济宁医学院学报2019年2月第42卷第1期 J Jining Med Univ, February2019.Vl.42,No.1 DOl:10.3969/j.isn.1000-9760.2019.01.011 胶质瘤硏究进展 郭鹏超▲综述靳峰4审校 (济宁医学院,济宁272067;济宁医学院附属医院,济宁272029 摘要胶质瘤是恶性原发性脑肿瘤的最常見形式,呈弥漫性、浸润性增长,其发病杋制尚不眀确,肿瘤增 殖/凋亡理论认为肿瘤的发生是由于细胞増殖与细胞凋亡失衡所致,细胞内的抗凋亡基因过表达导致细胞凋亡 减少,细胞发生恶性增殖,进而诱导肿瘤的发生。过去的凡年里关于脑胶质瘤的硏究,尤其关于低级别胶质瘤 (wHOⅡ级和Ⅲ级),其分奚和治疗的研究取得了实质性的进展,FDA也批准了新诊断胶质母细胞瘤的新疗法。 本文将综述脑胶质瘤的发生机制、诊断及治疗方式等方面的最新进展。 关键词胶质瘤;诊断;治疗 中图分类号:R739.4文献标识码:A文章编号:10009760(2019)02447404 Pr ogress glioma research GUO Pengchao, JIN Feng Jining Medical Uninersity, Jining 272067, China Affiliated Hospital of Jining Medical University, Jining 272029, China Abstract: Glioma is the most common form of malignant primary brain tumor showing diffuse, invasive growth. The pathogenesis of glioma is unclear. Tumor proliferation/ apoptosis theory suggests that the tumor pies.ased by the imbalance of cell proliferation and apoptosis, and the intracellular antiapoptotic gene overex- pression leading to decreased apoptosis, malignant proliferation of cells, and then inducing tumorigenesis In the past few years, substantial progress has been made in the classification and treatment of glioma, especia grade glioma( WHo class I and Ill ) The FDa has also approved new diagnoses and new treatments of glioblastoma. This article will review the latest developments in the pathogenesis, diagnosis and treatment of glioma Keywords: Glioma; Diagnosis; Treatment 神经上皮细胞肿瘤是最常见的神经系统肿瘤,胞,GSC被认为是胶质瘤发生发展与维持的基础, 其包括两大类:一类由神经系统的间质细胞(即胶与肿瘤的复发、转移和对药物治疗抵抗有关 质细胞)形成称为脑胶质瘤( Glioma cerebri,GC),许蓓等发现GC组织中有肿瘤干细胞,为进一步 而“脑胶质瘤”的概念由 Nevin于1938年首次提研究GC的细胞生物学和分子生物学特征提供新 出;另一类由神经系统的实质细胞(即神经元)形途径。 成。GC是最常见的神经上皮细胞肿瘤类型,具有 神经胶质细胞弥漫性增生。陆建勋等2研究显 1GC发病机制 示胶质瘤中最多的是星形胶质细胞瘤。近年来大胶质瘤的病因尚不明确,目前已确定的两个相 量的研究显示,无论是胶质瘤组织或胶质瘤细胞系关危险因素:1)暴露在高剂量电离辐射中;2)罕见 中,均存在少量的胶质瘤干细胞( Glioma Stem Cell,综合征相关的高外显率基因遗传突变。对于高剂 GSC)。GC的生物学特性不同于普通胶质瘤细量电离辐射,可以加大防护力度,避免客观人为地 *[基金项目]山东省高等学校科技计划项目(J6LI05) 暴露在辐射中,减少胶质瘤的发病率;对于基因突 △[通信作者]靳峰,E-mail:jinfengsdjn@163.com 变遗传,可以运用检测基因手段,减少高外显率基 ▲郭鹏超,济宁医学院2016级研究生 因突变胶质瘤的携带者,从而减少胶质瘤的发病
［基金项目］山东省高等学校科技计划项目（Ｊ１６ＬＬ０５） △［通信作者］靳峰，Ｅｍａｉｌ：ｊｉｎｆｅｎｇｓｄｊｎ＠１６３．ｃｏｍ ▲ 郭鹏超，济宁医学院 ２０１６级研究生 济宁医学院学报 ２０１９年 ２月第 ４２卷第 １期 ＪＪｉｎｉｎｇＭｅｄＵｎｉｖ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１９，Ｖｏｌ４２，Ｎｏ．１ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００９７６０．２０１９．０１．０１１ 胶质瘤研究进展 郭鹏超▲ 综述 靳 峰△ 审校 （济宁医学院，济宁 ２７２０６７；济宁医学院附属医院，济宁 ２７２０２９） 摘 要 胶质瘤是恶性原发性脑肿瘤的最常见形式，呈弥漫性、浸润性增长，其发病机制尚不明确，肿瘤增 殖／凋亡理论认为肿瘤的发生是由于细胞增殖与细胞凋亡失衡所致，细胞内的抗凋亡基因过表达导致细胞凋亡 减少，细胞发生恶性增殖，进而诱导肿瘤的发生。过去的几年里关于脑胶质瘤的研究，尤其关于低级别胶质瘤 （ＷＨＯⅡ级和Ⅲ级），其分类和治疗的研究取得了实质性的进展，ＦＤＡ也批准了新诊断胶质母细胞瘤的新疗法。 本文将综述脑胶质瘤的发生机制、诊断及治疗方式等方面的最新进展。 关键词 胶质瘤；诊断；治疗 中图分类号：Ｒ７３９．