教案第十章应激stress一、概述（10分钟，熟悉）任何躯体的或心理的刺激，只要达到一定的强度，除了引起与刺激直接相关的特异性变化外，都可以引起一组与刺激因素无直接关系的全身性非特异反应。机体在受到各种因素刺激时所出现的非特异性全身反应称为应激（stress）或应激反应（stressresponse）。凡是能引起应激反应的各种因素称为应激原（stressor）。可粗略分为三类：环境因素、机体的内在因素以及心理、社会因素。二、应激的神经内分泌反应（2 0 分钟，熟悉）应激的主要神经内分泌反应表现为蓝斑-交感-肾上腺髓质轴和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的强烈兴奋。1.蓝斑-交感-肾上腺髓质系统(1)基本单元组成：由脑干的(主要位于蓝斑)去甲肾上腺素能神经元及交感一肾上腺髓质系统组成。蓝斑为中枢位点，上行至大脑边缘系统，与应激时情绪、认知、行为的变化有关。下行至脊髓侧角，调节交感神经系统和肾上腺髓质系统的功能。(2)应激的基本效应①中枢效应：出现紧张、焦虑的情绪反应②外周效应：出现血浆肾上腺素、去甲肾上腺素浓度迅速升高，介导一系列的代谢和心血管代偿机制以克服应激原对机体内环境的干扰。主要有：心功能增强、血液重新分配、血糖升高等，以保证应激时组织的血液供应和能源供应。但过于强烈的交感一肾上腺髓质系统兴奋，可引起血管痊挛、能源物质消耗和组织分解增强、某些部位组织缺血、致死性心律失常等。2.下乒脑-垂体-肾上腺皮质系统（1)基本单元组成：由下丘脑的室旁核、腺垂体和肾上腺皮质组成。室旁核为中枢位点。上行至杏仁复合体、海马结构、边缘皮层，特别与杏仁体有致密的神经纤维联系。下行主要通过激素调控腺垂体和肾上腺皮质的功能。(2)应激的基本效应①中枢效应：最核心的神经内分泌反应是促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)释放增加，CRH的功能：a刺激ACTH的分泌进而增加糖皮质激素(GC)的分泌，是HPA轴激活的关键环节；b调控应激时的情绪行为反应：适量的CRH增多可使机体兴奋或有愉快感，但过量或持续增加则造成适应机制障碍：c促进内啡肽释放；d与蓝斑-交感-肾上腺髓质轴形成交互联系
教 案 第十章 应激 stress 一、概述（１０分钟，熟悉） 任何躯体的或心理的刺激，只要达到一定的强度，除了引起与刺激直接相 关的特异性变化外，都可以引起一组与刺激因素无直接关系的全身性非特异反应。 机体在受到各种因素刺激时所出现的非特异性全身反应称为应激（stress）或应激 反应（stress response）。 凡是能引起应激反应的各种因素称为应激原（stressor）。可粗略分为三 类：环境因素、机体的内在因素以及心理、社会因素。 二、应激的神经内分泌反应（２０分钟，熟悉） 应激的主要神经内分泌反应表现为蓝斑-交感-肾上腺髓质轴和下丘脑-垂体-肾上腺 皮质轴的强烈兴奋。 1．蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 (1)基本单元组成：由脑干的(主要位于蓝斑)去甲肾上腺素能神经元及交感—肾上腺 髓质系统组成。蓝斑为中枢位点，上行至大脑边缘系统，与应激时情绪、认知、行为的变化 有关。下行至脊髓侧角，调节交感神经系统和肾上腺髓质系统的功能。 (2)应激的基本效应 ①中枢效应：出现紧张、焦虑的情绪反应。 ②外周效应：出现血浆肾上腺素、去甲肾上腺素浓度迅速升高，介导一系列的代谢 和心血管代偿机制以克服应激原对机体内环境的干扰。主要有：心功能增强、血液重新分配、 血糖升高等，以保证应激时组织的血液供应和能源供应。但过于强烈的交感—肾上腺髓质系 统兴奋，可引起血管痉挛、能源物质消耗和组织分解增强、某些部位组织缺血、致死性心律 失常等。 2.下乒脑-垂体-肾上腺皮质系统 (1)基本单元组成：由下丘脑的室旁核、腺垂体和肾上腺皮质组成。