第一章绪论10黏剂、矫味剂、抗氧剂、抗氧增效剂、抗黏着剂、空气置换剂、冷凝剂、膏剂基材、凝胶材料、抛光剂.抛射剂、溶剂、柔软剂乳化剂、软育音基质、软胶囊材料、润滑剂润湿剂渗透促进剂、渗透压调节剂、栓剂基质、甜味剂、填充剂、丸芯、稳定剂、吸附剂、吸收剂、稀释剂、消泡剂、絮凝剂、乙醇改性剂、硬膏基质、油墨、增稠剂、增溶剂、增塑剂、黏合剂、中药炮制辅料、助滤剂、助溶剂、助悬剂、着色剂。按给药途径可分为口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸人给药和眼部给药辅料等。有些辅料可用于多种给药途径，但用量和质量要求亦不相同，如用于注射剂时应符合注射用质量要求，用于口服时应符合口服制剂的质量要求。药用辅料的包装上应注明为“药用辅料”及其适用范围（给药途径）等。三、药用辅料的作用药剂学中使用辅料的目的是多方面的。1，使剂型具有形态特征如溶液剂中加入溶剂：片剂中加入稀释剂黏合剂：软套剂，栓剂中加人适宜基质等使剂型具有形态特征。2.使制备过程顺利进行在液体制剂中根据需要加入适宜的增溶剂、助溶剂、助悬剂、乳化剂等；在片剂的生产中加人助流剂、润滑剂以改善物料的粉体性质，使压片过程顺利进行。3.提高药物的稳定性化学稳定剂、物理稳定剂（助悬剂、乳化剂等）、生物稳定剂（防腐剂）等。4.调节有效成分的作用部位、作用时间或满足生理要求如使制剂具有速释性、缓释性、肠溶性、靶向性、热敏性、生物黏附性、体内可降解性的各种辅料；还有生理需求的pH调节剂、等渗剂、矫味剂、止痛剂、色素等。四、药用辅料的发展状况药用辅料曾在相当长的时期内没有受到中国制药行业的重视，药用辅料的标准数量少、标准项目不齐全，影响了辅料的管理和使用由干中国药用辅料起步较晚，整体水平较低，国内致用辅料在整个药品制剂产值中所占的比重还比较低，只有2%~3%，而国外药用辅料占整个药品制剂产值的10%~20%新型药用辅料对于制剂质量的提高、制剂性能的改造、新剂型的开发、生物利用度的提高具有非常关键的作用。为了适应现代化药物剂型和制剂的发展，药用辅料的更新换代越来越成为药剂工作者关注的热点。随着科学技术的发展、社会的进步，新型、优质、多功能的药用辅料不断涌现，药物的新剂型与制剂新技术也得到进一步的开发。如：①在液体制剂中，波洛沙姆、磷脂的出现为静脉乳的制备提供了更好的选择：②在固体药物制剂中，羧甲淀粉钠（CMS-Na）交联聚维酮（交联PVP）交联羧甲纤维素钠（交联CMC-Na）、L-HPC等超级崩解剂的研制，微晶纤维素、预胶化淀粉等优良可压性辅料的出现，不仅提高了片剂质量，而且使粉末直接压片工艺得到了新的机遇；③在经皮给药制剂中，月桂氮草酮（Azone）的问世使药物透皮吸收制剂的研究更加活跃：④在注射剂中，聚乳酸（PLA）聚乳酸聚乙醇酸共聚物（PLGA）等体内可降解辅料的出现，开发了1次注射给药缓释1~3个月的新型长效注射剂。在以速效为特色的注射剂里增添了以长时间缓释为特征的注射剂新品种。国内目前使用的药用辅料有500多种，《中国药典》2015年版四部将药用辅料另设为正文品种，辅料品种的收载数量由《中国药典》2010年版的132种增至270种。而在美国约1500种笔记辅料中，约有50%收载于《美国药典》和《法国药典》；欧洲的药用辅料约有3000种，在各种药典
第一章绪论中的收载数量也已经达到50%。为简化药品审批程序，2016年开始国家食品药品监督管理总局将药用辅料由单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评、审批。第四节药品相关法规一、药典（一）概述药典（pharmacopoeia）是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会组织编、出版，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。Pharmacopeia一词来源于古希腊语pharmakon（药物）和poiein（制造），将两词结合在一起表明按照处方制备药品时所遵循的标准。1580年，pharmacopeia首次出现在意大利贝加莫的地方药物标准上。制定药品标准对加强药品质量的监督管理、保证质量，保障用药安全有效维护人民健康起着十分重要的作用。药品标准是药品现代化生产和质量管理的重要组成部分，是药品生产、供应使用和监督管理部门同遵循的法定依据。药品质量的内涵包括3个方面：真伪，纯度和品质优良度，三者的集中表现是使用中的有效性和安全性。因此，药品标准一般包活以下内容：法定名称、来源、性状、鉴别、纯度检查、含量（效价或活性）测定、类别、剂量、规格、赔藏、制剂等、不同时代的药典代表看当时医药科技的发展与进步，一个国家的药典反映这个国家的药品生产医疗和科学技术的水平。