４ 文献标识码：Ａ 文章编号：１０００９７６０（２０１９）０２０４７０４ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｇｌｉｏｍａｒｅｓｅａｒｃｈ ＧＵＯＰｅｎｇｃｈａｏ，ＪＩＮＦｅｎｇ （ＪｉｎｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｎｉｎｇ２７２０６７，Ｃｈｉｎａ； ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｎｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｎｉｎｇ２７２０２９，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｇｌｉｏｍａｉｓｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｆｏｒｍ ｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔｐｒｉｍａｒｙｂｒａｉｎｔｕｍｏｒｓｈｏｗｉｎｇｄｉｆｆｕｓｅ，ｉｎｖａｓｉｖｅ ｇｒｏｗｔｈ．Ｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｇｌｉｏｍａｉｓｕｎｃｌｅａｒ．Ｔｕｍｏｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ／ａｐｏｐｔｏｓｉｓｔｈｅｏｒｙｓｕｇｇｅｓｔｓｔｈａｔｔｈｅｔｕｍｏｒ ｉｓｃａｕｓｅｄｂｙｔｈｅｉｍｂａｌａｎｃｅｏｆｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａｎｄｔｈｅｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃｇｅｎｅｏｖｅｒｅｘ ｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅａｄｉｎｇｔｏｄｅｃｒｅａｓｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｍａｌｉｇｎａｎｔｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｃｅｌｌｓ，ａｎｄｔｈｅｎｉｎｄｕｃｉｎｇｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ．Ｉｎ ｔｈｅｐａｓｔｆｅｗｙｅａｒｓ，ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｐｒｏｇｒｅｓｓｈａｓｂｅｅｎｍａｄｅｉｎｔｈｅｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｇｌｉｏｍａ，ｅｓｐｅｃｉａｌ ｌｙｌｏｗｇｒａｄｅｇｌｉｏｍａ（ＷＨＯｃｌａｓｓⅡ ａｎｄⅢ）．ＴｈｅＦＤＡｈａｓａｌｓｏａｐｐｒｏｖｅｄｎｅｗｄｉａｇｎｏｓｅｓａｎｄｎｅｗｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｏｆｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｗｉｌｌｒｅｖｉｅｗｔｈｅｌａｔｅｓｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆｇｌｉｏｍａ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｇｌｉｏｍａ；Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ 神经上皮细胞肿瘤是最常见的神经系统肿瘤， 其包括两大类：一类由神经系统的间质细胞（即胶 质细胞）形成，称为脑胶质瘤（Ｇｌｉｏｍａｃｅｒｅｂｒｉ，ＧＣ）， 而“脑胶质瘤”的概念由 Ｎｅｖｉｎ于 １９３８年首次提 出；另一类由神经系统的实质细胞（即神经元）形 成。ＧＣ是最常见的神经上皮细胞肿瘤类型，具有 神经胶质细胞弥漫性增生［１］ 。陆建勋等［２］研究显 示胶质瘤中最多的是星形胶质细胞瘤。近年来大 量的研究显示，无论是胶质瘤组织或胶质瘤细胞系 中，均存在少量的胶质瘤干细胞（ＧｌｉｏｍａＳｔｅｍＣｅｌｌ， ＧＳＣ）［３］ 。ＧＳＣ的生物学特性不同于普通胶质瘤细 胞，ＧＳＣ被认为是胶质瘤发生发展与维持的基础， 与肿瘤的复发、转移和对药物治疗抵抗有关［４］ 。 许蓓等［５］ 发现 ＧＣ组织中有肿瘤干细胞，为进一步 研究 ＧＣ的细胞生物学和分子生物学特征提供新 途径。 １ ＧＣ发病机制 胶质瘤的病因尚不明确，目前已确定的两个相 关危险因素：１）暴露在高剂量电离辐射中；２）罕见 综合征相关的高外显率基因遗传突变。对于高剂 量电离辐射，可以加大防护力度，避免客观人为地 暴露在辐射中，减少胶质瘤的发病率；对于基因突 变遗传，可以运用检测基因手段，减少高外显率基 因突变胶质瘤的携带者，从而减少胶质瘤的发病 ·４７·
济宁医学院学报2019年2月第42卷第1期 j Jining Med Univ, February2019,Vo.42,No.1 率 出血、类似于蛛网膜下腔出血等相关病例报道。 1.1增殖/凋亡通路及基因学说 2.2辅助检查 国内外诸多相关肿瘤细胞来源的理论,肿瘤细 常用影像学检查:1)CTGC病变通常表现为 胞增殖/凋亡理论为其中代表之一。对于 Livin基低密度,边界往往显示不清,但恶性胶质瘤伴有出 因与肿瘤细胞增殖/凋亡亦是国内外相关硏究的热血时或肿瘤钙化时呈特异性髙密度。增强扫描时 点之一,这些研究当中也证实了 Livin基因与GC恶性胶质瘤有不同程度强化,低级别胶质瘤通常无 细胞增殖/凋亡存在某种联系。桂燚等在siR-或轻度强化。2)MR平扫GC在TlW为等信号 NA沉默 Livin基因对胶质瘤TJ95干细胞多重耐或低信号,T2W为不均匀高信号,恶性程度较高的 药蛋白1(MRP1)和3(MRP3)表达的影响中,发现GC,往往伴有出血、坏死或囊变,瘤周水肿及明显 Livin基因可能在化疗耐药机制中发挥重要作用。占位。MRI增强:恶性GC呈不规则结节状或花环 同时其他关于 Livin基因的研究也取得了积极的进状强化,低级别GC或GC多无强化或轻微斑片状 展,例如研究发现 Livin基因的 shRNA导入C6胶强化,少数恶性GC可无明显强化,少数低级别GC 质瘤细胞后显著地诱导C6细胞发生凋亡;发现也可有明显强化。MRI平扫加增强检査不仅可鉴 Livinβ基因在胶质瘤的发生、发展中起着重要的作别GC与部分非肿瘤病变,避免一些外科手术治 用 疗,还有助于GC分级、明确侵犯范围,帮助活检区 1.2分子遗传学及细胞遗传学学说 域选择,有利于手术切除和预后评估。