室旁核为中枢位 点。上行至杏仁复合体、海马结构、边缘皮层，特别与杏仁体有致密的神经纤维联系。下行 主要通过激素调控腺垂体和肾上腺皮质的功能。 (2)应激的基本效应 ①中枢效应：最核心的神经内分泌反应是促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)释放增 加，CRH 的功能：a刺激 ACTH 的分泌进而增加糖皮质激素(GC)的分泌，是 HPA 轴激活的 关键环节；b 调控应激时的情绪行为反应：适量的 CRH 增多可使机体兴奋或有愉快感，但 过量或持续增加则造成适应机制障碍；c 促进内啡肽释放；d 与蓝斑-交感-肾上腺髓质轴形 成交互联系
②外周效应：CC增多是最重要的内分泌反应，对抵抗有害刺激起着极为重要的作用。其生理意义为：a升高血糖：GC促进蛋白质的糖异生，并对儿茶酚胺、胰高血糖素等的脂肪动员起允许作用；b维持循环系统对儿茶酚胺的反应性；c抗炎、抗过敏：CC可抑制许多炎症介质、细胞因子生成、释放和激活，并稳定溶酶体膜，减少这些因子对细胞的损多但慢性应激时，由于CC持续增多将会抑制免疫反应；抑制生长激素的分泌；抑制甲状腺轴、性腺轴；影响物质代谢，出现高血糖、高血脂、胰岛素抵抗等。3：其它激素应激时，分泌增加的激素还有胰高血糖素、催乳素、抗利尿激素、β-内啡肽；分泌减少的激素有胰岛素、促甲状腺素释放激素、促甲状腺素等。三、应激的细胞体液反应1. 热休克蛋白(HSP) (1 5 分钟，重点掌握)(1)HSP的分类(2)HSP结构①结构性HSP：为细胞的结构蛋白，正常时即存在于细胞内；②诱生性HSP：由各种应激原诱导生成。基本结构由高度保守序列的 N端和相对可变的基质识别序列的 C 端组成，N 端具有 ATP酶活性；C端易与蛋白质的疏水区结合。(3)HSP的功能HSP具有分子伴娘的作用，其C端可与尚未折叠或因有害因素破坏了折叠结构的肽链结合，并靠其 N端的ATP酶活性，促成这些肽链的正确折叠、移位、修复或降解。①结构性HSP：帮助蛋白质的正确折叠、移位、维持和降解②诱生性HSP与应激时受损蛋白质修复或移除有关。4)HSP的产生常时HSP与一种细胞内热休克转录因子(HSF)结合口多种应激原常会引起蛋白质结构的损伤，从而暴露出与 HSP的结合部位，HSP与受损蛋白质结合释放出游离的HSF,游离的HSF 倾向于聚合成三聚体，后者具有向核内移位并与热休克基因上游的启动序列相结合的功能，从而启动HSP的转录合成，使HSP增多，增多的HSP可在蛋白质水平上起防御、保护作用。2.急性期反应蛋白(AP)（1 0分钟，熟悉)（I)AP的来源：AP主要由肝细胞合成，单核吞噬细胞、成纤维细胞亦可产生少量的AP。(2)AP 的种类:①凝血蛋白：纤维蛋白原、凝血酶原、VI因子、纤溶酶原等；②蛋白酶抑制剂：ai蛋白酶抑制剂、ai抗糜蛋白酶等；③运输蛋白：铜兰蛋白、结合珠蛋白等；①补体：CiS、C4、C等：③其它：C反应蛋白、纤维连接蛋白等。(3)AP的生物学功能：①抑制蛋白酶对组织的过度损伤：如蛋白酶抑制剂；②清除异物和坏死组织：如C反应蛋白；③抗感染、抗损伤：C反应蛋白、补体的增多可增强机体的
②外周效应：CC 增多是最重要的内分泌反应，对抵抗有害刺激起着极为重要的作 用。其生理意义为：a升高血糖：GC 促进蛋白质的糖异生，并对儿茶酚胺、胰高血糖素等 的脂肪动员起允许作用；b 维持循环系统对儿茶酚胺的反应性；c 抗炎、抗过敏：CC 可抑 制许多炎症介质、细胞因子生成、释放和激活，并稳定溶酶体膜，减少这些因子对细胞的损 伤。 但慢性应激时，由于 CC 持续增多将会抑制免疫反应；抑制生长激素的分泌；抑制 甲状腺轴、性腺轴；影响物质代谢，出现高血糖、高血脂、胰岛素抵抗等。 3：其它激素 应激时，分泌增加的激素还有胰高血糖素、催乳素、抗利尿激素、β-内啡肽；分 泌减少的激素有胰岛素、促甲状腺素释放激素、促甲状腺素等。 