第一章绪论差错、防止混淆和交叉污染、做到可追踪性，以保证产品质量和人民用药安全为原则2、充分考虑了原料药生产的特殊性。新版CMP充分体现了原料药生产的特殊性原料药生产一般分为合成（包括化学方法、生物发酵方法）提取（包括植物、动物等提取）和精制三大步骤，合成由于未形成原料药（activepharmaceuticalingredients，API)，一般称为生产初期，不同的步骤GMP的要求不一样，一般生产步骤越往后GMP要求越高。3.增加了偏差管理、超过标准范围系统（outofspecifications，OOS）纠正预防系统（correctiveactionprotectiveaction，CAPA）变更控制等内容。从法规上认可企业的偏差、超标和变更行为的合法化。有偏差就记录并说明，重大偏差需要调查并启动CAPA程序，这才是真正的以科学态度对待GMP。任何企业的人员、工艺和设备的变更是永恒的，变更的评估、记录和控制显得尤为重要，这样才符合GMP的要求，做到可追踪性。4.对主要文件提出更高的要求。对主要文件（如质量标准、工艺规程、批记录等）分门别类具体提出要求，特别对批生产，包装记录的复制、发放提出更具体的要求，大大增加了企业违规、不规范记录，甚至造假舞弊的操作难度。5.净化级别标准与国际接轨。新版GMP标准与国际接轨，特别在净化级别上采用了WHO的标准，实行A、B、C和D四级标准，对悬浮粒子进行动态监测，对浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测都有明确规定和说明。有利于将来和其他发达国家的GMP的互认，提高了企业的对外竞争力，为我国药品出口扫清障碍，其战略意义不言而喻。6.明确规定粉针剂的有效期不得超过生产所用无菌原料药的有效期。与老版CMP相比附录无菌产品第六十四条明确规定了粉针剂的有效期不得超过生产所用无菌原料药的有效期，既解决日常工作中的原料药和制剂有效期时常出现的矛盾，又抓住重点剂型，以减少质量风险，具有中国特色。第五节药剂学的发展简史人类出现时，药物便也以植物或矿物的形式出现了，人类的疾病和强烈的求生愿望促使了药物的不断发现。虽然一开始药物一般都是未经加工的，但是毫无疑问，在有历史记录以前，人类就开始使用药物了，原始人为了减轻疼痛用冷水清洗伤口或在伤口上敷新鲜的叶子或泥巴。早期人类不断地积累经验，发现有些疗法比其他疗法有效，从此，也就有了运用药物治疗的习惯。早期，人们认为疾病是由恶魔或邪恶的精神力量侵人人体造成的，因此，早期的治疗主要集中在如何祛除体内的神魔。从早期记录来看，人类通过使用咒语或有害物质、服用草药等方式来驱除魔鬼。在这段时期，药学知识和对于药物的应用能力转化成了权力。荷马史诗中的词语pharmakon（希腊语）含有善良与邪恶的灵药意思，如今使用的pharmacy就起源于此。在我国历史上，最初人们将新鲜的动植物捣碎后再做药用。为了更好地发挥药效和便于服用，才逐渐出现了药材加工成一定的剂型的演变过程。汤剂是我国最早的中药剂型，至迟在商代（公元前1766）已有使用。夏商周时期的医书《五十二病方》《甲乙经》《山海经》已记载将药材加工成汤剂、酒剂、洗浴剂、饼剂、曲剂、丸剂和剂等剂型使用。东汉张仲景（公元142~219）的《伤寒论》和《金贵要略中就收载了栓剂糖浆剂、洗剂和软膏剂等10余种剂型。晋代葛洪（公元281~341）的《肘后备急方》中收载了各种膏剂、丸剂、锭剂和条剂等。唐代的《新修本草》是我国第一部，也是世界上最早的国家药典。宋代的成方制剂已有规模生产，并出现了官办药厂及我国最早的国家制剂规范。明代李时珍（公元1518~1539）编著的《本草纲目》收载药物1892种和剂型61种。国外的考古人员经不懈的努力，认识到早期药物治疗时的药物分类并非如想象得那样模糊笔福不清。考古专家已发现许多记载着药品和药学知识的历史文物，这些文物最早可追溯到公元前