MRI检查在 分子遗传学及细胞遗传学研究当中,主要认为GC鉴别诊断及确定肿瘤侵犯方面强于CT。目前 肿瘤细胞的产生与细胞周期调控通路存在某种联相关检查技术发展迅速,其他可供选择的影像学检 系,细胞通路调控着肿瘤细胞的增殖与凋亡,通过查:①DW和D②MRS③PW④ BOLD-fMRI⑤ 阻断其某种细胞通路,能够有效地杀死肿瘤细胞,PET或 SPECT等相关检査。结合病史、临床表现 从而达到治愈疾病的目的。其中关于p53(体格检查,影像学常常作为一种辅助检查,有助于 pl4ARF-MDM2-p53途径)和b(pl6/p15-临床上确诊GC CDK4/CDK6-b途径)细胞周期通路研究中,发 现通过调控这两条细胞通路可以影响肿瘤细胞的 3GC治疗方案 增殖与凋亡,阻断上述两条路径能够有效地杀死肿 国内外对GC的治疗仍在探索阶段,关于疾病 瘤细胞;同时有关cAMP通路的研究也在不断地深的治疗未曾达成共识;国内外对于GC的传统治 人,通过调控cAMP通路能够显著地影响肿瘤细胞疗手段主要包括手术、药物、放射洽疗。而随着医 的增殖与凋亡。相信随着国内外学者不断地疗技术、相关研究及临床试验的持续发展,人们对 深入研究,与GC发生发展相关的基因和通路将会于GC的认识不断深入,GC患者对于其预后、生活 逐渐被发现。 质量要求的提高,各种新的治疗理念和治疗手段的 2GC的诊断 不断出现,不仅对于GC的治疗方法有了更多的选 择,对于人类最终能够战胜GC提供了新思路。 2.1临床表现 3.1手术疗法 GC在各个年龄阶段均可发病,中年人居多,其 GC病变范围广,即使诸多手术方式也难以达 发病率每年为8/10万。主要有4种病理起源类到完全切除病灶。为了明确颅内肿瘤病理及分型, 型:星形细胞型、少突胶质瘤型、室管膜细胞型和星有人建议对多发病灶进行切除并活检,比如立体定 形细胞-少突胶质细胞混合型,其中以星形细胞型向活检术[,切除病灶、明确诊断。也有部分人认 最多见,约占75%。临床上多数患者起病缓慢隐为,手术的原则在尽可能保留病灶附近的脑神经及 匿、临床表现复杂多样,早期往往缺乏特征性的临功能,尽可能地切除病灶,达到手术治疗效果。而 床表现,常以不同程度性格和精神改变为主,同时对于GC晚期的患者,采取手术疗法是姑息疗法的 可伴有偏瘫、共济失调、癫痫、脑干受累、视乳头手段之一,只是尽可能地改善患者的临床症状,而 水肿、头痛等症状出现,例如:大脑半球病变通常对于预后无改观,为临床治疗带来了一定的难题。 有颅压增高症状(头痛、呕吐、视盘水肿三主征)、目前相关研究已证实手术对GC治疗效果有限,但 癫痫及相关脑叶的局灶性症状;此外有新生儿颅内对于明确诊断、改善症状仍是主要手段
济宁医学院学报 ２０１９年 ２月第 ４２卷第 １期 ＪＪｉｎｉｎｇＭｅｄＵｎｉｖ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１９，Ｖｏｌ４２，Ｎｏ．１ 率。 １．１ 增殖／凋亡通路及基因学说 国内外诸多相关肿瘤细胞来源的理论，肿瘤细 胞增殖／凋亡理论为其中代表之一。对于 Ｌｉｖｉｎ基 因与肿瘤细胞增殖／凋亡亦是国内外相关研究的热 点之一，这些研究当中也证实了 Ｌｉｖｉｎ基因与 ＧＣ 细胞增殖／凋亡存在某种联系［６］ 。桂邁等［７］ 在 ｓｉＲ ＮＡ沉默 Ｌｉｖｉｎ基因对胶质瘤 ＴＪ９０５干细胞多重耐 药蛋白 １（ＭＲＰ１）和 ３（ＭＲＰ３）表达的影响中，发现 Ｌｉｖｉｎ基因可能在化疗耐药机制中发挥重要作用。 同时其他关于 Ｌｉｖｉｎ基因的研究也取得了积极的进 展，例如研究发现 Ｌｉｖｉｎ基因的 ｓｈＲＮＡ导入 Ｃ６胶 质瘤细胞后显著地诱导 Ｃ６细胞发生凋亡；发现 Ｌｉｖｉｎβ基因在胶质瘤的发生、发展中起着重要的作 用。 １．２ 分子遗传学及细胞遗传学学说 分子遗传学及细胞遗传学研究当中，主要认为 肿瘤细胞的产生与细胞周期调控通路存在某种联 系，细胞通路调控着肿瘤细胞的增殖与凋亡，通过 阻断其某种细胞通路，能够有效地杀死肿瘤细胞， 从而 达 到 治 愈 疾 病 的 目 的。其 中 关 于 ｐ５３（ ｐ１４ＡＲＦＭＤＭ２ｐ５３ 途 径 ） 和 Ｒｂ （ ｐ１６／ｐ１５ ＣＤＫ４／ＣＤＫ６－Ｒｂ途径）细胞周期通路研究中，发 现通过调控这两条细胞通路可以影响肿瘤细胞的 增殖与凋亡，阻断上述两条路径能够有效地杀死肿 瘤细胞；同时有关 ｃＡＭＰ通路的研究也在不断地深 入，通过调控 ｃＡＭＰ通路能够显著地影响肿瘤细胞 的增殖与凋亡［８１０］ 。相信随着国内外学者不断地 深入研究，与 ＧＣ发生发展相关的基因和通路将会 逐渐被发现。 ２ ＧＣ的诊断 ２．１ 临床表现 ＧＣ在各个年龄阶段均可发病，中年人居多，其 发病率每年为 ８／１０万。主要有 ４种病理起源类 型：星形细胞型、少突胶质瘤型、室管膜细胞型和星 形细胞少突胶质细胞混合型，其中以星形细胞型 最多见，约占 ７５％。临床上多数患者起病缓慢隐 匿、临床表现复杂多样，早期往往缺乏特征性的临 床表现，常以不同程度性格和精神改变为主，同时 可伴有偏瘫 、共济失调 、癫痫 、脑干受累 、视乳头 水肿 、头痛等症状出现，例如：大脑半球病变通常 有颅压增高症状（头痛、呕吐、视盘水肿三主征）、 癫痫及相关脑叶的局灶性症状；此外有新生儿颅内 出血、类似于蛛网膜下腔出血等相关病例报道。 ２．２ 辅助检查 常用影像学检查：１）ＣＴ ＧＣ病变通常表现为 低密度，边界往往显示不清，但恶性胶质瘤伴有出 血时或肿瘤钙化时呈特异性高密度。增强扫描时 恶性胶质瘤有不同程度强化，低级别胶质瘤通常无 或轻度强化。２）ＭＲＩ平扫 ＧＣ在 Ｔ１Ｗ 为等信号 或低信号，Ｔ２Ｗ为不均匀高信号，恶性程度较高的 ＧＣ，往往伴有出血、坏死或囊变，瘤周水肿及明显 占位。ＭＲＩ增强：恶性 ＧＣ呈不规则结节状或花环 状强化，低级别 ＧＣ或 ＧＣ多无强化或轻微斑片状 强化，少数恶性 ＧＣ可无明显强化，少数低级别 ＧＣ 也可有明显强化。ＭＲＩ平扫加增强检查不仅可鉴 别 ＧＣ与部分非肿瘤病变，避免一些外科手术治 疗，还有助于 ＧＣ分级、明确侵犯范围，帮助活检区 域选择，有利于手术切除和预后评估。ＭＲＩ检查在 ＧＣ鉴别诊断及确定肿瘤侵犯方面强于 ＣＴ。目前 相关检查技术发展迅速，其他可供选择的影像学检 查：① ＤＷＩ和 ＤＴＩ② ＭＲＳ③ ＰＷＩ④ ＢＯＬＤｆＭＲＩ⑤ ＰＥＴ或 ＳＰＥＣＴ等相关检查。结合病史、临床表现、 体格检查，影像学常常作为一种辅助检查，有助于 临床上确诊 ＧＣ。 ３ ＧＣ治疗方案 国内外对 ＧＣ的治疗仍在探索阶段，关于疾病 的治疗未曾达成共识［６］ ；国内外对于 ＧＣ的传统治 疗手段主要包括手术、药物、放射治疗。而随着医 疗技术、相关研究及临床试验的持续发展，人们对 于 ＧＣ的认识不断深入，ＧＣ患者对于其预后、生活 质量要求的提高，各种新的治疗理念和治疗手段的 不断出现，不仅对于 ＧＣ的治疗方法有了更多的选 择，对于人类最终能够战胜 ＧＣ提供了新思路。 ３．１ 手术疗法 ＧＣ病变范围广，即使诸多手术方式也难以达 到完全切除病灶。为了明确颅内肿瘤病理及分型， 有人建议对多发病灶进行切除并活检，比如立体定 向活检术［１１］ ，切除病灶、明确诊断。也有部分人认 为，手术的原则在尽可能保留病灶附近的脑神经及 功能，尽可能地切除病灶，达到手术治疗效果。而 对于 ＧＣ晚期的患者，采取手术疗法是姑息疗法的 手段之一，只是尽可能地改善患者的临床症状，而 对于预后无改观，为临床治疗带来了一定的难题。 目前相关研究已证实手术对 ＧＣ治疗效果有限，但 对于明确诊断、改善症状仍是主要手段。 ·４８·
