学2023年第68卷第35期：4793~4806 023年度松山测科学会故脑科学与类脑技未专题坪述 乡出来然 O9osMat 焦虑的脑科学研究与临床应用进展 罗跃嘉2”，秦绍正，米英杰，李占江张治国金增亮？，徐鹏飞” L.北京师范大学心理学部认知神经科学与学习国家重点实验室，北京10085 2深圳大学心理学院，脑疾病与认知科学研究中，心，深圳518060： 3.康复大学（等神经心理康复研究所.青岛266114： 4中国科学院深圳先进技术研究院藏认知与的疾病研究所，深圳518055， 5.首都医科大学附属北京安定医院.北京100120： 6.哈尔滨T业大学深圳计算机科学与技术学院.深圳51055 7首都医科大些药学险北官100060 8北京师范大学心理学部，心理学基础国家缓实验教学示范中心，应用实验.心现北京市重点实验室。北京100875 ·联系人，E-mal:luoyj@bauedu.cn,pxu@bnu.edu.cn 2023-08-05收稿.2023-10-19修回.2023-10-19接受.2023-10-23网路版发表 闵家自然科学基金 (31920103009,32130045,32371104)、国家社会科学基金重大项目(20&ZD153)和深港脑科学创新研究院项目 2023 SHIBS0003)廣 摘要焦虑障碎是我国患病率最高的精神障碍，也是全球第六大致残原因.如何建立精准有效的个体化预防-诊断 治疗体系，成为当前亟须攻克的难题.焦患障得主要包括广泛性焦虑障碍(GAD八、惊恐障碍(PD)和社交焦虑障码 (SAD)的亚型；其发病机制和分型机制尚不清楚.本文系统综述了近年来临床焦虑障碍和亚临床焦虑的研究进展 特别是本田队的研究进展，重点从神经认知机制的理论模型和临床应用方面寻求新的见解和研究线索.基于经典 认知模型、杏仁核和脑岛中心神经模型，以及静态脑网络模型，我们提出了动态焦虑脑网络模型：强调突显网络 执行控制网络、默认网络和感知网络之间的动态相互作用，这是情绪和认知控制交互作用的基础网络问的神丝 振荡负责资源转换和信号同步：去甲肾上腺素系统，特别是蓝斑LC)去甲肾上腺素NE)系统，通立神经递质调节 上述过程.本文还总结了焦虑的诊断和预测指标，包括遗传特征、认知特征和神经生物标志物，特别强调了特异频 段的神经指常模式以及动态脑网终连接以预测个体化焦虑症状和其他精袖疾病通计在体孩成独、袖经环路示 踪技术、单细胞组学等技术，全面精准解析焦虑障碍的多维度发病机制 羯示国家-类创新药物GW17杭焦虑分 子环路机制及其对机体神经-内分受-免疫系统的影响，为开发新型抗焦虑药物提供依据：通过采用多模态神经 像、神经生理生化等检测评估手段筛洗和鉴定焦虑障碍预测、识别和早期诊断的客观标记：通过融合多模态散 成像技术和光电磁等神经调控技术开发个体化精准有效的靶点定位和参数优化方案筛选和确定焦虑障碍治疗 的新型靶标.基于多维度客观标记和新型靶标，在亚临床风险人群和焦虑障碍人群中开展队列研究，构建焦虑障码 人群预测模型，形成焦虑障碍早期预防、精确诊断和有效治疗策略方案 关健词焦虑，动态脑网络模型，诊新标记，个性化预测，精准干预 精神疾病口成为当下大众的主要疾病角相之 沂年中国错神喷阴的流行病学现状调查指出我国鞋 其机制和临床研究也是我国脑计划的主要研究内容四 神障碍疾病负相重，其中焦虑障碍患病率最高，终身忠 引用格式：罗跃，秦正，朱英杰，等.虑的脑科学研究与临床应用进晨科学通服，223,6保：4793一306 ical applications (in Chinese).Chin Sci Bull,2023,68 ©2023《中川国料学》杂志批 ww.scichina.com csb.scichina.con (C)1994-2023 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnkinet
焦虑的脑科学研究与临床应用进展 罗跃嘉1,2,3*, 秦绍正1 , 朱英杰4 , 李占江5 , 张治国6 , 金增亮7 , 徐鹏飞8* 1. 北京师范大学心理学部, 认知神经科学与学习国家重点实验室, 北京 100875; 2. 深圳大学心理学院, 脑疾病与认知科学研究中心, 深圳 518060; 3. 康复大学(筹)神经心理康复研究所, 青岛 266114; 4. 中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所, 深圳 518055; 5. 首都医科大学附属北京安定医院, 北京 100120; 6. 哈尔滨工业大学(深圳)计算机科学与技术学院, 深圳 518055; 7. 首都医科大学药学院, 北京 100069; 8. 北京师范大学心理学部, 心理学基础国家级实验教学示范中心, 应用实验心理北京市重点实验室, 北京 100875 * 联系人, E-mail: luoyj@bnu.edu.cn; pxu@bnu.edu.cn 2023-08-05 收稿, 2023-10-19 修回, 2023-10-19 接受, 2023-10-23 网络版发表 国家自然科学基金(31920103009, 32130045, 32371104)、国家社会科学基金重大项目(20&ZD153)和深港脑科学创新研究院项目 (2023SHIBS0003)资助 摘要 焦虑障碍是我国患病率最高的精神障碍, 也是全球第六大致残原因. 如何建立精准有效的个体化预防-诊断- 治疗体系, 成为当前亟须攻克的难题. 焦虑障碍主要包括广泛性焦虑障碍(GAD)、惊恐障碍(PD)和社交焦虑障碍 (SAD)的亚型; 其发病机制和分型机制尚不清楚. 