各国的药典跟踪药品的品种和质量的提高，定期修订和补充，以满足医药事业的发展，保证人民用药安全、有效，为药品研究和生产起到指导和保障作用。（二）中华人民共和国药典1949年中华人民共和国成立后，开始筹划编制新中国药典，1950年成立第一届中国药典编集委员会，1951年第一届药典点委员会第一次会议上决定药典名称为中华人民共和国药典》简称《中国药典》（ChinesePharmacopoeia，ChP）。第一部《中国药典》（1953年版）由原卫生部编印发行第一部《中国药典》收载各类药品531种，其中化学药215种植物药与油脂类65种动物药13种、抗生素2种、生物制品25种、各类制剂211种，为当时的医疗事业发展起到了重要作用。此后陆续出版发行1963、1977、1985、1990、1995、2000.2005、2010和2015年版共10个版次。《中国药典》的特色之一是药品中包括中国传统药，为了更好地继承和发扬中国特色药，从1963年版（第2版）开始把药典分为两部，一部收载中药，二部收载化学药、生物制品药。随着生物制品药的发展，从2005年版（第8版）开始分为三部一部为中药、二部为化学药三部为生物制品药，首次将《中国生物制品规程》纳人《中国药典》三部，以生物制品标准单独成卷列入药典。现行药典是《中国药典》2015年版，由一部、二部、三部、四部及其增补本组成。一部收载中药，二部收载化学药品，三部收载生物制品，四部收载通则和药用辅料。本版药典进一步扩大药品品种的收载和修订，共收载品种5608种。一部收载品种2598种，其中新增品种440种修订品种517种：二部收载品种2603种，其中新增品种492种、修订品种415种：三部收载品种137种，其中新增品种13种、修订品种105种、新增生物制品通则1个、新增生物制品总论3个。本版药典首次将上版药典附录整合为通则，并与药用辅料单独成卷作为《中国药典》四部。四部收载通则总数317个，其中制剂通则38个检测方法240个（新增27个）指导原则30个（新增15个）以及标准品、标准物质及试液试药相关通则9个。药用辅料收载270种，其中新增137种、修订97种。本版药典完善了药典标准体系的建设，整体提升质量控制的要求，进一步扩大了先进、成熟检测技术的应用，药用辅料的收载品种大幅增加，质量要求和安全性控制更加严格，使《中国药典》的引领作用和技术导向作用进一步体现
第一章绪论（三）外国药典据不完全统计，世界上已有近40个国家编制了国家药典，另外还有3种区域性药典和世界卫生组织（The.WorldHealthOrganization，WHO）组织编制的《国际药典》等，这些药典无疑对世界医药科技交流和国际医药贸易具有极大的促进作用。国际上最有影响力的药典是《美国药典《英国药典》《日本药局方》《欧洲药典》《国际药典》《国际药典》是世界卫生组织综合世界各国的药品质量标准和质量控制方法编写的，其特殊之处在于各国编定药品规范时可作为技术参考文献，并不具有法律约束力。《美国药典》（UnitedStatesPharmacopoeia，USP）《美国药典/国家处方集》（U.S.Pharmacopeia/NationalFomulary，USP/NF）是由美国政府所属的美国药典委员会（TheUnitedStatesPharmacopeialConvention）编辑出版的。USP于1820年出第1版，1950年以后每5年出1次修订版，到2009年已出至第32版。NF于1883年出第1版，1980年从第15版起并入USP，但仍分两部分，前面为USP，后面为NF。USP是美国政府对药品质量标准和检定方法作出的技术规定，也是药品生产、使用、管理、检验的法律依据。NF收载了USP尚未收入的新药和新制剂。《美国药典》最新版为USP38-NF33，包含4卷及2个增补版，2015年5月1日生效。《美国药典》除了印刷版外，还提供U盘版和互联网在线版。《美国药典》是目前世界上规模最大的一部药典。《英国药典》（BritishPharmacopeia，BP）是英国药品委员会正式出版的英国官方医学标准集，是英国制药标准的重要出处，也是药品质量控制、药品生产许可证管理的重要依据。该药典囊活了儿于篇颇有价值的医学专题论文，其中有儿百篇是医学新论。它不仅为读者提供了药用和成药配方标准以及公式配药标准，而且也向读者展示了所有明确分类并可参照的欧洲药典专。（英国药典》现行版为2015年版（BP2015），共6卷，于2014年8月出版，从2015年1月1日开始生效。《日本药局方》（TheJapanesePharmacopoeia，JP）由日本药典委员会编写，由日本政府的厚生劳动省发布。