济宁医学院学报2019年2月第42卷第1期 J Jining Med Univ, February2019,vol.42,No.1 3.2药物疗法 诊断,对于提高其治疗、生存期及预后有着重要作 药物疗法在临床是恶性肿瘤治疗的必不可少用 的手段,往往早期化疗疗效比较显著。替莫唑胺3.5靶向和干细胞疗法 ( Temozolomide,TMZ)作为临床常规使用的一线药 基因精准治疗处于萌芽阶段,其治疗手段可能 物,能够有效地通过血脑屏障,发挥细胞毒性作用,是未来治疗发展的主要趋势之一,而 Derikx等(21 达到杀死肿瘤细胞的效果时。目前研究虽肯定发现21世纪的肿瘤治疗趋势倾向于“靶向和控 了TMz的抗肿瘤疔效和低毒副作用,TMZ为胶质制”,预示着靶向治疗等相关研究必将为GC的诊 母细胞瘤患者提供生存益处但在低级别胶质瘤患疔带来一片新天地。最新有关干细胞(SC)研究治 者中的价值尚不清楚。临床上其他化疗药疗cC2中,一些临床前研究已进入I期临床试 物例如贝伐单抗,很多情况下需配合用药,单用是验,预示着使用sC作为载体来递送各种抗肿瘤 无效的,不像TMZ可以单用,常常可以选择贝伐单剂,亦可能成为未来CC患者有价值的治疗选择。 抗 或者是贝伐单抗+其他药。 3.6其他疗法 3.3放疗疗法 国内外临床上、实验室等对于胶质瘤的相关研 随着放射设备和技术的快速发展,放疗已究不胜枚举,新技术新疗法亦不断出现其中声动 成为国内外治疗GC的主要手段之一。图像引导力疗法叫是一种尚在验证阶段的癌症新疗法,联 放射治疗及调强适行放射治疗作为国外的主流放合超声波、光敏剂协同作用于癌症细胞在体内外 疗技术,已取得了减少正常组织损伤的良好效果 °的实验中已取得了显著效果。 而研发的容积弧形调强放射技术是更加精准的个 体化放疗手段。有关研究立体定向放射外(se4小结 geotactic radiosurgery,SRS)的学者,相信在某些 此类情况下,伽玛刀手术( Gamma Knife surgery 近些年来,颅内肿瘤占神经系统疾病的比例愈 GKS)对于低级别GC的治疗可能在未来取代显微来愈高,其中GC所占比例超过一半。低级别C 外科手术,但目前对这种观点必须谨慎调整,直到的患者治疗后仍避免不了复发,而对于高级别GC 积累了更多的数据,而随着CKS技术的不断运用, 的患者,前期对于临床工作者以及患者是否治疗 其数据积累达到一定的程度,GKS最终会成为 采取何种治疗手段,带来了一定的挑战。即使采取 项治疗低级别胶质瘤的一把利器,并减少对于正常手术+放化疗等手段后期其预后也不容乐观。这 脑组织细胞以及其他细胞的杀伤力。放射治疗技不仅对临床工作者、国内外研究者来讲是一项极大 术亦在不断地发展、运用得更加成熟,随着其相关的挑战,而且对于患者及其家属来说亦是一项沉重 研究不断地深入,并取得一定的进展成果,可以预的负担。但关于胶质瘤研究的脚步没有停歇,在各 见到未来放疗技术会更多地运用到临床,更加有效种治疗新技术和新理念的发展,人们取得了很大的 地治疗GC。 进步,并把这些新技术和理念付诸之行动,例如诊 3.4联合疗法 断方面,CT和MRI对于诊断GC有诸多帮助,而近 联合疗法鉴于胶质瘤的特性,任何一种疗期研究的3D诊断技术,相信随着3D诊断技术的 法{单独使用往往难以控制疾病进展,其中研究日趋完善,对于GC的诊断能够更加精准和快捷。 发现接受放疔和PV(丙卡巴肼,洛莫司汀和长春治疗方面,传统的疗法包括手术、放疗、化疗,其基 新碱)治疗的患者中位生存时间显著延长,中位无因疗法、干细胞克隆疗法等新理念的提出、逐渐发 进展生存时间明显长于单纯放疗患者。对于展并运用到临床,相信精准疗法未来会成为胶质瘤 GC的治疗,应尽早地诊断,必要时可行立体定向活治疗大主要手段。最重要的是对于GC治疗技术 检,然后根据病情及对放化疗的敏感性,进而决定不断进步的同时,不仅为临床及患者提供更多诊疗 联合疗法。目前高级别GC(Ⅳ级胶质瘤)的标准方法和手段,更需要对GC的病因和发病机制进行 治疗方案是采取手术切除,术后同步放化疗。但更加深入地研究,总结引起GC的各种因素及诱 GC患者即使接受包括手术切除、放化疗在内的综因,做到早诊断、早治疗,最终减少GC的发病率以 合治疗后,其预后仍较差,低级别的GC也没有完及提高GC患者的预后,并及大地改善其生活质 全治愈的,而最近研究表明低级别的GC的分类量
济宁医学院学报 ２０１９年 ２月第 ４２卷第 １期 ＪＪｉｎｉｎｇＭｅｄＵｎｉｖ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１９，Ｖｏｌ４２，Ｎｏ．１ ３．２ 药物疗法 药物疗法在临床是恶性肿瘤治疗的必不可少 的手段，往往早期化疗疗效比较显著。替莫唑胺 （Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ，ＴＭＺ）作为临床常规使用的一线药 物，能够有效地通过血脑屏障，发挥细胞毒性作用， 达到杀死肿瘤细胞的效果［１２１３］ 。目前研究虽肯定 了 ＴＭＺ的抗肿瘤疗效和低毒副作用，ＴＭＺ为胶质 母细胞瘤患者提供生存益处，但在低级别胶质瘤患 者中的价值尚不清楚［１４１６］ 。临床上其他化疗药 物，例如贝伐单抗，很多情况下需配合用药，单用是 无效的，不像 ＴＭＺ可以单用，常常可以选择贝伐单 抗 ＋ＴＭＺ，或者是贝伐单抗 ＋其他药。 ３．３ 放疗疗法 随着放射设备和技术的快速发展，放疗［１７］已 成为国内外治疗 ＧＣ的主要手段之一。图像引导 放射治疗及调强适行放射治疗作为国外的主流放 疗技术，已取得了减少正常组织损伤的良好效果。 而研发的容积弧形调强放射技术是更加精准的个 体化放疗手段［１８］ 。