本文系统综述了近年来临床焦虑障碍和亚临床焦虑的研究进展, 特别是本团队的研究进展, 重点从神经认知机制的理论模型和临床应用方面寻求新的见解和研究线索. 基于经典 认知模型、杏仁核和脑岛中心神经模型, 以及静态脑网络模型, 我们提出了动态焦虑脑网络模型: 强调突显网络、 执行控制网络、默认网络和感知网络之间的动态相互作用, 这是情绪和认知控制交互作用的基础; 网络间的神经 振荡负责资源转换和信号同步; 去甲肾上腺素系统, 特别是蓝斑(LC)-去甲肾上腺素(NE)系统, 通过神经递质调节 上述过程. 本文还总结了焦虑的诊断和预测指标, 包括遗传特征、认知特征和神经生物标志物, 特别强调了特异频 段的神经振荡模式, 以及动态脑网络连接, 以预测个体化焦虑症状和其他精神疾病. 通过在体脑成像、神经环路示 踪技术、单细胞组学等技术, 全面精准解析焦虑障碍的多维度发病机制, 揭示国家一类创新药物GW117抗焦虑分 子环路机制及其对机体神经-内分泌-免疫系统的影响, 为开发新型抗焦虑药物提供依据; 通过采用多模态神经影 像、神经生理生化等检测评估手段, 筛选和鉴定焦虑障碍预测、识别和早期诊断的客观标记; 通过融合多模态脑 成像技术和光电磁等神经调控技术, 开发个体化精准有效的靶点定位和参数优化方案, 筛选和确定焦虑障碍治疗 的新型靶标. 基于多维度客观标记和新型靶标, 在亚临床风险人群和焦虑障碍人群中开展队列研究, 构建焦虑障碍 人群预测模型, 形成焦虑障碍早期预防、精确诊断和有效治疗策略方案. 关键词 焦虑, 动态脑网络模型, 诊断标记, 个性化预测, 精准干预 精神疾病已成为当下大众的主要疾病负担之一, 其机制和临床研究也是我国脑计划的主要研究内容[1]. 近年中国精神障碍的流行病学现状调查指出, 我国精 神障碍疾病负担重, 其中焦虑障碍患病率最高, 终身患 引用格式: 罗跃嘉, 秦绍正, 朱英杰, 等. 焦虑的脑科学研究与临床应用进展. 科学通报, 2023, 68: 4793–4806 Luo Y J, Qin S Z, Zhu Y J, et al. Advances in anxiety research: Neurocognitive mechanisms and clinical applications (in Chinese). Chin Sci Bull, 2023, 68: 4793–4806, doi: 10.1360/TB-2023-0801 © 2023《中国科学》杂志社 www.scichina.com csb.scichina.com 2023 年 第 68 卷 第 35 期: 4793 ~ 4806 2023年度松山湖科学会议: 脑科学与类脑技术专题 评 述
林学通板2023年12月第68卷第35期 病率为7.57%巴作为我国乃至世界上流行度最高的心 作，伴随生命威胁感，同时常伴有心跳加速、出汗、呼 理疾病，焦虑障碍给社会和家庭带来巨大的医疗照料 吸急促等生理症状.社交焦虑障碍主要表现在社交场 代价和经济角担全球流行3年的新利冠状病毒成边不 合中过度担忧被他人评价或尴尬，导致社交回避行为 仅攻击我们的身体，也不断突破我们的心理防线：诸如 生理反应主要包括面红、出汗、声音颤抖等焦虑 失去亲人的悲伤、失业打击、隔离与活动范用受限、 碍的特征和症状因人而异，且可能伴随其他精神障碍 家庭收人减少以及对未来的不确定性和恐惧等，都可 如抑郁障碍. 能导致心理问题)根据上海市精神卫生中心对全国 焦虑障碍可以影响各个年龄段的人，其始发年龄 范围的大规模调研 ，由于新型冠状病毒感染疫情而造 通常在青少年和成年早期，但是也可以在儿童、中年 成心理闲扰的比例高达35%因此如何有效认识佳 和老年人中发生.焦虑障碍的发展是一个复杂的过程 虑的发病机制、缓解个体焦虑定状、建立系统而精准 受到遗传、生物学、心理社会等多种因素的影响以 的预防-诊晰-治疗体系，成为当前亟须攻克的难题。国 青少年焦虑障碍为例，Polanczyk等人对全球儿童青 家高度重视国民精神健康问题，中共中央、国务院耳 少年精神障碍患病率调查发现、青少年焦虑障碍的思 发的《“健康中国2030规划纲要》明确指出，“加强对 病率为6.5%.研究证明.引起青少年焦虑障碍的因素 抑郁症、焦虑障碍等常见精神障碍和心理行为问题的 主要有遗传因素、负性家庭教养、生活事件以及学 干预， 加大对重点人群心理问题早期发现和及时干预 业压力.儿童青少年焦虑具有高度年龄敏感性 分 力度 焦虑是在6岁起儿童样本中最常见的焦虑障碍，社交 焦虑是指当人们面对不确定性情景时在主观上感 住虑叫是青少年焦虑障碍的主要因素.同时，青少年 到的整张、忧虑和不安同时伴随着自主神经系统功 焦虑障碍发展的最有力预测因素是抑制性气质，如对 能亢进，以应对潜在威胁的 种负性情状态.由 新情况退缩、回避或恐惧反应的倾向以及父母是 虑往往伴随着一些身体状态上的变化.严重而持续的 患有焦虑障碍，前者会使青少年以后患焦虑障碍的风 焦虑反应会影响我们的认知和行为活动，危害我们的 险增加7倍以上围，后者会使青少年罹患焦虑障碍的风 身心健康和日常生活，最终导致产生焦虑障碍.根据 险几乎增加2倍例.我们的研究发现，广泛性焦虑会导 DSM-5标准，焦虑障碍主要包括：广泛性焦虑障碍gc 致大脑发育迟缓，而分离焦虑会导致大脑早熟 不同 eralized anxiety disorder.GAD)、惊恐障碍(panic dis. 焦虑类型对青少年的不同脑网络发育影响不同。