中华预防医学杂志2020年5月第54卷第5期 Chin j Prev Med,May2020.Vol.54,No.5 系统综述 维生素K与2型糖尿病关系的研究进展 曹安澜赖雨薇陈亨贵盛丽婷潘安 华中科技大学同济医学院公共卫生学院流行病与卫生统计学系武汉430030 通信作者:潘安,Email:panan@hust.edu.cn 【摘要】目的系统回顾有关维生素K与2型糖尿病及其生物标记物的研究,评估维生素K在 预防2型糖尿病发生和发展中的作用。方法以ⅶ amin k和type2 diabetes、维生素K和2型糖尿病 的相关检索词进行组合,系统检索 PubMed、 EMBASE、中国知网、万方数据知识服务平台从建库至 2018年11月间收录的文献报道。结果共纳入1篇中文文献和12篇英文文献。在6项观察性研究 中,有5项结果表明较高的膳食维生素K摄入及血浆维生素K水平与2型糖尿病发病风险的降低有 关。而在6篇临床干预研究中,5篇均发现维生素K或K2的补充可对机体胰岛素代谢产生积极影响。 另有1篇孟德尔随机化研究,提示较高的维生素K1浓度可能降低2型糖尿病的发病风险。结论维 生素K在2型糖尿病的预防和控制中有着重要作用,而这一作用可能与维生素K改善机体胰岛素代 谢从而影响血糖水平有关。 【关键词】维生素K;糖尿病,2型;综述 基金项目:科技部重点研发计划(2017YFC0907504);湖北省杰出青年科学基金(208CFA033) Research progress of relationship between vitamin K and type 2 diabetes Cao Anlan, Lai Yuwei, Chen Henggui, Sheng Liting, Pan An Department of epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Tongji Medical Colleg Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China Correspondingauthor:PanAn,Email:panan@hust.edu.cn Abstract] Objective To systematically review research on the association between vitamin K and type 2 diabetes and diabetes-related biomarkers in humans, and evaluate the role of vitamin K in the prevention of type 2 diabetes. Methods"Vitamin K","type 2 diabetes" and related terms were searched in PubMed, EMBASE, China National Knowledge Infrastructure(CNKI and Wanfang Med Online up to November 2018. Results A total of 1 Chinese and 12 English articles were included. Among 6 observational studies, 5 of them showed that higher dietary vitamin K intake and plasma vitamin K level were associated with the decrease of the risk of type 2 diabetes. mong 6 clinical intervention studies, 5 of them indicated that the supplementation of vitamin K, or K2 could have positive influence on insulin metabolism. One Mendelian randomization study Vitamin K plays an important role in the prevention and control of type 2 diabetes, which may be related to the improvement of insulin metabolism and blood glucose level. Key words Vitamin K; Diabetes mellitus, type 2;Review Hube und program: National Key Research and Development Program of China (2017YFC0907504): Province Science Fund for Distinguished Young Scholars(2018CFA033) 随着经济的发展以及国民生活水平的日益提的0.67%升至2017年的10.9%,成为严重的公共卫 高,我国2型糖尿病患病率逐年上升,已从1980年生问题。目前,2型糖尿病的一级预防策略主要 DOI:10.3760/ cma.cn12150-20190520-00407 收稿日期2019-05-20本文编辑吕相征 引用本文:曹安澜,赖雨薇,陈亨贵,等.维生素K与2型糖尿病关系的研究进展中华预防医学杂志 2020.54(5:555-562.DOl:10.3760/ cma. j. cnl12150-20190520-00407