有关研究立体定向放射外（ｓｔｅ ｒｅｏｔａｃｔｉｃｒａｄｉｏｓｕｒｇｅｒｙ，ＳＲＳ）的学者［１９］ ，相信在某些 此类情况下，伽玛刀手术（ＧａｍｍａＫｎｉｆｅｓｕｒｇｅｒｙ， ＧＫＳ）对于低级别 ＧＣ的治疗可能在未来取代显微 外科手术，但目前对这种观点必须谨慎调整，直到 积累了更多的数据，而随着 ＧＫＳ技术的不断运用， 其数据积累达到一定的程度，ＧＫＳ最终会成为一 项治疗低级别胶质瘤的一把利器，并减少对于正常 脑组织细胞以及其他细胞的杀伤力。放射治疗技 术亦在不断地发展、运用得更加成熟，随着其相关 研究不断地深入，并取得一定的进展成果，可以预 见到未来放疗技术会更多地运用到临床，更加有效 地治疗 ＧＣ。 ３．４ 联合疗法 联合疗法鉴于胶质瘤的特性，任何一种疗 法［２０］ 单独使用往往难以控制疾病进展，其中研究 发现接受放疗和 ＰＣＶ（丙卡巴肼，洛莫司汀和长春 新碱）治疗的患者中位生存时间显著延长，中位无 进展生存时间［２１］明显长于单纯放疗患者。对于 ＧＣ的治疗，应尽早地诊断，必要时可行立体定向活 检，然后根据病情及对放化疗的敏感性，进而决定 联合疗法。目前高级别 ＧＣ（Ⅳ级胶质瘤）的标准 治疗方案是采取手术切除，术后同步放化疗。但 ＧＣ患者即使接受包括手术切除、放化疗在内的综 合治疗后，其预后仍较差，低级别的 ＧＣ也没有完 全治愈的，而最近研究表明低级别的 ＧＣ［１９］ 的分类 诊断，对于提高其治疗、生存期及预后有着重要作 用。 ３．５ 靶向和干细胞疗法 基因精准治疗处于萌芽阶段，其治疗手段可能 是未来治疗发展的主要趋势之一，而 Ｄｅｒｉｋｘ等［２２］ 发现 ２１世纪的肿瘤治疗趋势倾向于“靶向和控 制”，预示着靶向治疗等相关研究必将为 ＧＣ的诊 疗带来一片新天地。最新有关干细胞（ＳＣ）研究治 疗 ＧＣ［２３］中，一些临床前研究已进入 Ｉ期临床试 验，预示着使用 ＳＣ作为载体来递送各种抗肿瘤 剂，亦可能成为未来 ＧＣ患者有价值的治疗选择。 ３．６ 其他疗法 国内外临床上、实验室等对于胶质瘤的相关研 究不胜枚举，新技术新疗法亦不断出现，其中声动 力疗法［２４］ 是一种尚在验证阶段的癌症新疗法，联 合超声波、光敏剂协同作用于癌症细胞，在体内外 的实验中已取得了显著效果。 ４ 小结 近些年来，颅内肿瘤占神经系统疾病的比例愈 来愈高，其中 ＧＣ所占比例超过一半。低级别 ＧＣ 的患者治疗后仍避免不了复发，而对于高级别 ＧＣ 的患者，前期对于临床工作者以及患者是否治疗， 采取何种治疗手段，带来了一定的挑战。即使采取 手术 ＋放化疗等手段，后期其预后也不容乐观。这 不仅对临床工作者、国内外研究者来讲是一项极大 的挑战，而且对于患者及其家属来说亦是一项沉重 的负担。但关于胶质瘤研究的脚步没有停歇，在各 种治疗新技术和新理念的发展，人们取得了很大的 进步，并把这些新技术和理念付诸之行动，例如诊 断方面，ＣＴ和 ＭＲＩ对于诊断 ＧＣ有诸多帮助，而近 期研究的 ３Ｄ诊断技术，相信随着 ３Ｄ诊断技术的 日趋完善，对于 ＧＣ的诊断能够更加精准和快捷。 治疗方面，传统的疗法包括手术、放疗、化疗，其基 因疗法、干细胞克隆疗法等新理念的提出、逐渐发 展并运用到临床，相信精准疗法未来会成为胶质瘤 治疗大主要手段。最重要的是对于 ＧＣ治疗技术 不断进步的同时，不仅为临床及患者提供更多诊疗 方法和手段，更需要对 ＧＣ的病因和发病机制进行 更加深入地研究，总结引起 ＧＣ的各种因素及诱 因，做到早诊断、早治疗，最终减少 ＧＣ的发病率以 及提高 ＧＣ患者的预后，并及大地改善其生活质 量。 ·４９·
济宁医学院学报2019年2月第42卷第1期 j Jining Med Univ, February2019,Vo.42,No.1 mide[J]. neurology,2004,63(2):354-356. 参考文献 [14 Hafazalla K, Sahgal A, Jaja B, et al. Procarbazine, CCNU [1]丁骁杰,陈弟,唐超,等.全外显子测序技术在脑胶质 and vincristine( PCv) versus temozolomide chemothera 瘤精准诊疗中的作用及进展:3例报道[J].复旦学报 py for patients with low-grade glioma: a systematic re- (医学版)2018,45(4),590-593.DO1:10.396/jis view[J] Oncotarget,2018,9(72):33623-33633.DOl: 16728467.2018.04.027. 10.18632/ oncotarget.25890 [2]陆建勋、中枢神经系统神经上皮细胞肿癌的流行病[15] Choi s,muY. Temozolomide-associated hypermutation in 学研究[J].中囯实用神经疾病杂志,2015,18(11), gliomas[ J]. Neuro Oncol, 2018, 20(10): 1300-1309 48-50 DOl: 10. 1093/ neuonc/nov016 [3] Emo I, Porter LA. Cell cycle dynamics in Glioma canc- [ 16] Murphy ES, Leyrer CM, Parsons M, et al. Risk factors for stem cells [J]. Methods Mol Biol, 2019, 1869: 117. malignant transformation of low-grade glioma[J]. Int J 26.DOl:10.1007978-14939805-1_11. Radiat Oncol Biol Phys, 2018, 100(4): 965-971 DOI [4 Noh H, Zhao Q, Yan J, et al. Cell surface vimentin-targe . ijrobp.2017.12.258 ted monoclonal antibody 86C increases sensitivity to te- [17] Wu J, Kim C, Bai HX, et al. Comparison of radiation mozolomide in gliomastem cells[ J]. Cancer Lett, 2018 therapy alone and chemothe rapy alone for low-grade gli 433:176-185.DO1:10.1016/ j- caplet.2018.07.008 omas without surgical resection[J]. World Neuro Surg [5]许蓓,江高峰,李爱群.