第一章绪论3000年这些记载是十分珍贵的遗产。碑上记载如下：将卡朋特（一种植物）的种子，马可哈效树胶、百里香压成粉末后溶于啤酒，另取“月树”和白梨树的根部粉末溶于啤酒，两者混合即成亚伯斯古医籍（EbersPapyrus）是最著名的现存古籍，是长60英尺、宽1英尺的卷轴，可追溯至公元前16世纪，现收藏于莱比锡（Leipzig）大学，且以著名的德国考古学家格奥尔格·亚伯斯（GeorEbers）命名，亚伯斯在一座木乃伊的攻墓中发现了它，并用他余下的大半生致力于古籍的解读。随后，很多考古学者参与到古籍的解读工作中，但是由于其中的象形文学翻译起来难度极大，各位学者很难达成共识，但有一点庸置疑，那就是公元前1550年，埃及人已经开始使用了现今仍然存在的一此药物及其剂型。亚伯斯古医籍记载了逾800个处方和700余种药物从药物来源看，记载的植物药偏多，如阿拉伯胶、鼠麻子尚香等：也有收录广少量矿物药和动物药，如氧化铁、碳酸钠、氯化钠、硫黄及动物粪便等。那时人们使用啤酒、葡萄酒、牛奶和蜂蜜作溶媒。很多处方中含有20种甚至更多种药物，这就是当今所说的复方制剂。埃及人在制作栓剂漱口剂、丸剂、片剂等制剂时，通常使用研钵和杆、筛和天平等来保证均匀混合克劳迪亚斯·盖仑（ClaudiusGalen）是一名医师和药剂师，生于古希腊，后取得罗马国籍。他致力于组建生理学、病理学和治疗学的知识体系，盖仑的制剂学说沿用了近1500年。他的医学著作中记载了许多种天然药物的处方及制作工艺，他将植物药与其他辅料混合、融化后制成多种剂型，后人称之为“盖仑制剂”。严格意义上说，盖仑制剂系用乙醇或其他溶剂浸渍和渗涯天然药物，以得到有效成分，弃去不溶性惰性组分而制备的药物制剂，包括汤剂、浸膏、流浸膏、甘油浸、油浸膏、浸剂、油性树脂剂、树脂剂、剂和醋剂等。从盖仑时期开始，药物制备者的目标就转变为创造稳定、无惰性物质、疗效显著的剂型，专注于优化药物的处置和给药方式。18世纪末期至19世纪初期，一些药师制造出了纯度高、均匀度好、治疗效果佳的药物制剂。1805年，德国药师弗里德里希·泽特（FriedrichSerttirner）（1783~1841）从鸦片中提取出了吗啡，从此在法国药师间引发了从有效药物中提取活性成分的风潮。约瑟夫卡文图（JosephCaventou）（1795~1877）与约瑟夫·佩尔蒂埃（JosephPelletier）（1788~1842）一起从金鸡纳树皮中提取出了奎宁和弱金鸡纳碱，从马钱子中提取出士的宁和马钱子碱：佩尔蒂埃与皮埃尔·罗比凯（PierreRobiquet）（1780~1840）提取出咖啡因：罗比凯独自从鸦片中提取出可待因。随后，一系列的活性成分被提取出来，并被确定为药材具有治疗作用的原因。天然产物中活性成分的提取促进了只含单一有效成分的药物制剂的发展。这一时期，很多药师开始小规模生产制剂产品以满足患者的需求现代药剂学正是在传统制剂的基础上发展起来的，已有150多年的历史。1886年法国药师StanislasLimousin(1831~1887）发明安（ampuls），1833年法国药师FrancoisMothes发明了软胶囊，1847年伦敦的JamesMurdoch发明了嵌套式硬胶囊并获得专利。1875年，JohnTindall发明了间断性灭菌程序。Ehrlich使用的治疗梅毒的洒尔佛散皮下注射剂（1910）大大推动了非置肠道给药的发展，促进了技术上的飞跃。1911年Hort和Penfold引用“热原”这一术语来描述注射剂中引起发热反应的物质。1872年，费城制药商JohnWyeth的雇员一—HenryBower研制了第台旋转式压片机。片剂、注射剂、胶囊剂、气雾剂等近代剂型的相继出现，标志着药剂学发展进人了一个新的阶段。物理学、化学、生物学等自然科学的巨大进步又为药剂学这一门新型学科奠定了良好的理论基础。1847年德国药师卡尔·弗里德里希·莫尔（KarlFriedrichMohr）的第一本药剂学教科书《药剂工艺学》的问世，宣告药剂学已作为一门独立的学科。20世纪50年代后，由于科学的发展，特别是合成化学、微生物学、实验药理学、生物化学、物理化学和化学动力学的发展和渗入，药剂学进人了用化学和物理化学基础来设计、生产和评价剂型并用客观体外科学指标评定质量的时代，称为物理药剂学时代。20世纪60~70年代，药品笔记质量的评定从体外论证扩展到体内，把药剂学推进到生物药剂学的新时代。20世纪80年代，由