中华预防医学杂志 2020 年5 月第 54 卷第 5 期 Chin J Prev Med, May 2020, Vol. 54, No. 5 维生素K与2型糖尿病关系的研究进展 曹安澜 赖雨薇 陈亨贵 盛丽婷 潘安 华中科技大学同济医学院公共卫生学院流行病与卫生统计学系 武汉 430030 通信作者:潘安，Email: panan@hust.edu.cn 【摘要】 目的 系统回顾有关维生素 K 与 2型糖尿病及其生物标记物的研究，评估维生素 K 在 预防 2型糖尿病发生和发展中的作用。方法 以 vitamin K 和 type 2 diabetes、维生素 K 和 2型糖尿病 的相关检索词进行组合，系统检索 PubMed、EMBASE、中国知网、万方数据知识服务平台从建库至 2018年 11月间收录的文献报道。结果 共纳入 1篇中文文献和 12篇英文文献。在 6项观察性研究 中，有 5 项结果表明较高的膳食维生素 K 摄入及血浆维生素 K 水平与 2 型糖尿病发病风险的降低有 关。而在6篇临床干预研究中，5篇均发现维生素K1或K2的补充可对机体胰岛素代谢产生积极影响。 另有 1篇孟德尔随机化研究，提示较高的维生素 K1浓度可能降低 2型糖尿病的发病风险。结论 维 生素 K在 2型糖尿病的预防和控制中有着重要作用，而这一作用可能与维生素 K改善机体胰岛素代 谢从而影响血糖水平有关。 【关键词】 维生素K； 糖尿病，2型； 综述 基金项目：科技部重点研发计划（2017YFC0907504）；湖北省杰出青年科学基金（2018CFA033） Research progress of relationship between vitamin K and type 2 diabetes Cao Anlan, Lai Yuwei, Chen Henggui, Sheng Liting, Pan An Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China Corresponding author: Pan An, Email: panan@hust.edu.cn 【Abstract】 Objective To systematically review research on the association between vitamin K and type 2 diabetes and diabetes‑related biomarkers in humans, and evaluate the role of vitamin K in the prevention of type 2 diabetes. Methods "Vitamin K", "type 2 diabetes" and related terms were searched in PubMed, EMBASE, China National Knowledge Infrastructure (CNKI) and Wanfang Med Online up to November 2018. Results A total of 1 Chinese and 12 English articles were included. Among 6 observational studies, 5 of them showed that higher dietary vitamin K intake and plasma vitamin K level were associated with the decrease of the risk of type 2 diabetes. Among 6 clinical intervention studies, 5 of them indicated that the supplementation of vitamin K1 or K2 could have positive influence on insulin metabolism. One Mendelian randomization study showed higher circulation vitamin K level might reduce the risk of type 2 diabetes. Conclusion Vitamin K plays an important role in the prevention and control of type 2 diabetes, which may be related to the improvement of insulin metabolism and blood glucose level. 【Key words】 Vitamin K; Diabetes mellitus, type 2; Review Fund program: National Key Research and Development Program of China (2017YFC0907504); Hubei Province Science Fund for Distinguished Young Scholars (2018CFA033) 随着经济的发展以及国民生活水平的日益提 高，我国 2 型糖尿病患病率逐年上升，已从 1980 年 的 0.67%升至 2017年的 10.9%，成为严重的公共卫 生问题［1‐3］ 。目前，2型糖尿病的一级预防策略主要 ·系统综述· DOI：10.3760/cma.j.cn112150-20190520-00407 收稿日期 2019-05-20 本文编辑 吕相征 引用本文：曹安澜, 赖雨薇, 陈亨贵, 等 . 维生素 K 与 2 型糖尿病关系的研究进展[J]. 中华预防医学杂志, 2020, 54(5): 555-562. DOI: 10.3760/cma.j.cn112150-20190520-00407. 555 ··
中华预防医学杂志2020年5月第54卷第5期 Chin J Prey Med,May2020,Vol.54,No.5 有合理膳食、控制体重、适量运动、限盐、控烟等,要和正文筛选后,针对2型糖尿病这一结局的研究 其中,有关膳食的研究主要包括营养素、膳食模式最终共纳入文献13篇,其中有1篇中文文献,具体 以及宏微量元素等,而其中以各类维生素为代表 筛选过程见图1。 的营养素受到广泛的关注。维生素K是一种脂溶 三、信息提取与质量控制 性维生素,叶绿醌即维生素K1主要存在于绿叶植 由两位研究人员独立筛选和摘录文献信息,包 物、蔬菜和一些特定的植物油中;甲萘醌类即维括基本信息(文献标题、第一作者、发表年份、发表 生素K2主要存在于动物制品中。目前我国食物期刊)、研究设计(研究类型、研究时长、研究对象特 成分表尚未将维生素K纳人食物一般营养成分的征、研究名称与国家、暴露种类及剂量)、分析结果 测量范围,仅推荐成年人维生素K的适宜摄人量及研究结论,并制作文献信息摘录表。核对后如有 ( adequate intakes,AI)为0.08mg/d。2018年美国意见不一致之处,由课题小组进行讨论决定。 