胶质瘤干细胞研究现状[J] 019,122:e108-e120.DOl:10.1016/j.wneu.2018.09 公共卫生与预防医学,2017,28(2):85-88 [6]亢志强,钱若兵.脑胶质瘤病的诊疗进展[国际神[18] Ganz JC. Stereotactic Radiosurgery of intracranial low 经病学神经外科学杂志,2014,41(5):436 grade gliomas [J]. Prog Neurol Surg, 2018, 31: 62-71 [7]桂燚,李银华,冯嵩,等. SiRNA沉默 Livin基因对胶 DOl:10.1159000467067 质瘤T905千细胞多重耐药蛋白1和3表达的影响[19] Wen py, Reardon da. Neuro-oncology in2015:Po [冂].济宁医学院学报,2017,40(3):199-204.DO1 gress in glioma diagnosis, classification and treatment 10.3969/jisn.1000-9760.2017.03.012. [冂]. Nat Rey neurol,2016,12(2):69-70.DOl:10 [8 Lv P, Wang W, Cao Z, et al. Fsk and IBMX inhibit pro- 1038/ neurol.2015.242 liferation andro. apoptoticof glioma stem cells via acti- [20] Buckner J. Phase l study of radiation therapy(RT) vation of cAMP signaling pathway[J]. J Cell Biochem with or without procarbazine, CCNU, and vincristine 2018.DOl:10.1002/jcb.2736 (PCV)in low-grade glioma: RTOG9802 with Alliance [9 Hisab AS. Effects of cyclic AMP on the differentiation ECOG, and SwOG [J]. Clin Oncol, 32( Suppl 5), 2000 d bioenergetics of rat C6 glioma cells[ J]. Int J Ne (2014) rosci 2018. 1-15. DoL. 10. 1080/00207454, 2018. 152 [21] Narita Y, Shibui S Trends and outcomes in the treatment of gliomas based on data during 2001-2004 from the [10] Oh J, Kim Y, Che L, et al. Regulation of cAMP and Brain Tumor Registry of Japan [J]. Neurol Med Chir GSK3 signaling pathways contributes to the neuronal ( Tokyo),2015,55(4):286-295 iversion of glioma[J]. PLos One, 2017, 12(11) [22 Derikx RL, van Waarde JA, Verwey B, et al. Effects or e0178881.DO:10.1371/ journal.pone.017888 intracranial pressure of electroconvulsive therapy [J] [11 Qin F, Huang ZC, Cai MQ, et al. Stereotactic biopsy in JECT,2012,28(2):23-24.DOl:10.1097/YCT the accurate diagnosis of lesions in the brain stem and 0b013e31824d9b deep brain [j]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2018, 98 [23J Parker KBC, Hossain A, Yamashita S, et al. Stem cell (22):1771-1774.DOl:10.3760/cma.j.isn.0376 therapy of gliomas[J]. Prog Neurol Surg, 2018, 32: 124 2491.2018.22.009 151.DOl:10.1159000469686 [12]LinN,HuG, Wang H,eta. PLKI inhibitor facilitates[24】张字,程松,王凌青,等脑胶质瘤中基因表达情况及 suppressing effect of temozolomide on human 诊断的研究[冂].实用癌症杂志,2018,33(8):1277 brainglioma stem cells [J]. J Cell Mol Med, 2018, 22 1279.DO1:10.3969/j.issn.1001-5930.2018.08.018 (11):5300-5310.DOl:10.1 11/cmm.13793 收稿日期201901-09) [13] Levin N, Gomori JM, Siegal T. Chemotherapy as initial (本文编辑:石俊强) treatment in gliomatosis cerebri results with temozolo-