提示 order,PD)和社交焦虑意得social anxiety disorde: 了焦虑脑网络发展分化的特异性机制鉴于焦虑障 SAD),.目前焦虑障碍的发病机理尚不明确 不同住书 碍的始发年龄在学龄儿童青少年期，如果能在这个时 障碍亚型之间的机制及其差异也不清楚，因而，关于焦 期内辅以适当的社会支持、引导和干预，那么将能能 虑障碍发生发展机制的研究是精神病学、神经科学、 缓解甚至阻断青少年朝着更严重的抑郁障碍、焦虑 心理学等关注的热点前沿问题，其发生发展机理存在 障碍转变.有望为焦虑障碍的早期预防和干预提供科 着众多模型假说和相关研究 学支撑 1焦虑的概述及相关理论假说 1.2焦虑的认知模型 121注意偏向与控制模型 1.1焦虑的概述 焦虑的认知研究发现。焦虑个体存在一种对恐惧 焦虑障碍是一种常见的精神障碍，在全球范围内 性刺激的选择性注意偏向即使在不同的任务中，焦 非常普遍.根据不同研究和地区的流行病学调查表 虑个体总是能更快探测恐惧性刺激或者判断恐惧性线 明鱼虑喷碍的终生电病率在70%一20%住虑喷碍的 索回.甚至在注意捕获中对恐惧分心物的意识警觉不 典型症状因不同障碍类型、年龄等密切有关.广泛性 存在的情况下，焦虑个体的注意仍 会朝向被背景掩 焦虑障碍的典型特征，主要包括过度的、不合理的担 码掩盖掉的、不可能被辨认或知觉到的、恐惧相关刺 优和忧虑，常涉及各个方面，如健康、家庭、工作、收 激呈现过的位置这些结果表明，注意偏向促进了焦 入等：还会伴随身体症状，如肌肉紧张、疲劳、头痛、 虑个体对恐惧性信息的探素能力和对负性信息的转移 失眼等.惊恐障碍主要表现为突发的、强烈的恐慌发 闲难山基于这些研究，焦虑的认知模型扩展到了注意 4794 (C)1994-2023 China Academic Joural Eleetronie Publishing House.All rights reserved. http://www.cnki.ne
病率为7.57%[2]. 作为我国乃至世界上流行度最高的心 理疾病, 焦虑障碍给社会和家庭带来巨大的医疗照料 代价和经济负担. 全球流行3年的新型冠状病毒感染不 仅攻击我们的身体, 也不断突破我们的心理防线: 诸如 失去亲人的悲伤、失业打击、隔离与活动范围受限、 家庭收入减少以及对未来的不确定性和恐惧等, 都可 能导致心理问题[3]. 根据上海市精神卫生中心对全国 范围的大规模调研, 由于新型冠状病毒感染疫情而造 成心理困扰的比例高达35%[4]. 因此, 如何有效认识焦 虑的发病机制、缓解个体焦虑症状、建立系统而精准 的预防-诊断-治疗体系, 成为当前亟须攻克的难题. 国 家高度重视国民精神健康问题, 中共中央、国务院印 发的《“健康中国2030”规划纲要》明确指出, “加强对 抑郁症、焦虑障碍等常见精神障碍和心理行为问题的 干预, 加大对重点人群心理问题早期发现和及时干预 力度”. 焦虑是指当人们面对不确定性情景时在主观上感 到的紧张、忧虑和不安, 同时伴随着自主神经系统功 能亢进, 以应对潜在威胁的一种负性情绪状态. 由于焦 虑往往伴随着一些身体状态上的变化, 严重而持续的 焦虑反应会影响我们的认知和行为活动, 危害我们的 身心健康和日常生活, 最终导致产生焦虑障碍. 根据 DSM-5标准, 焦虑障碍主要包括: 广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder, GAD)、惊恐障碍(panic disorder, PD)和社交焦虑障碍(social anxiety disorder, SAD). 目前焦虑障碍的发病机理尚不明确, 不同焦虑 障碍亚型之间的机制及其差异也不清楚. 因而, 关于焦 虑障碍发生发展机制的研究是精神病学、神经科学、 心理学等关注的热点前沿问题, 其发生发展机理存在 着众多模型假说和相关研究. 1 焦虑的概述及相关理论假说 1.1 焦虑的概述 焦虑障碍是一种常见的精神障碍, 在全球范围内 非常普遍[5]. 根据不同研究和地区的流行病学调查表 明, 焦虑障碍的终生患病率在7.0%~20%. 焦虑障碍的 典型症状因不同障碍类型、年龄等密切有关. 广泛性 焦虑障碍的典型特征, 主要包括过度的、不合理的担 忧和忧虑, 常涉及各个方面, 如健康、家庭、工作、收 入等; 还会伴随身体症状, 如肌肉紧张、疲劳、头痛、 失眠等. 惊恐障碍主要表现为突发的、强烈的恐慌发 作, 伴随生命威胁感, 同时常伴有心跳加速、出汗、呼 吸急促等生理症状. 社交焦虑障碍主要表现在社交场 合中过度担忧被他人评价或尴尬, 导致社交回避行为; 生理反应主要包括面红、出汗、声音颤抖等. 焦虑障 碍的特征和症状因人而异, 且可能伴随其他精神障碍 如抑郁障碍. 焦虑障碍可以影响各个年龄段的人, 其始发年龄 通常在青少年和成年早期, 但是也可以在儿童、中年 和老年人中发生. 焦虑障碍的发展是一个复杂的过程, 受到遗传、生物学、心理社会等多种因素的影响. 以 青少年焦虑障碍为例, Polanczyk等人[6]对全球儿童青 少年精神障碍患病率调查发现, 青少年焦虑障碍的患 病率为6.5%. 研究证明, 引起青少年焦虑障碍的因素 主要有遗传因素、负性家庭教养、生活事件以及学 业压力. 儿童青少年焦虑具有高度年龄敏感性: 分离 焦虑是在6岁起儿童样本中最常见的焦虑障碍, 社交 焦虑则是青少年焦虑障碍的主要因素[7]. 同时, 青少年 焦虑障碍发展的最有力预测因素是抑制性气质, 如对 新情况退缩、回避或恐惧反应的倾向以及父母是否 患有焦虑障碍, 前者会使青少年以后患焦虑障碍的风 险增加7倍以上[8], 后者会使青少年罹患焦虑障碍的风 险几乎增加2倍[9]. 