农业部国家营养数据库显示,美国居民膳食维生素 K的主要来源为深绿色蔬菜;而维生素K2则多来源 于肉制食品 目前关于维生素K与2型糖尿病相关关系的 观察性研究 研究较少,但鉴于其在2型糖尿病中可能发挥的重—(一)横断面研究和病例对照硏究 要作用,本文就维生素K与2型糖尿病之间的关联 目前已发表的关于维生素K与2型糖尿病及 予以综述,包括橫断面研究、队列硏究、临床干预研相关生物标志物关联关系的横断面和病例对照研 究及孟德尔随机化研究,以系统评价维生素K在究较少,经检索有3篇 型糖尿病的发生发展进程中的作用。 Yoshida等在 Framingham子代研究中选取 2719名未患糖尿病的健康人,年龄(540±9.7)岁, 资料与方法 男性占45.9%,在调整包括美国膳食指南依从性评 br(dietary guidelines for americans adherence index 、文献检索 DGAI)等混杂因素后,维生素K1摄入五分位最高组 第一轮检索以pe2 diabetes, cardiovascular口服葡萄糖耐量试验( Coral glucose tolerance test disease、 death、 vitamin K OGTT)餐后2h血糖浓度(101.9mgl,95%Cl menaquInone为关键词,在PubMed(htp:/www.nebi.99.3-104.5)较摄入最低组(1063mg/l,95%Cl lm.nihi. gov/pubmed)和 EMBASE(htp:!/w.103.8-1089)降低(趋势P值<0.05);且最高组餐后 embase.com)两个数据库中进行检索,所检索文献2h胰岛素浓度为668μIU/m(95%Cl:633~70.4) 发表日期截止于2018年2月。第二轮检索以2型与最低组74.4μIUml(95%CI:70.6-78.4)相比也有 糖尿病、维生素K、叶绿醌、甲基萘醌类为关键词 显著的下降(趋势P值<0.05);而两组人群胰岛素 在中国知网(htp:/w. cnki.net)和万方数据知识抵抗指数( homeostasis model assessment-insulin 服务平台(htp:/w. wanfangdata. com. en)中进行文 resistance, HOMA-IR)差异无统计学意义。进一步 献检索,所检索文献发表日期截止于2018年11月 运用不包含深绿叶蔬菜的DGAI评分替代总的 并补充更新 PubMed在2018年3-11月间和DGA评分后发现,维生素K摄入量与 HOMA-IR呈 EMBASE从2018年1-11月间收录的维生素K与负相关(P值<0.05)。 2型糖尿病相关的文献。此外,还查阅了所有检索 地中海膳食干预试验( Prevention with the 到的相关出版物和述评的参考文献1。 Mediterranean Diet, PREDIMED)是一个在西班牙 二、纳入排除标准 进行的多中心、随机平行的临床试验研究。 纳入标准:(1)暴露为维生素K;(2)结局为2型 barbola- Jurado等用含有137项食物的食物频率 糖尿病及其相关指标,如胰岛素抵抗指数等。排除问卷( Food Frequency Questionnaire,FFQ)对其中 标准:(1)暴露或结局不符合纳入标准;(2)研究类个临床干预中心的1923名研究对象的维生素K 型为动物实验;(3)综述、系统评价、评论、指南等非摄入水平进行了估算。2型糖尿病患者膳食维生 手研究资料;(4)无全文的文摘。首轮检索到文素K摄入量[(0.33±0.14)mgld]高于非糖尿病患者 献15577篇,次轮检索到文献2551篇,经标题、摘(0.31±0.14)mgld,P<0.05]。由于该研究是一项横
中华预防医学杂志 2020 年5 月第 54 卷第 5 期 Chin J Prev Med, May 2020, Vol. 54, No. 5 有合理膳食、控制体重、适量运动、限盐、控烟等［4］ ， 其中，有关膳食的研究主要包括营养素、膳食模式 以及宏微量元素等［5］ ，而其中以各类维生素为代表 的营养素受到广泛的关注。维生素 K 是一种脂溶 性维生素，叶绿醌即维生素 K1主要存在于绿叶植 物、蔬菜和一些特定的植物油中［6］ ；甲萘醌类即维 生素 K2主要存在于动物制品中［7］ 。目前我国食物 成分表尚未将维生素 K 纳入食物一般营养成分的 测量范围，仅推荐成年人维生素 K 的适宜摄入量 （adequate intakes，AI）为 0.08 mg/d［8］ 。2018 年美国 农业部国家营养数据库显示，美国居民膳食维生素 K1的主要来源为深绿色蔬菜；而维生素K2则多来源 于肉制食品［9］ 。 目前关于维生素 K 与 2 型糖尿病相关关系的 研究较少，但鉴于其在2型糖尿病中可能发挥的重 要作用，本文就维生素 K与 2型糖尿病之间的关联 予以综述，包括横断面研究、队列研究、临床干预研 究及孟德尔随机化研究，以系统评价维生素 K 在 2型糖尿病的发生发展进程中的作用。 资料与方法 一、文献检索 第 一 轮 检 索 以 type 2 diabetes、cardiovascular disease、 death、 vitamin K、 phylloquinone、 menaquinone为关键词，在PubMed（http：//www.ncbi. nlm. nih. gov/pubmed） 和 EMBASE （http：//www. embase.com）两个数据库中进行检索，所检索文献 发表日期截止于 2018 年 2 月。第二轮检索以 2 型 糖尿病、维生素 K、叶绿醌、甲基萘醌类为关键词， 在中国知网（http：//www.cnki.net）和万方数据知识 服务平台（http：//www.wanfangdata.com.cn）中进行文 献检索，所检索文献发表日期截止于2018年11月， 并 补 充 更 新 PubMed 在 2018 年 3—11 月 间 和 EMBASE 从 2018 年 1—11 月间收录的维生素 K 与 2型糖尿病相关的文献。此外，还查阅了所有检索 到的相关出版物和述评的参考文献［10‐12］ 。 二、纳入排除标准 纳入标准：（1）暴露为维生素K；（2）结局为2型 糖尿病及其相关指标，如胰岛素抵抗指数等。排除 标准：（1）暴露或结局不符合纳入标准；（2）研究类 型为动物实验；（3）综述、系统评价、评论、指南等非 一手研究资料；（4）无全文的文摘。