济宁医学院学报 ２０１９年 ２月第 ４２卷第 １期 ＪＪｉｎｉｎｇＭｅｄＵｎｉｖ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１９，Ｖｏｌ４２，Ｎｏ．１ 参考文献： ［１］ 丁骁杰，陈弟，唐超，等．全外显子测序技术在脑胶质 瘤精准诊疗中的作用及进展：３例报道［Ｊ］．复旦学报 （医学版）２０１８，４５（４），５９０５９３．ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ． １６７２８４６７．２０１８．０４．０２７． ［２］ 陆建勋．中枢神经系统神经上皮细胞肿瘤的流行病 学研究［Ｊ］．中国实用神经疾病杂志，２０１５，１８（１１）， ４８５０． ［３］ ＱｅｍｏＩ，ＰｏｒｔｅｒＬＡ．ＣｅｌｌｃｙｃｌｅｄｙｎａｍｉｃｓｉｎＧｌｉｏｍａｃａｎｃ ｅｒｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌＢｉｏｌ，２０１９，１８６９：１１７ １２６．ＤＯＩ：１０．１００７／９７８１４９３９８８０５１＿１１． ［４］ ＮｏｈＨ，ＺｈａｏＱ，ＹａｎＪ，ｅｔａｌ．Ｃｅｌｌｓｕｒｆａｃｅｖｉｍｅｎｔｉｎｔａｒｇｅ ｔｅｄｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙ８６Ｃｉｎｃｒｅａｓｅｓｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏｔｅ ｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅｉｎｇｌｉｏｍａｓｔｅｍｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１８， ４３３：１７６１８５．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｎｌｅｔ．２０１８．０７．００８． ［５］ 许蓓，江高峰，李爱群．胶质瘤干细胞研究现状［Ｊ］． 公共卫生与预防医学，２０１７，２８（２）：８５８８． ［６］ 亢志强，钱若兵．脑胶质瘤病的诊疗进展［Ｊ］．国际神 经病学神经外科学杂志，２０１４，４１（５）：４３６． ［７］ 桂邁，李银华，冯嵩，等．ｓｉＲＮＡ沉默 Ｌｉｖｉｎ基因对胶 质瘤 ＴＪ９０５干细胞多重耐药蛋白 １和 ３表达的影响 ［Ｊ］．济宁医学院学报，２０１７，４０（３）：１９９２０４．ＤＯＩ： １０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００９７６０．２０１７．０３．０１２． ［８］ ＬｖＰ，ＷａｎｇＷ，ＣａｏＺ，ｅｔａｌ．ＦｓｋａｎｄＩＢＭＸｉｎｈｉｂｉｔｐｒｏ ｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃｏｆｇｌｉｏｍａｓｔｅｍｃｅｌｌｓｖｉａａｃｔｉ ｖａｔｉｏｎｏｆｃＡＭＰｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍ， ２０１８．ＤＯＩ：１０．１００２／ｊｃｂ．２７３６４． ［９］ ＨｉｓａｂＡＳ．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｃｙｃｌｉｃＡＭＰｏｎｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓｏｆｒａｔＣ６ｇｌｉｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＮｅｕ ｒｏｓｃｉ，２０１８：１１５．ＤＯＩ：１０．１０８０／００２０７４５４．２０１８．１５２ ６７９８． ［１０］ ＯｈＪ，Ｋｉｍ Ｙ，ＣｈｅＬ，ｅｔａｌ．ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｃＡＭＰａｎｄ ＧＳＫ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｔｈｅｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｏｆｇｌｉｏｍａ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１７，１２（１１）： ｅ０１７８８８１．ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１７８８８１． ［１１］ＱｉｎＦ，ＨｕａｎｇＺＣ，ＣａｉＭＱ，ｅｔａｌ．Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｂｉｏｐｓｙｉｎ ｔｈｅａｃｃｕｒａｔｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｌｅｓｉｏｎｓｉｎｔｈｅｂｒａｉｎｓｔｅｍａｎｄ ｄｅｅｐｂｒａｉｎ［Ｊ］．ＺｈｏｎｇｈｕａＹｉＸｕｅＺａＺｈｉ，２０１８，９８ （２２）：１７７１１７７４．ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０３７６ ２４９１．２０１８．２２．００９． ［１２］ ＬｉｕＮ，ＨｕＧ，ＷａｎｇＨ，ｅｔａｌ．ＰＬＫ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ｔｈｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｏｆｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎｇｌｉｏｍａｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＭｏｌＭｅｄ，２０１８，２２ （１１）：５３００５３１０．ＤＯＩ：１０．１１１１／ｊｃｍｍ．１３７９３． ［１３］ ＬｅｖｉｎＮ，ＧｏｍｏｒｉＪＭ，ＳｉｅｇａｌＴ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｓｉｎｉｔｉａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｇｌｉｏｍａｔｏｓｉｓｃｅｒｅｂｒｉ：ｒｅｓｕｌｔｓｗｉｔｈｔｅｍｏｚｏｌｏ ｍｉｄｅ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００４，６３（２）：３５４３５６． ［１４］ＨａｆａｚａｌｌａＫ，ＳａｈｇａｌＡ，ＪａｊａＢ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ，ＣＣＮＵ ａｎｄｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ（ＰＣＶ）ｖｅｒｓｕｓｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ ｐｙｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｏｗｇｒａｄｅｇｌｉｏｍａ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅ ｖｉｅｗ［Ｊ］Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１８，９（７２）：３３６２３３３６３３．