第一章绪论于合成和半合成化学药物的大量出现和应用，结果发现不少药物有毒副作用，以及致敏性、致突变性和致癌性等，药剂学又向临床质量评定方向前进而进入临床药学时代。临床药学的主要任务就是阐明药物在疾病治疗中的作用与相互作用及指导合理用药。20世纪90年代以来，由于分子药理学、生物药物分析、细胞药物化学、药物分子传递学及系统工程学等科学的发展、渗人以及新技术的不断通现，药物剂型和制剂研究已进人药物递送系统时代，药物制剂的设计和生产，体外的溶出与释放与体内药物在吸收、分布、排泄过程中的变化和影响都要用数据和图像来阐述，还要结合患者、病因、器官组织细胞的生理特点与药物分子的关系来反映剂型的结构与有效性，逐渐解决剂型与病变细胞亲和性的问题，所以21世纪的药剂学是药物制剂向系统工程制品发展的DDS新时代。思考题1.请简要说明药物、药品、剂型、制剂的概念。2.请简要说明药物和剂型之间的关系。3.药剂学研究的主要内容是什么？4.药剂学有哪些分支学科？5.简述药用辅料在药物制剂中的重要性。6.简述药典的主要作用和性质。中国、美国、英国、日本的现行版药典是哪一年出版的？从什么时候开始执行？7.简述GMP、GLP、GCP在药物制剂开发与生产中起的作用。8.简述药用辅料在制剂中的重要性。（方亮）参考文献【1】方亮，药剂学，第3版，北京：中国医药科技出版社，2016【2】崔福德.药剂学.第7版.北京：人民卫生出版社，2011[3】张志荣.药剂学.北京：高等教育出版社，2007【4]】潘卫三，工业药剂学，第3版，北京：中国医药科技出版社，2015[5] Ram L. Mahato,Ajit S. Narang. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery. 2nd ed. New York:Taylor &Francis Group,2012[6] Aullon ME,Taylor KMG. Aulton's Pharmaceutics-The Design and Manufacture of Medicines. 4th ed. London:ElsevierLtd.,2013[7] Loyd V,Allen Jr.,Howard C.Ansel.Ansel's Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems.1Othed. New York:Lippincott Williams & Wilkins,2014[8] AlexanderT.Florence,David Attwood.Physicochemical Principles of Pharmacy,5th ed. London:Pharmaceutical Press,2011【9】林正弘，尾岗哲也，乾贤一，最新双削学，東京：川書店，2012【10】森本雍，閃俊畅，關川杉他.冈解剂学.東京：南山堂，2012[11] Roop K Khar,SP Vyas,Farhan J Ahmad,et al. Lachman/Lieberman's. The Theory and Practice of IndustrialPharmacy.4thed.New Delhi:CBSPublishers &Distributors Pvt Ltd.,2013【12】国家药典委员会，中华人民共和国药典2015年版.北京：中国医药科技出版社，2015