首轮检索到文 献 15 577 篇，次轮检索到文献 2 551 篇，经标题、摘 要和正文筛选后，针对2型糖尿病这一结局的研究 最终共纳入文献 13 篇，其中有 1 篇中文文献，具体 筛选过程见图1。 三、信息提取与质量控制 由两位研究人员独立筛选和摘录文献信息，包 括基本信息（文献标题、第一作者、发表年份、发表 期刊）、研究设计（研究类型、研究时长、研究对象特 征、研究名称与国家、暴露种类及剂量）、分析结果 及研究结论，并制作文献信息摘录表。核对后如有 意见不一致之处，由课题小组进行讨论决定。 结 果 一、观察性研究 （一）横断面研究和病例对照研究 目前已发表的关于维生素 K 与 2 型糖尿病及 相关生物标志物关联关系的横断面和病例对照研 究较少，经检索有3篇。 Yoshida等［13］ 在Framingham子代研究中选取了 2 719 名未患糖尿病的健康人，年龄（54.0±9.7）岁， 男性占 45.9%，在调整包括美国膳食指南依从性评 分（dietary guidelines for americans adherence index， DGAI）等混杂因素后，维生素K1摄入五分位最高组 口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test， OGTT）餐 后 2 h 血 糖 浓 度（101.9 mg/dl，95%CI： 99.3~104.5）较 摄 入 最 低 组（106.3 mg/dl，95%CI： 103.8~108.9）降低（趋势 P 值<0.05）；且最高组餐后 2 h胰岛素浓度为 66.8 μIU/ml（95%CI：63.3~70.4）， 与最低组 74.4 μIU/ml（95%CI：70.6~78.4）相比也有 显著的下降（趋势 P 值<0.05）；而两组人群胰岛素 抵 抗 指 数（homeostasis model assessment‐insulin resistance，HOMA‐IR）差异无统计学意义。进一步 运用不包含深绿叶蔬菜的 DGAI 评分替代总的 DGAI评分后发现，维生素K1摄入量与HOMA‐IR呈 负相关（P值<0.05）。 地 中 海 膳 食 干 预 试 验（Prevention with the Mediterranean Diet，PREDIMED）是一个在西班牙 进 行 的 多 中 心 、随 机 平 行 的 临 床 试 验 研 究 。 Ibarrola‐Jurado 等［14］ 用含有 137 项食物的食物频率 问卷（Food Frequency Questionnaire，FFQ）对其中 一个临床干预中心的1 923名研究对象的维生素K1 摄入水平进行了估算。 2 型糖尿病患者膳食维生 素 K1摄入量［（0.33±0.14）mg/d］高于非糖尿病患者 ［（0.31±0.14）mg/d，P<0.05］。由于该研究是一项横 556 ··
中华预防医学杂志2020年5月第54卷第5期 Chin j Prev Med,May2020.Vol.54,No.5 首轮检索到文献15577篇 再次检索更新获取文献2551篇 来自 Medline(截至2018年2月)6696篇 来自 Medline(2018年3-11月)42篇 来自 EMBASE(截至2018年2月)8881篇 来自 EMBASE(2018年1-11月)164篇 排除重复文献3281篇 来自中国知网(截至2018年11月)53篇 来自万方数据知识服务平台(截至2018年11月)2292篇 首轮初步纳人文献12296篇 排除重复文献137 阅读标题或摘要,排除文献12036篇 7篇 不相关文献10538篇 次轮初步纳入文献2414篇 其他类型结局4篇 有关维生素K拮抗956篇 阅读标题或摘要,排除文献2394篇 非英文文献227篇 不相关文献2370篇 重复报道70篇 有关维生素K拮抗2篇 其他发表类型241篇 重复报道1篇 其他发表类型21篇 首轮阅读全文260篇 通过参考文献获取文献2篇 次轮阅读全文20篇 阅读全文,排除文献251篇 不相关暴露或结局105篇 其他维生素K相关文献17篇 阅读全文,排除文献18篇 非英文文献17篇 不相关文献12篇 重复报道5篇 重复报道5篇 其他发表类型89篇 其他发表类型1篇 其他结局文献13篇 数据无法获取5篇 首轮最终纳入文献11篇 次轮最终纳入文献2篇 最终纳入文献13篇 图1维生素K与2型糖尿病关系的文献检索及筛选过程 断面调查,暴露与结局间的先后顺序无法确定,因 and Nutrition- Netherlands, EPIC-NL)共纳入38094 果关联难以论证。 名研究对象,平均年龄为491岁,男性占256%,中 Dihingia等在印度进行的一项病例对照研究位随访时间为10.3年,随访期间新发糖尿病918 招募了25例2型糖尿病患者和20名年龄匹配的志例。在基线调查中, Beulens等利用含有79项食 愿者,发现2型糖尿病患者的空腹血浆维生素K1平物的FFQ估算了维生素K1、K2的摄入量。在调整了 均水平(193mmol)低于正常人群(528mmoL)混杂因素后发现:维生素K摄入四分位最高组比 (P<0.05);且2型糖尿病患者的空腹血糖浓度(r=最低组患2型糖尿病的风险降低了19%(HR=0.81 0.526,P<0.05)以及HOMA-IR(r=-0.445,P<0.05)95%C1:0.66-0.99,趋势P值=0.08);限制性立方样 均与血浆维生素K浓度呈负相关。但该研究样本条回归分析显示该关联为非线性关系,即维生素K1 量较小,病例和对照的代表性存疑,且病例对照研 摄入水平较低时,糖尿病发病风险随摄入量增加而 究也无法确定暴露和结局的先后顺序,存在反向关降低,当摄入超过0.218mgd,发病风险则不再降 联的可能性。 低。维生素K2摄入量的四分位最高组比最低组的 (二)前瞻性研究 糖尿病风险降低了20%(HR=0.80,95%Cl:0.62- 截至目前,已发表的有关维生素K与新发2型102;趋势P值<0.05);且该关联性为线性关系,维 糖尿病及相关生物标志物关联的前瞻性研究共生素K2摄入每增加0.01mg/d,糖尿病发病风险可 有4篇。 减少7%(HR=0.93,95%Cl:0.87~1.00;P<005)。 在荷兰开展的欧洲癌症和营养学前瞻性研究 在前述 PREDIMED研究中,研究人员纳入 队列( European Prospective Investigation into Cancer1065名未患糖尿病的健康人进行前瞻性分析。研