我们的研究发现, 广泛性焦虑会导 致大脑发育迟缓, 而分离焦虑会导致大脑早熟; 不同 焦虑类型对青少年的不同脑网络发育影响不同, 提示 了焦虑脑网络发展分化的特异性机制[10]. 鉴于焦虑障 碍的始发年龄在学龄儿童青少年期, 如果能在这个时 期内辅以适当的社会支持、引导和干预, 那么将能够 缓解甚至阻断青少年朝着更严重的抑郁障碍、焦虑 障碍转变, 有望为焦虑障碍的早期预防和干预提供科 学支撑. 1.2 焦虑的认知模型 1.2.1 注意偏向与控制模型 焦虑的认知研究发现, 焦虑个体存在一种对恐惧 性刺激的选择性注意偏向[11]. 即使在不同的任务中, 焦 虑个体总是能更快探测恐惧性刺激或者判断恐惧性线 索[12]. 甚至在注意捕获中对恐惧分心物的意识警觉不 存在的情况下, 焦虑个体的注意仍然会朝向被背景掩 码掩盖掉的、不可能被辨认或知觉到的、恐惧相关刺 激呈现过的位置[13]. 这些结果表明, 注意偏向促进了焦 虑个体对恐惧性信息的探索能力和对负性信息的转移 困难[11]. 基于这些研究, 焦虑的认知模型扩展到了注意 2023 年 12 月 第 68 卷 第 35 期 4794
评述 的竞争偏向模型。此前研究揭示了注意负性偏向的衬 核与眶额叶(orbital frontal cortex,.OFC)皮层的功能道 经活动过程，为注意偏向模型提供了直接证据： .因此 接显著诚弱.我们的工作也发现.特质焦虑水平与右半 焦虑被认为是由于恐惧评价机制的增强，从而导致对 球杏仁核的凸出程度相关，焦虑分数越高，右侧杏仁核 恐惧相关刺激的注意竞争偏向的结果：而且即使在对 中外侧表面越往外凸，提示右侧杏仁核的中核与外侧 恐惧相关刺激的意识警觉缺乏的情况下， 这种注意偏 核在焦虑特质的神经机制中具有重要作用同样，儿 向依然存在 童早期焦虑也会导致发育中大脑杏仁核增大，情绪相 1.2.2不确定性预期加工模型 关神经网络连接的整合性过度增强可总之杏仁物 从对焦虑本身的定义来看，既包括对确定性恐 中心模型强调学习理论对焦虑习得与消退的作用。 信息的过度反应，如认知上的负性偏向，还和对未来生 1.32 基于脑岛环路的神经模型 件可能性的预期表征（即不确定性极度相关我们的研 脑岛中心理论认为。前岛.尤其是前脑岛(anterio 究揭示了高低特质焦虑个体在不确定性决策加工中风 insula cortex.AIC)才是焦虑机制的中心、而不是杏 险规避行为及其潜在的神经机制5，以及焦虑个体 焦虑易感性是通过 一个以脑岛为中心的神经回路 在不确定性预期加工中的神经振荡和脑网络机制 调节的 具体来说，AC对丘脑传来的感觉信息进行 支持了不确定性预期加工模型 整合，并产生内感觉以及内感觉预期信号，这些信号再 传达到与脑岛存在著双向连接的脑凤从而引发一 1.3神经环路模型 列焦虑反应。 杏仁核只是与脑岛连接的几个脑区中的 1.3.1基于杏仁核环路的神经模 个，负责接收脑岛传来的信息并反映威胁刺激的 以杰一核为中广、的神经环路模型律立在杰一核对 醒度在整个住专环路中并不居主要位置.△C和本人 恐惧信息的习得和消退理论之上.该理论认为，杏仁核 核（如对显著性刺激的加工等）、伏隔核（如奖赏加工 和前额叶系统 尤其是被认为对情绪加工和价值判陶 等)和OFC(如价值编码的活动等)存在着双向的连 有要作用的腹内侧前领叶皮层(ventral medial pre 由于AIC广泛地连接和涉及多种加工.很有可能脑岛中 仔ontal cortex vmPEC)右若强列的相互车接文一回 心模型包含了杏仁核中心模型.并且整合其他焦虑有 路在条件恐惧的建立和消退过程中起着至关重要的作 关的信息加工.焦虑个体会过度敏感地察觉到升高的 杏仁核 司条件恐惧的建立和表达，而vmPFCF 内感受预期信号（对内感受线索的错觉），而且很有可 通过调节杏仁核活动.来仰制条件恐惧表达时的反成 发展成为某一种焦虑障碍P叫研究表明AIC在焦虑个体 强度.以及抑制条件恐惧消退后的表达.杏仁核中心，模 中通过对个人主观状态的整合从而对恐惧信号加工 型认为，前额叶和杏仁核间的交互作用决定了恐惧性 生特殊的作用.也有研究表明，对于有焦虑倾向的个体 加工的正常与否，其中前颜叶对杏仁核的恐惧反应 AIC活动的增强和对厌恶性视觉信息的预期有关，而目 动起着抑制或者向下调节的作用。其中，状态焦虑主要 这些个体在情绪加工时.脑岛和杏仁核的活动都会坊 湖节杏仁核的活动.从而影响自下而上的知觉竞争后 强研究发现.脑岛还与消退的恐惧记忆恢复有关 加工资源的竞争，而特质焦虑往往导致扣带前回(a 前脑岛投射到杏仁核的氨基丁酸(GABA)能神经元显 rior cingulate cortex,ACC)及前额叶的功能损伤，影响 著促进了恐惧记忆的消退并减轻了焦虑.因此，脑岛中 自上而下的认知控制该理论认为.杏仁核-前额叶回路 心模型既整合了杏仁核中心模型.同时也考虑到焦虑 的活动异常是引发各类焦虑障阻的原因大量的结松 相关的内感受加工和预期加工的变化 和功能连接证据支持这一模型.研究发现 ,vmPFC 13 基于脑网络的神经模型 节基底外侧杏二核(basolateral amygdala.BLA)的活性 关于焦虑的理论模型主要是围绕恐惧性刺激等情 这种调节与恐根消识有关成年人VmPEC对恐根学习 绪性加工所提出的而Sylvester第人前住虑相关的非 后的BLA抑制程度比青少年大基干结构连接的研 情绪性认知加工提出了相关脑网络模型该模型认为 究表明 ,杏仁核与vmPFCI间的白质纤维通路的整合性 焦虑和焦虑障碍主要与过度活跃的突显网络(salienc 和特质焦虑水平呈反相关：基于功能激活的研究表明 network,SN)和腹侧注意网路(ventral attention network 高特质焦虑和减弱的前额叶活动及增加的杏仁核反应 VAN),以及功能减退的额顶执行控制网络(executive 有关，基于功能连接的研究表明，在焦虑个体中，杏 ontrol network,.ECN)和默认网络(default mode net 4795 (C)1994-2023 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnkinet
的竞争偏向模型. 此前研究揭示了注意负性偏向的神 经活动过程, 为注意偏向模型提供了直接证据[14]. 因此 焦虑被认为是由于恐惧评价机制的增强, 从而导致对 恐惧相关刺激的注意竞争偏向的结果; 而且即使在对 恐惧相关刺激的意识警觉缺乏的情况下, 这种注意偏 向依然存在. 1.2.2 不确定性预期加工模型 从对焦虑本身的定义来看, 既包括对确定性恐惧 信息的过度反应, 如认知上的负性偏向, 还和对未来事 件可能性的预期表征(即不确定性)极度相关. 我们的研 究揭示了高低特质焦虑个体在不确定性决策加工中风 险规避行为及其潜在的神经机制[15,16], 以及焦虑个体 在不确定性预期加工中的神经振荡和脑网络机制[17,18], 支持了不确定性预期加工模型. 1.3 神经环路模型 1.3.1 基于杏仁核环路的神经模型 以杏仁核为中心的神经环路模型建立在杏仁核对 恐惧信息的习得和消退理论之上. 该理论认为, 杏仁核 和前额叶系统, 尤其是被认为对情绪加工和价值判断 有重要作用的腹内侧前额叶皮层(ventral medial prefrontal cortex, vmPFC), 有着强烈的相互连接, 这一回 路在条件恐惧的建立和消退过程中起着至关重要的作 用[19]. 杏仁核主司条件恐惧的建立和表达; 而vmPFC则 通过调节杏仁核活动, 来抑制条件恐惧表达时的反应 强度, 以及抑制条件恐惧消退后的表达. 杏仁核中心模 型认为, 前额叶和杏仁核间的交互作用决定了恐惧性 加工的正常与否, 其中前额叶对杏仁核的恐惧反应活 动起着抑制或者向下调节的作用. 其中, 状态焦虑主要 调节杏仁核的活动, 从而影响自下而上的知觉竞争后 加工资源的竞争; 而特质焦虑往往导致扣带前回(anterior cingulate cortex, ACC)及前额叶的功能损伤, 影响 自上而下的认知控制. 该理论认为, 杏仁核-前额叶回路 的活动异常是引发各类焦虑障碍的原因. 大量的结构 和功能连接证据支持这一模型. 研究发现[20], vmPFC调 节基底外侧杏仁核(basolateral amygdala, BLA)的活性, 这种调节与恐惧消退有关. 成年人vmPFC对恐惧学习 后的BLA抑制程度比青少年更大. 基于结构连接的研 究表明, 杏仁核与vmPFC间的白质纤维通路的整合性 和特质焦虑水平呈反相关; 基于功能激活的研究表明, 高特质焦虑和减弱的前额叶活动及增加的杏仁核反应 有关; 基于功能连接的研究表明, 在焦虑个体中, 杏仁 核与眶额叶(orbital frontal cortex, OFC)皮层的功能连 接显著减弱. 我们的工作也发现, 特质焦虑水平与右半 球杏仁核的凸出程度相关, 焦虑分数越高, 右侧杏仁核 中外侧表面越往外凸, 提示右侧杏仁核的中核与外侧 核在焦虑特质的神经机制中具有重要作用[21]. 同样, 儿 童早期焦虑也会导致发育中大脑杏仁核增大, 情绪相 关神经网络连接的整合性过度增强[22,23]. 总之, 杏仁核 中心模型强调学习理论对焦虑习得与消退的作用. 1.3.2 基于脑岛环路的神经模型 脑岛中心理论认为, 脑岛, 尤其是前脑岛(anterior insula cortex, AIC)才是焦虑机制的中心, 而不是杏仁 核. 焦虑易感性是通过一个以脑岛为中心的神经回路 调节的[24]. 具体来说, AIC对丘脑传来的感觉信息进行 整合, 并产生内感觉以及内感觉预期信号; 这些信号再 传达到与脑岛存在着双向连接的脑区, 从而引发一系 列焦虑反应. 杏仁核只是与脑岛连接的几个脑区中的 一个, 负责接收脑岛传来的信息并反映威胁刺激的唤 醒度, 在整个焦虑环路中并不居主要位置; AIC和杏仁 核(如对显著性刺激的加工等)、伏隔核(如奖赏加工 等)和OFC(如价值编码的活动等)存在着双向的连接. 由于AIC广泛地连接和涉及多种加工, 很有可能脑岛中 心模型包含了杏仁核中心模型, 并且整合其他焦虑有 关的信息加工. 焦虑个体会过度敏感地察觉到升高的 内感受预期信号(对内感受线索的错觉), 而且很有可能 发展成为某一种焦虑障碍[24]. 研究表明AIC在焦虑个体 中通过对个人主观状态的整合从而对恐惧信号加工产 生特殊的作用. 也有研究表明, 对于有焦虑倾向的个体, AIC活动的增强和对厌恶性视觉信息的预期有关, 而且 这些个体在情绪加工时, 脑岛和杏仁核的活动都会增 强[25]. 研究发现, 脑岛还与消退的恐惧记忆恢复有关, 前脑岛投射到杏仁核的γ氨基丁酸(GABA)能神经元显 著促进了恐惧记忆的消退并减轻了焦虑. 因此, 脑岛中 心模型既整合了杏仁核中心模型, 同时也考虑到焦虑 相关的内感受加工和预期加工的变化. 1.3.3 基于脑网络的神经模型 关于焦虑的理论模型主要是围绕恐惧性刺激等情 绪性加工所提出的, 而Sylvester等人[26]就焦虑相关的非 情绪性认知加工提出了相关脑网络模型. 该模型认为, 焦虑和焦虑障碍主要与过度活跃的突显网络(salience network, SN)和腹侧注意网络(ventral attention network, VAN), 以及功能减退的额顶执行控制网络(executive control network, ECN)和默认网络(default mode net- 评 述 4795