第章药物的物理化学相互作用学习要求掌握：范德华力、氧键、疏水相互作用和离子键的概念。熟悉：传荷络合作用、离子交换作用。了解：药物与包材的相互作用、药物与蛋白质的相互作用药物分子在气体、液体和固体中以聚集体形式存在，必然存在分子间的相互作用。这些作用力不仅影响药物的物理化学性质如熔点、沸点、溶解度等，同时药剂学中涉及的界面现象、混悬剂絮凝、乳剂稳定性、散剂及胶囊剂的粉体聚集、气雾剂粉末或液滴分散以及颗粒压片等也与其有关。本章主要从分子间或分子内作用力的角度讨论药物物理化学相互作用的类型、对制剂成型性的影响，并对其对药物制剂体内过程的影响等进行阐述。第一节药物的物理化学相互作用类型一、范德华力除共价键外，药物分子间还存在一种较弱的相互作用力，为化学键键能的1/100~1/10，最早由荷兰物理学家范德华（VanderWaals）提出，因此称范德华力（VanderWaalsforce）。范德华力按产生的原因和特点可以分为诱导力、色散力和取向力。1.取向力取向力（dipole-dipoleattraction）发生在极性分子与极性分子之间，由于极性分子的正电荷中心与负电荷中心不重合，分子中存在永久偶极。因此，当两个极性分子相互接近时，由于它们偶极的同极相、异极相吸，两个分子必将发生相对转动。这种偶极的互相转动使得异极相对，叫做“取向”。这时由于相反的极相距较近、同极相距较远，结果引力大于斥力，两个分子靠近，当接近到一定距离之后，斥力与引力达到相对平衡。这种由于极性分子的取向而产生的分子间的作用力称为取向力。取向力与分子的偶极矩平方成正比，即分子的极性越大，取向力越大。图2-1即为取向力的形成过程示意图。取向力定向排列固有偶极图2-1取向力作用示意图2.诱导力当极性分子和非极性分子相互接近时，在极性分子永久偶极的影响下，非极性分子重合的正电荷中心与负电荷中心发生相对位移。本来非极性分子中的正、负电荷中心是重合的，相对位移后就不再重合，使非极性分子产生了偶极。这种电荷中心的相对位移叫作“变形”，因变形而产生的偶极叫作诱导偶极。在极性分子的永久偶极与非极性分子的诱导偶极之笔记间产生静电作用，这种作用力称为诱导力（inductionforce）。诱导力的形成如图2-2所示。18
第二章药物的物理化学相互作用诱导力非极性分子极性分子诱导偶极→固有偶极诱导力极性分子极性分子诱导偶极→固有偶极图2-2诱导力作用示意图当极性分子相互接近时，在永久偶极的相互影响下，每个极性分子的正电荷中心与负电荷中心的距离被拉大，也将产生诱导偶极，因此诱导力也存在于极性分子之间。3.色散力在非极性分子中，由于电子的运动和原子核的振动，在一瞬间分子的正电荷中心和负电荷中心不重合，从而产生瞬时偶极。瞬时偶极诱导相邻非极性分子产生相应的瞬间诱导偶极。这种瞬间偶极与瞬间诱导偶极的相互作用力称为色散力（dispersionforee)。虽然瞬间偶极与瞬间诱导偶极的存在时间极短，但是这种情况不断重复，因此色散力始终存在。图2-3为色散力的作用示意图。色散力仙瞬时偶极瞬时偶极非极性分子之间色散力、+0+-瞬时偶极→瞬时偶极非极性与极性分子之间色散力+极性分子之间瞬时偶极→一瞬时偶极图2-3色散力作用示意图不仅非极性分子存在色散力，非极性分子与极性分子之间、极性分子相互之间也存在色散力。色散力和相互作用分子的变形性有关变形性越大（一般分子量愈大变形性愈大）色散力越大此外，与相互作用分子的电离势有关，分子的电离势越低（分子内所含的电子数愈多）色散力越天，综上所述，极性分子之间存在色散力、诱导力和取向力：在极性分子与非极性分子之间存在色散力和诱导力：在非极性分子之间只存在色散力。对于大多数分子而言，色散力是主要的：只有当分子的极性很大时，取向力才比较显著，而诱导力通常很小。二、氢键氢键（hydrogenbond）是一种由于氢原子结构特殊性所形成的特异键型，由Latimer和Rodebush在1920年发现。主要是氢原子与电负性大的X原子（如F、O、N等）形成共价键时.由于X原子吸引成键电子的能力大，共用电子对偏向于XH原子上有剩余作用力，可与另一电负性大的Y原子形成一种较强的、具有饱和性和方向性的范德华力键。与化学键相比氢键的键能要小得多，而比范德华力的键能大，但属同一数量级。水分子间的氢键如图2-4所示。图2-4水分子间的氢键