中华预防医学杂志 2020 年5 月第 54 卷第 5 期 Chin J Prev Med, May 2020, Vol. 54, No. 5 断面调查，暴露与结局间的先后顺序无法确定，因 果关联难以论证。 Dihingia等［15］ 在印度进行的一项病例对照研究 招募了25例2型糖尿病患者和20名年龄匹配的志 愿者，发现2型糖尿病患者的空腹血浆维生素K1平 均水平（1.93 nmol/L）低于正常人群（5.28 nmol/L） （P<0.05）；且 2 型糖尿病患者的空腹血糖浓度（r= -0.526，P<0.05）以及 HOMA‐IR（r=-0.445，P<0.05） 均与血浆维生素 K1浓度呈负相关。但该研究样本 量较小，病例和对照的代表性存疑，且病例对照研 究也无法确定暴露和结局的先后顺序，存在反向关 联的可能性。 （二）前瞻性研究 截至目前，已发表的有关维生素 K与新发 2型 糖尿病及相关生物标志物关联的前瞻性研究共 有4篇。 在荷兰开展的欧洲癌症和营养学前瞻性研究 队列（European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition‐Netherlands，EPIC‐NL）共纳入 38 094 名研究对象，平均年龄为 49.1岁，男性占 25.6%，中 位随访时间为 10.3 年，随访期间新发糖尿病 918 例。在基线调查中，Beulens 等［16］ 利用含有 79 项食 物的FFQ估算了维生素K1、K2的摄入量。在调整了 混杂因素后发现：维生素 K1摄入四分位最高组比 最低组患 2型糖尿病的风险降低了 19%（HR=0.81， 95% CI：0.66~0.99，趋势 P 值=0.08）；限制性立方样 条回归分析显示该关联为非线性关系，即维生素K1 摄入水平较低时，糖尿病发病风险随摄入量增加而 降低，当摄入超过 0.218 mg/d，发病风险则不再降 低。维生素 K2摄入量的四分位最高组比最低组的 糖尿病风险降低了 20%（HR=0.80，95%CI：0.62~ 1.02；趋势 P 值<0.05）；且该关联性为线性关系，维 生素 K2摄入每增加 0.01 mg/d，糖尿病发病风险可 减少7%（HR=0.93，95%CI：0.87~1.00；P<0.05）。 在 前 述 PREDIMED 研 究 中 ，研 究 人 员 纳 入 1 065名未患糖尿病的健康人进行前瞻性分析。研 首轮最终纳入文献11篇 通过参考文献获取文献2篇 次轮最终纳入文献2篇 阅读全文，排除文献18 篇 不相关文献12篇 重复报道5篇 其他发表类型1篇 阅读标题或摘要，排除文献2 394篇 不相关文献2 370篇 有关维生素K拮抗2篇 重复报道1篇 其他发表类型21篇 次轮阅读全文20篇 再次检索更新获取文献2 551篇 来自Medline（2018年3—11月）42篇 来自EMBASE（2018年1—11月）164篇 来自中国知网（截至2018年11月）53篇 来自万方数据知识服务平台（截至2018年11月）2 292篇 排除重复文献137篇 次轮初步纳入文献2 414篇 排除重复文献3 281篇 首轮初步纳入文献12 296篇 首轮检索到文献15 577篇 来自Medline（截至2018年2月）6 696篇 来自EMBASE（截至2018年2月）8 881篇 阅读标题或摘要，排除文献12 036篇 不相关文献10 538篇 其他类型结局4篇 有关维生素K拮抗956篇 非英文文献227篇 重复报道70篇 其他发表类型241篇 阅读全文，排除文献251篇 不相关暴露或结局105篇 其他维生素K相关文献17篇 非英文文献17篇 重复报道5 篇 其他发表类型89篇 其他结局文献13篇 数据无法获取5篇 首轮阅读全文260篇 最终纳入文献13篇 图1 维生素K与2型糖尿病关系的文献检索及筛选过程 557 ··
中华预防医学杂志2020年5月第54卷第5期 Chin J Prey Med,May2020,Vol.54,No.5 究对象的平均年龄675岁,男性占42.8%,在经过少偏倚,或选用更准确的测量方法。此外,由于 平均55年的随访后,共新发2型糖尿病131例。 PREDIMED和IMOS的样本分别来自于老年心 在调整了有关混杂因素后发现:基线时维生素K1血管高危人群和绝经后妇女,即使调整了相关风险 摄入每增加o. I mg/d,2型糖尿病发病风险降低因素,仍可能存在一定的选择偏倚,因而其结论在 16%(HR=0.84,95%Cl:0.71~0.99,P<005);与维生外推时需谨慎。 Ibarrola- Jurado等在基线维生素 素K1的摄入量不增加的对象相比,随访期间摄入K1摄入水平研究的基础上,增加了随访期间维生素 量增加者2型糖尿病发病风险降低了51%(HR=K摄人量动态改变作用的评价,相较而言分析更加 0.49,95%Cl:0.32-0.74)。 全面。 Juanola- falgarona等在 PREDIMED研究中进 二、临床干预研究 一步分析了维生素K1摄入与糖尿病相关代谢风险 经检索,符合纳入标准的临床干预研究有 因子的关联性。研究者选取了510名参与者,年龄6篇,其中随机对照试验( randomized controlled 为(67.2±60)岁,男性占444%。根据维生素K1摄 trial,RCT)有5篇。目前并没有直接针对糖尿病 入量的变化水平(随访1年后与基线相比)将研究级预防的临床干预研究,因此本文中主要针对糖尿 对象等分为三组。摄入变化量最高组与最低组相病相关的代谢指标进行综述。 比,多种糖尿病相关代谢风险因子的血浆浓度均显 维生素K水平较低者血清脱羧基凝血酶原 著降低(趋势P值<005),具体为生长素释放肽下( decarboxy prothrombin,DP)水平较高"。基于 降150%、葡萄糖依赖性促胰岛素肽下降12.9% 此, Sakamoto等∞在日本进行了一项非随机化临床 胰高血糖素样肽-1下降17.6%、白介素-6下降干预研究。根据基线D水平将12名年轻健康男 27.9%、瘦素下降10.3%、肿瘤坏死因子下降26.9%性[(21.4±1.0)岁]均分成3组,且干预前各组血糖 及内脂素下降249%。但该研究随访时间较短,研状态指标相近。维生素K2补充(90mg/d)1周后,基 究对象为老年人群且有多个心血管疾病高危因素线时DP水平最高组餐后2h免疫反应性胰岛素水 (如922%的人群超重或肥胖,91.8%患有高血压,平( immunoreactive insulin,IR)[(18.4±46)ulU/ml] 629%患有高胆固醇血症,55%患有2型糖尿病), 较干预前[(40±60)uI/ml]明显降低(P<0.05)。 