于1886年《日本药局方》出第1版（JP1)。现行版为“第17版改正日本药局方”（JP17），于2016年4月1日起执行。战后几乎每隔5年出版改正的新药典，第15版与《美国药典》《英国药典》进行协调，文本中注明与英国/美国药典统一的部分和未统一的部分等，推动了药典国际协调的进程。《日本药局方》是除《中国药典》之外收载各类生药品种较多的药典之一。《欧洲药典》（EuropeanPharmacopoeia，PhEur）由欧洲药品质量委员会（EDQM）编辑出版，有英文和法文两种法定文本。1963年欧洲共同体各国共同商定编订《欧洲药典》，第1版于1969年发行分3卷陆续出版发行。最新版为第8版《欧洲药典》2013年6月出版，于2014年1月生效《国际药典》（InternationalPharmacopoeia，PhInt）是由联合国WHO主持编订的。第1版于1951年和1955年分两卷用英、法、西班牙文出版：第2版于1967年用英、法、俄、西班牙文出版：第3版于1979年出版：第4版于2006年出版；最新版为第5版，于2015年出版。#、国家药品标准国家药品标准是指国家食品药品监督管理总局（ChinaFoodandDrugAdministration，CFDA）领布的《中华人民共和国药典》药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。国家注册标准是指CFDA给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准，但也是属于国家药品标的范畴。自前药品的所有执行标准均为国家注册标准，主要包括：(1）药典标准；（2）卫生部中药成方制剂1~21册：笔记（3）卫生部化学、生化、抗生素药品第1分册：
第一章绪论1（4）卫生部药品标准（二部）1~6册：（5）卫生部药品标准藏药第1册、蒙药分册、维吾尔药分册：（6）新药转正标准1~76册（正不断更新）：（7）国家药品标准化学药品地标升国标1~16册：（8）国家中成药标准汇编：（9）国家注册标准（针对某一企业的标准，但也属于国家药品标准）；（10）进口药品标准。我国有约9000个药品质量标准，过去有省、自治区和直辖市的卫生部门批准和颁发的地方性药品标准。国家食品药品监督管理总局已经对其中临床常用、疗效确切的品种进行质量标准的修订、统一、整理和提高，并入《国家药品标准》中，称为新药转正标准，于2006年取消了地方标准。三、药品非临床研究质量管理规范新药临床前安全性评价对新药能否进入临床研究，预测临床研究的风险程度和最终评价其开发价值起着举足轻重的作用，而一个高质量的安全性评价工作必须遵循药品非临床研究质量管理规范（goodlaboratorypractice，GLP）。GLP是药物非临床安全性评价试验从方案设计、实施、质量保证、记录、报告到归档的指南和准则，适用于非临床安全性评价研究，是国家为了保证新药临床前研究安全性试验资料的优质、真实、完整和可靠，针对药物非临床安全性评价研究机构制定的基本要求。在药物毒理学发展历史上，“反应停”的悲剧无疑是促动人类对药物安全性评价深刻反思的重要事件。反应停事件促使药物管理机构和毒理学家对现有的药物安全研究重新思考。20世纪70年代，美国食品药品监督管理局（FDA）对所管辖产品的安全性研究报告的可靠性产生强烈怀疑，从而对全国的研究机构展开调查。调查结果显示，尽管也存在故意隐瞒对产品不利的实验结论的情况，但广泛存在于各个企业、研究机构、学校中的更严重的问题是安全性实验设计、进行和报告过程中存在的缺陷，从而导致报告的可信性严重降低。针对这类情况，FDA于1976年颁布了GLP法规。在美国的带动下，英国、日本、法国、瑞典等国家也先后发布了本国的GLP.CLP也逐渐成为了国际上通行的确保药品非临床安全性研究质量的规范，我国从1991年起开始起草CLP1993年原国家科委颁布了GLP，于1994年1月生效。1998年国务院机构改革后，原国家食品药品监督管理局（SFDA）根据国际上GLP的发展和我国的实际情况，颁布了《药品非临床研究质量管理规范》，并于1999年11月1日起施行。2007年1月1日起，SFDA规定未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品，未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂以及中药注射剂等的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证、符合GLP要求的实验室中进行。