林学透板2023年12月第68卷第35期 wok.DMN)相关 叶等默认网络节点脑区的自发神经活动较弱.当观看 目前关于这四大网络的脑成像研究认为，SN主要 负性图片时，其皮肤电等自主神经活动动态波动，同时 包括背外侧扣带前回(dorsal anterior cingulate cortex 突显网终内部的功能连接在动态变化两著变化高用 dACC)和AIC,负责探测认知控制变化的需求，这 协同。提示突显网络的动态性可能是情绪加工动态性 网络的功能亢进可能与对认知控制变化探测的圆限适 的神经基础网我们的研究发现，焦虑个体在对冲突刺 应不良的降低有关.VAN主要由腹外侧前额叶(ventral 激的预期加工中，脑电活动的微状态有明显异常.主要 源于扣带前回为中心的突显网络，而突显网络向控 parietal junction ,TP)组成，涉及对新异刺激的注意每 制网络自下而上的信息输入异常 是导致焦虑个体无 向这一网络的活动增强可能导致对突然出现的划激 神突预期与执行控制的主要机制这还需要大量的 的注意增强而不是集中于目前的任务，ECN主要包括 研究直接验证比如在应微和焦虑对执行功能调节的 背外侧前额叶和顶下皮层，执行认知控制.这一网络的 任务中，加入瞳孔直径的直接测量另外，可以使用型 功能减退可能导致认知制的执行损伤.DMN主要包 物操作，调节LC-NE水平、考察情绪网络和执行制 含vmPFC、内侧顯叶和楔前叶，被认为执行情绪调 络交互的化 控、未来规划和内省功能2 这一网络的活动降低可 LC是应激反应的主要节点.整合了来自多种应激 能表明对当前目标进行适应性情绪调控的障碍 反应神经回路的输 、,并对整个中枢神经系统(centra 我们对近20年来关于焦虑与焦忘障碍的脑网络道 nervous system,CNS)释放NE,以提高警惕和焦店 接研究进行的荟萃分析表明，不同焦虑障碍患者存在 感0强列的LC激活能快速打断正在讲行的脑反应 共同的网络连接异常，皮下情绪加工相关核团到情绪 并且极大增强脑网络连接，其中突显网络和杏仁核网 与ECN以及DMN、SN等连接强度显 下降 络受到的影响最大， 这有利 大脑对突显信息的处 性焦虑占40%.社交焦虑占43%.惊恐占10%.其他类西 小鼠研究发现.即便是单 一的急性应激源已可能造成 的焦虑占7%，证明不同焦虑障碍亚型存在共同的异常 与某些应激行为关联的蓝斑核功能长期变化，这可能 网络特征2可脑功能网络的观点将会打破我们对精神 是应激诱发疾病的潜在原理研究发现，前额叶可以通 疾病的现有理解 从当前基于症状 学的分类过渡到方 过GABA能神经元自上而下抑制杏仁核反应，其中 背 于脑网路的划分 外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex,dIPFC) 134动态脑网路模型假说 被认为是有意识下调杏仁核活动的区域.vmPFC则被 综上，在宏观上考察焦虑如何调节执行功能相关 认为是无意识下调杏仁核活动的区域，蓝斑能通过分 的脑网络可塑性变化， 包括脑网络功能连接模式 泌去甲肾上腺素促进杏仁核激活。从神经生物学角 络间神经振荡和网络间的因果调控关系：在微观上思 看，杏仁核中主要的兴奋性神经递质是谷氨酸，蓝斑 考神经递质和炎症细胞因子如何参与调控“焦虑与执 分NE和前额叶分泌的GABA是影响这种兴奋性信 行功能"以及脑网络交互变化，对理解焦虑的神经机制 传递的神经调节剂.GABA控制了基底外侧杏仁核与中 尤为重要.基于此，作者提出焦虑等情绪和执行控制 央杏仁核之间的信息传递 并且抵消了谷氨酸引起 态交互的动态脑网路模型假说2（图1）.主要包含3层音 的兴奋性神经冲动.然而.NE又可以抵消来自GAB 思：一是突显网络与执行控制网络、默认网络以及感 的抑制作用.LC不仅影响唤醒度还影响恐惧学习效 知觉网路动态交互，完成情绪和认知控制信息的加 果和情绪调节能力.我们发现，炎症通过以腹内侧前 和资源转化： 二是网络间的神经振荡可能负责完成以 叶为中枢的脑网络来影响行为特征.在高压力情况下 上的资源转化和信号同步：三是神经调控系统蓝斑0 LC通过增强杏仁核功能同时减弱前额叶皮层(pref斤on cus coeruleus lcr 一甲肾上腺素(norepinephrine,.NE) ©x,PC)功能来促进恐惧学习；在低压力情况下 系统可能通过神经递质对以上过程进 LC增强PFC功能 从而提高内侧前额叶皮层(medial 以上假说也得到一些实验的支持，例如.在研究中 prefrontal cortex,mPFC)对杏二核自上而下的p制 通过对情绪唤醒（皮肤由）与自发放话动间的关系研究 果讲而促讲恐阻消浪湖因出LCNE对mPC的价 发脚扣带前回和脑岛等任务正相关的突显网络带点脉 用可以通过倒U型来描述，LC激活过小时，mPFC对杏 区的自发神经活动强烈，而扣带回后部和腹内侧前 仁核抑制作用也弱LC激活适中时，mP℉C对杏仁核拉 4790 (C)1994-2023 China Academie Joumal Electronic Publishing Ho All riobts reserved