其结果仍需进一步在一般人群中进行验证。 表明在血清DP水平较高的亚临床维生素K缺乏者 在伊朗开展的多中心骨质疏松症研究(Iran 中,维生素K的适量补充可调节胰岛素的代谢,其 Multicenter Osteoporosis Study,IMos)纳入了205名摄入量的提高与IRI的降低相关联。但该研究为非 绝经后女性,平均年龄为57.5岁,基线时均无糖尿随机化临床干预研究,且样本量较小,干预时间较 病。 Asadipooya等利用含有168项食物的FFQ估短,干预剂量较高,因此结果的可推广性并未可知 算了维生素K摄入量。经过5年的随访,共有27例 Yoshida等2将355名非糖尿病受试者(年龄 新发2型糖尿病患者。研究发现患病人群每日维 60-80岁;男性占40%)随机分为2组,试验组每日 生素K摄入量(0.023mg/d)低于正常人群服用含0.5mg维生素K的复合维生素,对照组则服 (0.038mg/d)(P<0.05),表明维生素K摄入量的增用等量但不含维生素K的复合维生素;且所有研 加可能与2型糖尿病发病风险降低有关。但该研究对象均服用600mg钙和400IU的维生素D。干 究样本量较小,并没有进行多因素回归分析,因此预36个月后,在调整了基线HOMA-IR等混杂因素 可能存在混杂因素的影响。 后,试验组男性的HOMA-IR变化值(-0.12, 以上前瞻性研究的结论均表明维生素K对糖95%CⅠ:-0.38-0.15)较对照组(0.39,95%Cl:0.09 尿病具有保护作用。这四项研究均使用FFQ对研0.69)明显降低(P<0.05);试验组血浆胰岛素水平 究对象绿叶蔬菜或奶酪、肉类等食品的摄入量进行变化值为-0.45μIU/m(95%Cl:-1.38-0.47),低于 收集,并以此估算其维生素K1、K2的摄入水平。其对照组[1.07μIUml(95%C:0.02-2.11puIU/ml)] 中, Beulens等使用了12次24h膳食回顾对FFQ(P<005)。这提示增加维生素K1的摄入可能可改 的可信度进行了检验,发现两种方法所测得维生素善老年男性的胰岛素抵抗,从而对预防2型糖尿病 K摄入量的相关度并不高(叶绿醌:r=0.24;甲基萘的发病起到保护性作用。 醌:=0.23),提示使用FFQ所带来的系统误差和随 Choi等2将42名韩国健康男性(平均年龄 机误差较大,应在问卷设计和资料收集阶段尽量减29岁)随机分为维生素K2补充组和对照组,试验组
中华预防医学杂志 2020 年5 月第 54 卷第 5 期 Chin J Prev Med, May 2020, Vol. 54, No. 5 究对象的平均年龄 67.5 岁，男性占 42.8%，在经过 平均 5.5 年的随访后，共新发 2 型糖尿病 131 例［14］ 。 在调整了有关混杂因素后发现：基线时维生素 K1 摄入每增加 0.1 mg/d，2 型糖尿病发病风险降低 16%（HR=0.84，95%CI：0.71~0.99，P<0.05）；与维生 素 K1的摄入量不增加的对象相比，随访期间摄入 量增加者 2 型糖尿病发病风险降低了 51%（HR= 0.49，95%CI：0.32~0.74）。 Juanola‐Falgarona等［17］ 在PREDIMED研究中进 一步分析了维生素 K1摄入与糖尿病相关代谢风险 因子的关联性。研究者选取了510名参与者，年龄 为（67.2±6.0）岁，男性占 44.4%。根据维生素 K1摄 入量的变化水平（随访 1 年后与基线相比）将研究 对象等分为三组。摄入变化量最高组与最低组相 比，多种糖尿病相关代谢风险因子的血浆浓度均显 著降低（趋势 P 值<0.05），具体为生长素释放肽下 降 15.0％、葡萄糖依赖性促胰岛素肽下降 12.9％、 胰 高 血 糖 素 样 肽‐1 下 降 17.6％ 、白 介 素‐6 下 降 27.9％、瘦素下降10.3％、肿瘤坏死因子下降26.9％ 及内脂素下降24.9％。但该研究随访时间较短，研 究对象为老年人群且有多个心血管疾病高危因素 （如 92.2% 的人群超重或肥胖，91.8% 患有高血压， 62.9% 患有高胆固醇血症，55% 患有 2 型糖尿病）， 其结果仍需进一步在一般人群中进行验证。 在伊朗开展的多中心骨质疏松症研究（Iranian Multicenter Osteoporosis Study，IMOS）纳入了 205 名 绝经后女性，平均年龄为 57.5 岁，基线时均无糖尿 病。Asadipooya等［18］ 利用含有168项食物的FFQ估 算了维生素K摄入量。经过5年的随访，共有27例 新发 2 型糖尿病患者。研究发现患病人群每日维 生 素 K 摄 入 量（0.023 mg/d）低 于 正 常 人 群 （0.038 mg/d）（P<0.05），表明维生素 K 摄入量的增 加可能与 2 型糖尿病发病风险降低有关。但该研 究样本量较小，并没有进行多因素回归分析，因此 可能存在混杂因素的影响。 以上前瞻性研究的结论均表明维生素 K 对糖 尿病具有保护作用。这四项研究均使用 FFQ 对研 究对象绿叶蔬菜或奶酪、肉类等食品的摄入量进行 收集，并以此估算其维生素 K1、K2的摄入水平。其 中，Beulens 等［16］ 使用了 12 次 24 h 膳食回顾对 FFQ 的可信度进行了检验，发现两种方法所测得维生素 K 摄入量的相关度并不高（叶绿醌：r=0.24；甲基萘 醌：r=0.23），提示使用 FFQ 所带来的系统误差和随 机误差较大，应在问卷设计和资料收集阶段尽量减 少偏倚，或选用更准确的测量方法。此外，由于 PREDIMED［17］ 和 IMOS［18］ 的样本分别来自于老年心 血管高危人群和绝经后妇女，即使调整了相关风险 因素，仍可能存在一定的选择偏倚，因而其结论在 外推时需谨慎。Ibarrola‐Jurado 等［14］ 在基线维生素 K1摄入水平研究的基础上，增加了随访期间维生素 K1摄入量动态改变作用的评价，相较而言分析更加 全面。 二、临床干预研究 经检索，符合纳入标准的临床干预研究有 6 篇 ，其 中 随 机 对 照 试 验（randomized controlled trial，RCT）有 5篇。目前并没有直接针对糖尿病一 级预防的临床干预研究，因此本文中主要针对糖尿 病相关的代谢指标进行综述。 维生素 K 水平较低者血清脱羧基凝血酶原 （descarboxy prothrombin，DP）水 平 较 高［19］。 