GLP的核心精神是通过严格控制非临床安全性评价的各个环节以保证试验质量，即研究资料的真实性、可靠性和完整性。CLP建设的基本内容可分为软件和硬件两大部分，GLP的软件解决安全性研究的运行管理问题，而运行软件所需要的硬件环境就是CLP的硬件设施。GLP硬件包括动物饲养设施、各类实验设施（供试品处置设施、各类实验和诊断功能实验室）各类保管设施（供试品保管、档案保管）和环境调控设施，以及满足研究需要的相应的仪器设备等。软件部分包括组织机构和人员、各项工作的标准操作规程、研究工作实施过程及相关环节的管理、质量保证体系等。四、药品临床研究质量管理规范临床试验是新药开发不可缺少的环节。一个新药能否成功上市，很大程度上取决于临床试笔记验的质量及其结果是否符合安全、有效的标准
第一章绪论药物临床试验质量管理规范（goodclinicalpractice，GCP）是为保证临床试验数据的质量、保护受试者的安全和权益而制定的进行临床试验的准则，是保证药物临床试验安全性的法律依据。制定GCP的目的是保证临床试验过程的规范可靠、结果科学可信，同时保障受试者的权益和生命安全。CCP的宗旨就是保证药物临床试验过程的规范化，使其结果具有科学性、可靠性、准确性、完整性。GCP的内容主要涵盖了临床试验方案的设计、实施、组织、监查、记录、分析、统计、总结、报告、审核等全过程。GCP也包括了新药临床试验的条件，受试者的权益保障，试验方案的制订，研究者、申办者和监查员的主要职责，质量保证体系等内容。GCP最早于1980年在美国提出，在20世纪80年代中后期，日本和许多欧洲国家先后效仿美国制定并实施了GCP。各国的GCP在原则上虽相同，但具体细节上有所不同，为此，1991年起WHO考虑到GCP应成为各成员国共同接受的原则，起草了WHO的GCP。此外，欧盟、美国和日本在1990年发起，由三方面成员国的药品管理当局和制药企业管理机构组成了一个联合机构一人用药品注册技术要求国际协调会（TheInternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofpharmaceuticalsforHumanUse，ICH)，讨论制定一系列"人用药品注册技术要求”，其中就包括ICHGCP。目的是为寻求解决三方存在的一些不统一的规定和认识，进一步对世界范围内的药物研制开发过程进行革新，提高研究质量。我国卫计委也于1993年开始制定本国的GCP，并已于1998年3月颁布第1版《药品临床试验管理规范（试行）》现行的CGCP是2003年8月颁布的《药物临床试验质量管理规范》五、药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（goodmanufacturingpractice，GMP）是对药品生产质量管理全过程、全方位、全员进行工作或操作管理的法定的工作技术标准，是保证药品质量乃至用药安全有效的可靠措施，是全面质量管理发展到今天的标准化产物。实施药品GMP是强化国家对药品生产的监督管理，实现对药品生产全过程的监督，保证药品质量的一套科学、系统和行之有效的管理制度。推行GMP的目的是：①人为造成的错误减小到最低：②防止对医药品的污染和低质量医药品的产生；③保证产品高质量的系统设计。GMP的检查对象是①人②生产环境；③制剂生产的全过程。“人”是实行GMP管理的软件，也是关键的管理对象，而“物”是GMP管理的硬件，是必要条件，缺一不可。在人类社会经历了多次重大的药物灾难，特别是20世纪最大的药物灾难“反应停”事件后，药品的生产质量引起了公众的关注。1962年美国FDA组织坦普尔大学的6名教授编写并制定了GMP规范《药品生产质量管理规范》，从1963年美国诞生世界第一部药品GMP、1969年WHO建议各成员国实行药品GMP制度至今，全球已有10O多个国家和地区实行了GMP管理制度。cGMP是英文CurrentGoodManufacturePractices的简称，即动态药品生产管理规范，也翻译为现行药品生产管理规范。我国自1988年第一次颁布药品GMP至今已有20多年，其间经历1992年和1998年两次修订，截至2004年6月30日，实现了所有原料药和制剂均在符合药品GMP的条件下生产的目标。2011年2月12日颁布了新版药品GMP（2010年修订），并于2011年3月1日起施行。新版GMP是在98版基础上更加完善的版本，在修订过程中参考借鉴了欧盟、FDA和WHO的GMP内容。其基本框架与内容采用欧盟GMP文本，附录中的原料药标准等同采用ICHGMP(ICHQ7A）版本。新版CMP具有几大亮点：笔记1.总体内容更为原则化、更科学、更易于操作。主要体现GMP的内涵和理念：是减少人为