work, DMN)相关. 目前关于这四大网络的脑成像研究认为, SN主要 包括背外侧扣带前回(dorsal anterior cingulate cortex, dACC)和AIC, 负责探测对认知控制变化的需求, 这一 网络的功能亢进可能与对认知控制变化探测的阈限适 应不良的降低有关. VAN主要由腹外侧前额叶(ventral lateral prefrontal cortex, vlPFC)和颞顶联合区(temporoparietal junction, TPJ)组成, 涉及对新异刺激的注意朝 向. 这一网络的活动增强, 可能导致对突然出现的刺激 的注意增强而不是集中于目前的任务. ECN主要包括 背外侧前额叶和顶下皮层, 执行认知控制. 这一网络的 功能减退可能导致认知控制的执行损伤. DMN主要包 含vmPFC、内侧颞叶和楔前叶, 被认为执行情绪调 控、未来规划和内省功能[26]. 这一网络的活动降低可 能表明对当前目标进行适应性情绪调控的障碍. 我们对近20年来关于焦虑与焦虑障碍的脑网络连 接研究进行的荟萃分析表明, 不同焦虑障碍患者存在 共同的网络连接异常, 皮下情绪加工相关核团到情绪 与ECN以及DMN、SN等连接强度显著下降, 发现广泛 性焦虑占40%, 社交焦虑占43%, 惊恐占10%, 其他类型 的焦虑占7%, 证明不同焦虑障碍亚型存在共同的异常 网络特征[27]. 脑功能网络的观点将会打破我们对精神 疾病的现有理解, 从当前基于症状学的分类过渡到基 于脑网络的划分. 1.3.4 动态脑网络模型假说 综上, 在宏观上考察焦虑如何调节执行功能相关 的脑网络可塑性变化, 包括脑网络功能连接模式、网 络间神经振荡和网络间的因果调控关系; 在微观上思 考神经递质和炎症细胞因子如何参与调控“焦虑与执 行功能”以及脑网络交互变化, 对理解焦虑的神经机制 尤为重要. 基于此, 作者提出焦虑等情绪和执行控制动 态交互的动态脑网络模型假说[28](图1), 主要包含3层意 思: 一是突显网络与执行控制网络、默认网络以及感 知觉网络动态交互, 完成情绪和认知控制信息的加工 和资源转化; 二是网络间的神经振荡可能负责完成以 上的资源转化和信号同步; 三是神经调控系统蓝斑(locus coeruleus, LC)——甲肾上腺素(norepinephrine, NE) 系统可能通过神经递质对以上过程进行调控. 以上假说也得到一些实验的支持. 例如, 在研究中 通过对情绪唤醒(皮肤电)与自发脑活动间的关系研究, 发现扣带前回和脑岛等任务正相关的突显网络节点脑 区的自发神经活动强烈; 而扣带回后部和腹内侧前额 叶等默认网络节点脑区的自发神经活动较弱. 当观看 负性图片时, 其皮肤电等自主神经活动动态波动, 同时 突显网络内部的功能连接在动态变化, 两者变化高度 协同, 提示突显网络的动态性可能是情绪加工动态性 的神经基础[29]. 我们的研究发现, 焦虑个体在对冲突刺 激的预期加工中, 脑电活动的微状态有明显异常, 主要 源于扣带前回为中心的突显网络[18]; 而突显网络向控 制网络自下而上的信息输入异常, 是导致焦虑个体对 冲突预期与执行控制的主要机制[17]. 这还需要大量的 研究直接验证, 比如在应激和焦虑对执行功能调节的 任务中, 加入瞳孔直径的直接测量; 另外, 可以使用药 物操作, 调节LC-NE水平, 考察情绪网络和执行控制网 络交互的变化. LC是应激反应的主要节点, 整合了来自多种应激 反应神经回路的输入, 并对整个中枢神经系统(central nervous system, CNS)释放NE, 以提高警惕和焦虑 感[30]. 强烈的LC激活能快速打断正在进行的脑反应, 并且极大增强脑网络连接, 其中突显网络和杏仁核网 络受到的影响最大, 这有利于大脑对突显信息的处理. 小鼠研究发现, 即便是单一的急性应激源已可能造成 与某些应激行为关联的蓝斑核功能长期变化, 这可能 是应激诱发疾病的潜在原理. 研究发现, 前额叶可以通 过GABA能神经元自上而下抑制杏仁核反应, 其中, 背 外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex, dlPFC) 被认为是有意识下调杏仁核活动的区域, vmPFC则被 认为是无意识下调杏仁核活动的区域; 蓝斑能通过分 泌去甲肾上腺素促进杏仁核激活. 从神经生物学角度 看, 杏仁核中主要的兴奋性神经递质是谷氨酸[31], 蓝斑 分泌NE和前额叶分泌的GABA是影响这种兴奋性信息 传递的神经调节剂. GABA控制了基底外侧杏仁核与中 央杏仁核之间的信息传递[32], 并且抵消了谷氨酸引起 的兴奋性神经冲动, 然而, NE又可以抵消来自GABA 的抑制作用. LC不仅影响唤醒度, 还影响恐惧学习效 果和情绪调节能力. 我们发现, 炎症通过以腹内侧前额 叶为中枢的脑网络来影响行为特征. 在高压力情况下, LC通过增强杏仁核功能同时减弱前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC)功能来促进恐惧学习; 在低压力情况下, LC增强PFC功能, 从而提高内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex, mPFC)对杏仁核自上而下的抑制效 果, 进而促进恐惧消退[33]. 因此, LC-NE对mPFC的作 用可以通过倒U型来描述, LC激活过小时, mPFC对杏 仁核抑制作用也弱; LC激活适中时, mPFC对杏仁核抑 2023 年 12 月 第 68 卷 第 35 期 4796