基 于 此，Sakamoto等［20］ 在日本进行了一项非随机化临床 干预研究。根据基线 DP 水平将 12 名年轻健康男 性［（21.4±1.0）岁］均分成 3 组，且干预前各组血糖 状态指标相近。维生素K2补充（90 mg/d）1周后，基 线时 DP 水平最高组餐后 2 h 免疫反应性胰岛素水 平（immunoreactive insulin，IRI）［（18.4±4.6）μIU/ml］ 较干预前［（40.4±6.0）μIU/ml］明显降低（P<0.05）。 表明在血清DP水平较高的亚临床维生素K缺乏者 中，维生素 K 的适量补充可调节胰岛素的代谢，其 摄入量的提高与IRI的降低相关联。但该研究为非 随机化临床干预研究，且样本量较小，干预时间较 短，干预剂量较高，因此结果的可推广性并未可知。 Yoshida 等［21］ 将 355 名非糖尿病受试者（年龄 60~80 岁；男性占 40%）随机分为 2 组，试验组每日 服用含0.5 mg维生素K1的复合维生素，对照组则服 用等量但不含维生素 K1的复合维生素；且所有研 究对象均服用 600 mg 钙和 400 IU 的维生素 D。干 预 36个月后，在调整了基线 HOMA‐IR 等混杂因素 后 ，试 验 组 男 性 的 HOMA‐IR 变 化 值（-0.12， 95% CI：-0.38~0.15）较对照组（0.39，95%CI：0.09~ 0.69）明显降低（P<0.05）；试验组血浆胰岛素水平 变化值为-0.45 μIU/ml（95%CI：-1.38~0.47），低于 对照组［1.07 μIU/ml（95%CI：0.02~2.11 μIU/ml）］ （P<0.05）。这提示增加维生素 K1的摄入可能可改 善老年男性的胰岛素抵抗，从而对预防2型糖尿病 的发病起到保护性作用。 Choi 等［22］将 42 名韩国健康男性（平均年龄 29 岁）随机分为维生素K2补充组和对照组，试验组 558 ··
中华预防医学杂志2020年5月第54卷第5期 Chin j Prev Med,May2020.Vol.54,No.5 每日服用3次规格为30mg的维生素K2,对照组每 然而, Kumar等的研究结果并未发现维生素 天服用等量安慰剂。干预4周后,排除了4名OGTK1干预与胰岛素的分泌存在联系。该临床干预试 实验失败和5名有极端异常值的参与者,对33名研 验在美国选取了42名健康但日常膳食摄入维生素 究对象(试验组18名,对照组15名)进行分析发现 K水平较低的绝经后妇女,分别给予干预组(21名) 试验组胰岛素敏感指数(66,95%Cl:4.3~96)较基与对照组(21名)1mg/d维生素K1和等量安慰剂 线(44,95%Cl1:3.2~5.6)有显著升高(P<0.05),葡萄结果发现:干预后第6个月,干预组(2.24±0.54)和 糖处置指数(3025,95%C:24414835)也比干对照组(1.52±0.23)的 HOMA-IR水平差异无统计学 预前(226,95%Cl:1536-2785)有明显增加意义;干预后第12个月,干预组和对照组的 (P<0.05),而在对照组中无明显变化。这说明在健HOMA-R分别为213±0.38和147±0.22,差异同样 康男性中,维生素K2可能具有增强机体胰岛素敏无统计学意义。该研究样本量较小且干预剂量小 感度的作用。但该研究样本量较小、干预时间短、结果的外推需要谨慎。 干预剂量大、依从性较差,结果可信度存疑。 以上各项研究均未汇报由于大量补充摄入维 此外,巩建萍等2的研究也发现维生素K1的生素K而引起的相关不良影响。我国成人膳食总 摄入对2型糖尿病的进展具有保护性作用。该研维生素K的A为每日0.08mg。而美国成年男性 究将97例患有骨质疏松症的糖尿病患者[年龄为和女性的膳食维生素K的AⅠ分别为0.12和 (60±10.5)岁;男性占330%]随机分为3组:A组患009mg2。相比之下,上述6项临床研究干预剂 者每日口服1次0.25μg阿法骨化醇软胶囊,B组患量差别较大,但均超过AI,部分甚至达到或超过英 者每日口服3次10mg维生素K1,C组患者同时 国营养委员会推荐的最高可耐受摄入量(10mg/d) 服上述剂量的阿法骨化醇和维生素K1;且3组患者于目前尚未发现维生素K会对人类健康产生不 还每日口服500mg钙片。在为期6个月的干预中,良影响,因此欧盟委员会、世界卫生组织等均认为 于第0、3、6个月时测定骨密度、空腹血糖、空腹胰目前很难为维生素K的摄入设定一个最高耐受量 岛素等,并计算HOMA-IR。B组患者接受干预3个这方面仍需要大量的研究证据。在美国和加拿 月后, HOMA-IR水平(6.75)与基线时相比(701)变 大已上市的膳食补充剂产品建议成人每天应补充 化不明显(P>0.05),而干预6个月后则显著降低摄入大约0.05mg的维生素K2,但部分产品的建议 (588,P<0.05);C组干预3个月后, HOMA-IR水平值可高达0.6mg/d。综合而言,目前对于维生素 (5.71)与基线时相比(7.03)明显降低(P<0.05),且K推荐摄入量和最高耐受量的界定并无定论。在 干预6个月后降低更明显(5.12,P<0.05)。说明补队列研究中,Choi等发现维生素K摄入量在超过 充摄入适量维生素K可改善2型糖尿病患者的胰0.218mg/d后糖尿病发病风险不再有明显降低。而 岛素抵抗,从而可能起到延缓糖尿病进展的作用。 Mckeown等研究表明膳食维生素K摄入与血浆 Rasekhi等将82名糖尿病前期绝经前女性 维生素K浓度的关联存在阈值效应,即当膳食维生 [(40.17±49)岁]随机分为试验组(39名)和对照组素K摄入超过0.2mg/d,即使摄入增多,血浆维生素 (43名)。试验组每日口服1mg维生素K1,对照组每K水平也未观察到明显上升,说明机体对维生素K 天服用等量安慰剂。干预4周后,与基线时相比,试的吸收可能存在饱和,即使摄入超过最大耐受剂量 验组餐后2h血糖下降水平[(-10.87±2741mg/d]可能不会出现不良反应,但对于2型糖尿病的预防 明显多于对照组[(1.20±1863)mg/d,P<0.05],且作用意义并不大。因此,仍需要更多的临床试验针 试验组的胰岛素下降水平[(-1746±4497)μIU/ml 对不同干预剂量和干预时间进行深入研究,或许可 也比对照组[(588±2365)μIU/m]更为明显(P<为维生素K推荐摄入量的制定提供参考依据。 0.05)。该研究结果表明,补充维生素K1对改善绝经 在目前临床应用中,维生素K1主要作为药物 前的糖尿病前期女性患者的血糖状态和胰岛素敏感使用,用以预防新生儿维生素K缺乏性出血性疾 性有益,提示其摄入增加可能有助于2型糖尿病的病和作为拮抗剂用于防止使用维生素K拮抗药 预防。该试验采用随机分组,且干预前两组人群的物治疗的患者出血。而补充维生素K2则在降 年龄、体重指数和体力活动水平差异无统计学意义 低心血管疾病的发病风险,抑制血管钙化,减少动 运用双盲法避免偏倚,但该试验开展于特定类型人 脉粥样硬化疾病的发生发展,改善骨质,改善糖代 群中且样本量较小,因此结论外推时需谨慎。 谢和抑制癌症的增殖和转移方面等均具有重要的