三、应激的细胞体液反应 1．热休克蛋白(HSP)（１５分钟，重点掌握） (1)HSP 的分类 （2)HSP 结构 ①结构性 HSP：为细胞的结构蛋白，正常时即存在于细胞内； ②诱生性 HSP：由各种应激原诱导生成。 基本结构由高度保守序列的 N 端和相对可变的基质识别序列的 C 端组成，N 端具 有 ATP 酶活性；C 端易与蛋白质的疏水区结合。 (3)HSP 的功能 HSP 具有分子伴娘的作用，其 C 端可与尚未折叠或因有害因素破坏了折叠结构的 肽链结合，并靠其 N 端的 ATP 酶活性，促成这些肽链的正确折叠、移位、修复或降解。 ①结构性 HSP：帮助蛋白质的正确折叠、移位、维持和降解。 ②诱生性 HSP 与应激时受损蛋白质修复或移除有关。 (4)HSP 的产生 正常时 HSP 与一种细胞内热休克转录因子(HSF)结合口多种应激原常会引起蛋白 质结构的损伤，从而暴露出与 HSP 的结合部位，HSP 与受损蛋白质结合释放出游离的 HSF， 游离的 HSF 倾向于聚合成三聚体，后者具有向核内移位并与热休克基因上游的启动序列相 结合的功能，从而启动 HSP 的转录合成，使 HSP 增多，增多的 HSP 可在蛋白质水平上起防 御、保护作用。 2.急性期反应蛋白(AP)（１０分钟，熟悉） (1)AP 的来源：AP 主要由肝细胞合成，单核吞噬细胞、成纤维细胞亦可产生少量的 AP。 (2)AP 的种类： ①凝血蛋白：纤维蛋白原、凝血酶原、Ⅷ因子、纤溶酶原等； ②蛋白酶抑制剂：αl 蛋白酶抑制剂、αl 抗糜蛋白酶等； ③运输蛋白：铜兰蛋白、结合珠蛋白等； ④补体：C1S、C4、C2 等； ⑤其它：C 反应蛋白、纤维连接蛋白等。 (3)AP 的生物学功能：①抑制蛋白酶对组织的过度损伤：如蛋白酶抑制剂；②清除异 物和坏死组织：如 C 反应蛋白；③抗感染、抗损伤：C 反应蛋白、补体的增多可增强机体的
抗感染能力，凝血蛋白类可增强机体的抗出血能力：④结合、运输功能：如铜兰蛋白、结合珠蛋白等。四、应激时机体的功能代谢变化（10分钟，熟悉）1.中枢神经系统(1)蓝斑区神经原兴奋，其投射区(杏仁体、海马、下丘脑)去甲肾上腺素增加，出现紧张、专注的情绪反应。过度兴奋则产生焦虑、害怕或债怒等。(2)室旁核神经原兴奋，CRH分泌增多，使HPA轴兴奋，有助于维持良好的认知、学习能力和情绪。HPA轴过度兴奋，可出现抑郁、厌食、甚至自杀倾向等。2.免疫系统(1)免疫系统受应激时的神经内分泌的调控。急性应激时，外周血吞噬细胞数目增多活性增强，补体、C 反应蛋白等升高。但持续、强烈的应激反应由于GC和儿茶酚胺的大量分泌，可导致免疫系统功能抑制，甚至功能障碍，诱发自身免疫病。(2)免疫系统参与对应激时神经-内分泌系统的调控。各种应激原引起的应激反应通常需要神经系统的感知功能，但细菌、病毒、毒素、抗原等刺激却不能为一般意义上的感觉系统所感知，而免疫系统对此类刺激却极为敏感。当免疫系统接受这些刺激后，一方面产生抗体、细胞因子等清除有害刺激，同时免疫、细胞还可产生各种神经一内分泌激素和细胞因子使神经-内分泌系统得以感知这些非识别刺激。由于免疫细胞的游走性，这些激素既可在局部发挥作用，也可进入循环系统产生相应的内分泌激素样作用。3.心血管系统应激时交感-肾上腺髓质系统兴奋，可引起心率加快，心肌收缩力增强，使心输出量增加；冠状动脉血流量通常是增加的，但在精神心理应激时，可引起冠状动脉痉挛，导致心肌缺血坏死：交感-肾上腺髓质系统过度兴奋还能诱发心律失常等。4.消化系统急性应激时由于交感-肾上腺髓质系统兴奋，可造成胃黏膜缺血，成为应激性溃疡的主要原因。胃酸分泌可正常、增加或降低，但胃黏液蛋白分泌常降低：慢性应激时，主要表现为食欲降低，严重时可发生神经性厌食，可能与与CRH分泌增多有关。但也有人会出现食欲增多，可能与内啡肽及单胺类介质增加有关。5.血液系统急性应激时非特异性抗感染功能增强，WBC、血小板数目增多，既有利于抗感染抗出血等，也会促进血栓、DIC 发生。慢性应激时可出现低色素性贫血，与RBC寿命缩短及单核吞噬细胞系统对 RBC 的破坏增加有关。6.泌尿生殖系统应激时，由于交感-肾上腺髓质系统兴奋，肾血流量减少，可引起CFR降低、肾小管重吸收增强，使尿量减少、尿比重增高、尿钠浓度降低：精神心理应激时，可引起下丘脑促性腺激素释放激素降低或分泌紊乱，女性可出现闭经，哺乳期妇女可出现乳汁减少或停止