ＤＯＩ： １０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２５８９０． ［１５］ＣｈｏｉＳ，ＹｕＹ．Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｈｙｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｉｎ ｇｌｉｏｍａｓ［Ｊ］．ＮｅｕｒｏＯｎｃｏｌ，２０１８，２０（１０）：１３００１３０９． ＤＯＩ：１０．１０９３／ｎｅｕｏｎｃ／ｎｏｙ０１６． ［１６］ＭｕｒｐｈｙＥＳ，ＬｅｙｒｅｒＣＭ，ＰａｒｓｏｎｓＭ，ｅｔａｌ．Ｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒ ｍａｌｉｇｎａｎｔｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｌｏｗｇｒａｄｅｇｌｉｏｍａ［Ｊ］．ＩｎｔＪ ＲａｄｉａｔＯｎｃｏｌＢｉｏｌＰｈｙｓ，２０１８，１００（４）：９６５９７１．ＤＯＩ： １０．１０１６／ｊ．ｉｊｒｏｂｐ．２０１７．１２．２５８． ［１７］ ＷｕＪ，Ｋｉｍ Ｃ，ＢａｉＨＸ，ｅｔａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙａｌｏｎｅａｎｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｌｏｎｅｆｏｒｌｏｗｇｒａｄｅｇｌｉ ｏｍａｓｗｉｔｈｏｕｔｓｕｒｇｉｃａｌｒｅｓｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＮｅｕｒｏＳｕｒｇ， ２０１９，１２２：ｅ１０８ｅ１２０．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｗｎｅｕ．２０１８．０９． １０９． ［１８］ ＧａｎｚＪＣ．ＳｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃＲａｄｉｏｓｕｒｇｅｒｙｏｆｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌｌｏｗ ｇｒａｄｅｇｌｉｏｍａｓ［Ｊ］．ＰｒｏｇＮｅｕｒｏｌＳｕｒｇ，２０１８，３１：６２７１． ＤＯＩ：１０．１１５９／０００４６７０６７． ［１９］ ＷｅｎＰＹ，ＲｅａｒｄｏｎＤＡ．Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌｏｇｙｉｎ２０１５：Ｐｒｏ ｇｒｅｓｓｉｎｇｌｉｏｍａｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＮｅｕｒｏｌ，２０１６，１２（２）：６９７０．ＤＯＩ：１０． １０３８／ｎｒｎｅｕｒｏｌ．２０１５．２４２． ［２０］ ＢｕｃｋｎｅｒＪ．ＰｈａｓｅⅢ ｓｔｕｄｙｏｆｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ（ＲＴ） ｗｉｔｈｏｒｗｉｔｈｏｕｔｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ，ＣＣＮＵ，ａｎｄｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ （ＰＣＶ）ｉｎｌｏｗｇｒａｄｅｇｌｉｏｍａ：ＲＴＯＧ９８０２ｗｉｔｈＡｌｌｉａｎｃｅ， ＥＣＯＧ，ａｎｄＳＷＯＧ［Ｊ］．ＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，３２（Ｓｕｐｐｌ５），２０００ （２０１４）． ［２１］ＮａｒｉｔａＹ，ＳｈｉｂｕｉＳ．Ｔｒｅｎｄｓａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆｇｌｉｏｍａｓｂａｓｅｄｏｎｄａｔａｄｕｒｉｎｇ２００１２００４ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＢｒａｉｎＴｕｍｏｒＲｅｇｉｓｔｒｙｏｆＪａｐａｎ［Ｊ］．ＮｅｕｒｏｌＭｅｄＣｈｉｒ （Ｔｏｋｙｏ），２０１５，５５（４）：２８６２９５． ［２２］ＤｅｒｉｋｘＲＬ，ｖａｎＷａａｒｄｅＪＡ，ＶｅｒｗｅｙＢ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｎ ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌｐｒｅｓｓｕｒｅｏｆｅｌｅｃｔｒｏｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］． ＪＥＣＴ，２０１２，２８（２）：２３２４．ＤＯＩ：１０．１０９７／ＹＣＴ． ０ｂ０１３ｅ３１８２４ｄ９ｂ６９． ［２３］ ＰａｒｋｅｒＫＢＣ，ＨｏｓｓａｉｎＡ，ＹａｍａｓｈｉｔａＳ，ｅｔａｌ．Ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙｏｆｇｌｉｏｍａｓ［Ｊ］．ＰｒｏｇＮｅｕｒｏｌＳｕｒｇ，２０１８，３２：１２４ １５１．ＤＯＩ：１０．１１５９／０００４６９６８６． ［２４］张宇，程松，王凌青，等．脑胶质瘤中基因表达情况及 诊断的研究［Ｊ］．实用癌症杂志，２０１８，３３（８）：１２７７ １２７９．ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１５９３０．２０１８．０８．０１８． （收稿日期 ２０１９０１０９） （本文编辑：石俊强） ·５０·