中华预防医学杂志 2020 年5 月第 54 卷第 5 期 Chin J Prev Med, May 2020, Vol. 54, No. 5 每日服用 3 次规格为 30 mg 的维生素 K2，对照组每 天服用等量安慰剂。干预4周后，排除了4名OGTT 实验失败和5名有极端异常值的参与者，对33名研 究对象（试验组18名，对照组15名）进行分析发现： 试验组胰岛素敏感指数（6.6，95%CI：4.3~9.6）较基 线（4.4，95%CI：3.2~5.6）有显著升高（P<0.05），葡萄 糖处置指数（3 025，95%CI：2 441~4 835）也比干 预 前（2 266，95%CI：1 536~2 785）有 明 显 增 加 （P<0.05），而在对照组中无明显变化。这说明在健 康男性中，维生素 K2可能具有增强机体胰岛素敏 感度的作用。但该研究样本量较小、干预时间短、 干预剂量大、依从性较差，结果可信度存疑。 此外，巩建萍等［23］ 的研究也发现维生素 K1的 摄入对 2 型糖尿病的进展具有保护性作用。该研 究将 97 例患有骨质疏松症的糖尿病患者［年龄为 （60±10.5）岁；男性占 33.0%］随机分为 3 组：A 组患 者每日口服1次0.25 μg阿法骨化醇软胶囊，B组患 者每日口服 3 次 10 mg 维生素 K1，C 组患者同时口 服上述剂量的阿法骨化醇和维生素K1；且3组患者 还每日口服500 mg钙片。在为期6个月的干预中， 于第 0、3、6 个月时测定骨密度、空腹血糖、空腹胰 岛素等，并计算 HOMA‐IR。B组患者接受干预 3个 月后，HOMA‐IR 水平（6.75）与基线时相比（7.01）变 化不明显（P>0.05），而干预 6 个月后则显著降低 （5.88，P<0.05）；C 组干预 3 个月后，HOMA‐IR 水平 （5.71）与基线时相比（7.03）明显降低（P<0.05），且 干预 6 个月后降低更明显（5.12，P<0.05）。说明补 充摄入适量维生素 K1可改善 2 型糖尿病患者的胰 岛素抵抗，从而可能起到延缓糖尿病进展的作用。 Rasekhi 等［24］ 将 82 名糖尿病前期绝经前女性 ［（40.17±4.9）岁］随机分为试验组（39 名）和对照组 （43名）。试验组每日口服1 mg维生素K1，对照组每 天服用等量安慰剂。干预4周后，与基线时相比，试 验组餐后 2 h血糖下降水平［（-10.87±27.41）mg/dl］ 明显多于对照组［（1.20±18.63）mg/dl，P<0.05］，且 试验组的胰岛素下降水平［（-17.46±44.97）μIU/ml］ 也比对照组［（5.88±23.65）μIU/ml］更为明显（P< 0.05）。该研究结果表明，补充维生素K1对改善绝经 前的糖尿病前期女性患者的血糖状态和胰岛素敏感 性有益，提示其摄入增加可能有助于 2型糖尿病的 预防。该试验采用随机分组，且干预前两组人群的 年龄、体重指数和体力活动水平差异无统计学意义， 运用双盲法避免偏倚，但该试验开展于特定类型人 群中且样本量较小，因此结论外推时需谨慎。 然而，Kumar等［25］ 的研究结果并未发现维生素 K1干预与胰岛素的分泌存在联系。该临床干预试 验在美国选取了42名健康但日常膳食摄入维生素 K水平较低的绝经后妇女，分别给予干预组（21名） 与对照组（21 名）1 mg/d 维生素 K1和等量安慰剂。 结果发现：干预后第 6 个月，干预组（2.24±0.54）和 对照组（1.52±0.23）的HOMA‐IR水平差异无统计学 意 义 ；干 预 后 第 12 个 月 ，干 预 组 和 对 照 组 的 HOMA‐IR 分别为 2.13±0.38 和 1.47±0.22，差异同样 无统计学意义。该研究样本量较小且干预剂量小， 结果的外推需要谨慎。 以上各项研究均未汇报由于大量补充摄入维 生素 K 而引起的相关不良影响。我国成人膳食总 维生素K的AI为每日0.08 mg［26］ 。而美国成年男性 和 女 性 的 膳 食 维 生 素 K 的 AI 分 别 为 0.12 和 0.09 mg/d［27］ 。相比之下，上述 6项临床研究干预剂 量差别较大，但均超过 AI，部分甚至达到或超过英 国营养委员会推荐的最高可耐受摄入量（10 mg/d）。 由于目前尚未发现维生素 K 会对人类健康产生不 良影响，因此欧盟委员会、世界卫生组织等均认为 目前很难为维生素K的摄入设定一个最高耐受量， 这方面仍需要大量的研究证据［28］ 。在美国和加拿 大已上市的膳食补充剂产品建议成人每天应补充 摄入大约 0.05 mg 的维生素 K2，但部分产品的建议 值可高达 0.6 mg/d［28］ 。综合而言，目前对于维生素 K 推荐摄入量和最高耐受量的界定并无定论。在 队列研究中，Choi等［22］ 发现维生素K1摄入量在超过 0.218 mg/d后糖尿病发病风险不再有明显降低。而 McKeown 等［29］ 研究表明膳食维生素 K 摄入与血浆 维生素K浓度的关联存在阈值效应，即当膳食维生 素K摄入超过0.2 mg/d，即使摄入增多，血浆维生素 K 水平也未观察到明显上升，说明机体对维生素 K 的吸收可能存在饱和，即使摄入超过最大耐受剂量 可能不会出现不良反应，但对于2型糖尿病的预防 作用意义并不大。因此，仍需要更多的临床试验针 对不同干预剂量和干预时间进行深入研究，或许可 为维生素K推荐摄入量的制定提供参考依据。 在目前临床应用中，维生素 K1主要作为药物 使用，用以预防新生儿维生素 K 缺乏性出血性疾 病［30］ 和作为拮抗剂用于防止使用维生素 K 拮抗药 物治疗的患者出血［31‐32］ 。而补充维生素 K2则在降 低心血管疾病的发病风险，抑制血管钙化，减少动 脉粥样硬化疾病的发生发展，改善骨质，改善糖代 谢和抑制癌症的增殖和转移方面等均具有重要的 559 ··