39]设计了CB[7]- 氧化铁纳米粒子用于药物输送(图 7)，CB[7]-氧化铁纳米粒子对非癌细胞没有毒性，这在治疗癌症中有 着潜在的喜人价值。Isaacs 等[40]用 CB[8]包结金属有机多面体将阿霉素输送到癌细胞(图 8)。 Wang 等[41]报道，可活化的光敏剂(aPSs)已经成为有希望的光动力学治疗(PDT)药物，用于同时 成像和选择性消融癌症。然而，普遍使用的合成 aPSs 的传统方法，设计复杂，合成繁琐，在一定程