述 焦/应激1 小 蓝斑去甲上蒙素神经调控系统 制能力最强；LC激活过强时，反而抑制mPFC对杏仁核 疾病的诊断提供了大量的客观标记物，在精神疾病客 的抑制.我们关于炎症网络机制的前期研究揭示了4利 观诊晰中也具有重要的潜在价值研究表明，焦虑障码 抑郁症状所对应的炎症网络以及它们在预测症状时的 具有明显的遗传倾向，是多基因联合作用的结果，存在 准确率腹侧纹状体(ventral striatum.VSvmPFC功能 包括单胺氧化酸A、儿茶酚氧甲基转移醇、5-HTT 连接能预测快感缺失(anhedonia,)背侧尾状核-vmPFC 5-HT1A受体和CRF受体等基因的突变或表达异常.其 功能连接能预测精神运动迟滞；杏仁核-vmP吓C功能连 中，5-HTT基因多态性被认为与焦虑障碍的易感性的相 接能预测焦虑水平；抑郁（纹状体）和焦虑（杏仁核）两个 关性较强.此外，焦虑障碍患者外周血中多达数10种微 环路可能交汇在VSB 小RNA(miRNA)的表达水平发生变化，其中miR 4484、miR.4674、 2焦虑的诊断标记与预测指标 miR-501-3p miR-663 miR 如上所述，在DSM5诊断系统中，焦虑障碍主要包 NA作为外周生物标志物已经应用于癌症的诊断和生 括GAD、PD和SAD等类型.不同类型焦虑障碍之间的 存期预测因此mRNA作为基因表达的调节剂有可能 临床表现既存在共性 也存在特异性，而且焦虑障碍 是焦虑障碍客观诊断的潜在生物标志物 白细胞介素 其他精神疾病共病的比例也较高，导致临床诊断和 和炎性趋化性因子在焦虑障碍的免疫调节反应中扮过 别诊断都存在一定的困难。目前焦虑障碍的诊断仍依 着重要角色.研究表明.外周血中多个炎症细胞因子 赖于结构性访谈、量表和行为观察等主观方法，诊断 (L-1a、L-4、L-17、FNy等)与患者的焦虑水平具 结果容易受医生经验、患者自我觉知能力、量表标 有相关性，提示炎性细胞因子可能可以作为鉴别具有 化程度等因素影响，缺乏客观精准的生物标记.突破传 不同特点的广泛性焦虑障碍患者的特征性指标.此外 统基于症状描述的诊晰方法，探索焦虑障碍客观、精 焦虑障碍患者血液中多种神经递质（乙酰胆碱、5 准诊断的生物标记是面向临床的重大需求，亦是当下 HT、多巴胺、去甲肾上腺素等)的含量明显异常，但不 研究的热点 同研究的结果一致性较差，至今未能纳入临床诊断体 外周血容易采集并具有丰富的检测指标.为壑体 系.尽管上述研究表明以上外周血指标在焦虑嘹碍的 4795 (C)1994-2023 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnkinet
制能力最强; LC激活过强时, 反而抑制mPFC对杏仁核 的抑制. 我们关于炎症网络机制的前期研究揭示了4种 抑郁症状所对应的炎症网络以及它们在预测症状时的 准确率. 腹侧纹状体(ventral striatum, VS)-vmPFC功能 连接能预测快感缺失(anhedonia); 背侧尾状核-vmPFC 功能连接能预测精神运动迟滞; 杏仁核-vmPFC功能连 接能预测焦虑水平; 抑郁(纹状体)和焦虑(杏仁核)两个 环路可能交汇在VS[34]. 2 焦虑的诊断标记与预测指标 如上所述, 在DSM-5诊断系统中, 焦虑障碍主要包 括GAD、PD和SAD等类型. 不同类型焦虑障碍之间的 临床表现既存在共性, 也存在特异性, 而且焦虑障碍与 其他精神疾病共病的比例也较高, 导致临床诊断和鉴 别诊断都存在一定的困难. 目前焦虑障碍的诊断仍依 赖于结构性访谈、量表和行为观察等主观方法, 诊断 结果容易受医生经验、患者自我觉知能力、量表标准 化程度等因素影响, 缺乏客观精准的生物标记. 突破传 统基于症状描述的诊断方法, 探索焦虑障碍客观、精 准诊断的生物标记是面向临床的重大需求, 亦是当下 研究的热点. 外周血容易采集并具有丰富的检测指标, 为躯体 疾病的诊断提供了大量的客观标记物, 在精神疾病客 观诊断中也具有重要的潜在价值. 研究表明, 焦虑障碍 具有明显的遗传倾向, 是多基因联合作用的结果, 存在 包括单胺氧化酶A、儿茶酚氧甲基转移酶、5-HTT、 5-HT 1A受体和CRF受体等基因的突变或表达异常. 其 中, 5-HTT基因多态性被认为与焦虑障碍的易感性的相 关性较强. 此外, 焦虑障碍患者外周血中多达数10种微 小RNA(miRNA)的表达水平发生变化, 其中miR- 4484、miR-4674、miR-501-3p、miR-663、miR-4505 等的表达水平与焦虑程度呈现一定的相关性[35]. miRNA作为外周生物标志物已经应用于癌症的诊断和生 存期预测. 因此, miRNA作为基因表达的调节剂有可能 是焦虑障碍客观诊断的潜在生物标志物. 白细胞介素 和炎性趋化性因子在焦虑障碍的免疫调节反应中扮演 着重要角色. 研究表明, 外周血中多个炎症细胞因子 (IL-1α、IL-4、IL-17、IFN-γ等)与患者的焦虑水平具 有相关性, 提示炎性细胞因子可能可以作为鉴别具有 不同特点的广泛性焦虑障碍患者的特征性指标. 此外, 焦虑障碍患者血液中多种神经递质(乙酰胆碱、5 - HT、多巴胺、去甲肾上腺素等)的含量明显异常, 但不 同研究的结果一致性较差, 至今未能纳入临床诊断体 系. 尽管上述研究表明以上外周血指标在焦虑障碍的 图 1 焦虑与执行控制的动态脑网络模型 Figure 1 Dynamic brain network model of anxiety and executive control 评 述 4797