抗感染能力，凝血蛋白类可增强机体的抗出血能力；④结合、运输功能：如铜兰蛋白、结合 珠蛋白等。 四、应激时机体的功能代谢变化（１０分钟，熟悉） 1.中枢神经系统 (1)蓝斑区神经原兴奋，其投射区(杏仁体、海马、下丘脑)去甲肾上腺素增加，出现 紧张、专注的情绪反应。过度兴奋则产生焦虑、害怕或愤怒等。 (2)室旁核神经原兴奋，CRH 分泌增多，使 HPA 轴兴奋，有助于维持良好的认知、 学习能力和情绪。 HPA 轴过度兴奋，可出现抑郁、厌食、甚至自杀倾向等。 2．免疫系统 (1)免疫系统受应激时的神经内分泌的调控。急性应激时，外周血吞噬细胞数目增多、 活性增强，补体、C 反应蛋白等升高。但持续、强烈的应激反应由于 GC 和儿茶酚胺的大量 分泌，可导致免疫系统功能抑制，甚至功能障碍，诱发自身免疫病。 (2)免疫系统参与对应激时神经-内分泌系统的调控。各种应激原引起的应激反应通常 需要神经系统的感知功能，但细菌、病毒、毒素、抗原等刺激却不能为一般意义上的感觉系 统所感知，而免疫系统对此类刺激却极为敏感。当免疫系统接受这些刺激后，一方面产生抗 体、细胞因子等清除有害刺激，同时免疫、细胞还可产生各种神经—内分泌激素和细胞因子， 使神经-内分泌系统得以感知这些非识别刺激。由于免疫细胞的游走性，这些激素既可在局 部发挥作用，也可进入循环系统产生相应的内分泌激素样作用。 3．心血管系统 应激时交感-肾上腺髓质系统兴奋，可引起心率加快，心肌收缩力增强，使心输出 量增加；冠状动脉血流量通常是增加的，但在精神心理应激时，可引起冠状动脉痉挛，导致 心肌缺血坏死；交感-肾上腺髓质系统过度兴奋还能诱发心律失常等。 4．消化系统 急性应激时由于交感-肾上腺髓质系统兴奋，可造成胃黏膜缺血，成为应激性溃疡 的主要原因。 胃酸分泌可正常、增加或降低，但胃黏液蛋白分泌常降低；慢性应激时，主要表 现为食欲降低，严重时可发生神经性厌食，可能与与 CRH 分泌增多有关。但也有人会出现 食欲增多，可能与内啡肽及单胺类介质增加有关。 5．血液系统 急性应激时非特异性抗感染功能增强，WBC、血小板数目增多，既有利于抗感染、 抗出血等，也会促进血栓、DIC 发生。慢性应激时可出现低色素性贫血，与 RBC 寿命缩短 及单核吞噬细胞系统对 RBC 的破坏增加有关。 6．泌尿生殖系统 应激时，由于交感-肾上腺髓质系统兴奋，肾血流量减少，可引起 CFR 降低、肾小 管重吸收增强，使尿量减少、尿比重增高、尿钠浓度降低；精神心理应激时，可引起下丘脑 促性腺激素释放激素降低或分泌紊乱，女性可出现闭经，哺乳期妇女可出现乳汁减少或停止
五、应激损伤与应激相关疾病（1 5分钟，掌握）1.全身适应综合征分为三期警觉期：应激原作用后的快速动员期，以交感-肾上腺髓质系统兴奋为主。抵抗期：警觉反应后机体进入适应阶段，出现糖皮质激素增多为主的适应反应。衰竭期：应激原过于强烈持久，将耗竭机体的抵抗能力，负效应出现，导致应激性或应激相关性疾病。2.应激性溃疡(1)概念：指机体在遭受重伤、重病等应激情况下，出现的胃、十二指肠粘膜的急性变。病理变化特点：粘膜糜烂、溃疡、渗血、甚至穿孔(2)发生机制①胃粘膜缺血：导致粘液-HCO:屏障作用减弱是溃疡形成的基本条件。应激时，由于儿茶酚胺增多，使胃粘膜缺血，上皮细胞能量不足，使碳酸氢盐及粘液产生减少，胃黏膜屏障作用减弱，胃腔内H反向扩散增多积聚，造成粘膜损害②胃粘膜缺血：使H+反向扩散量/粘膜血流量比值增大是溃疡形成的必要条件。正常情况下，黏膜内 pH下降的程度取决于胃腔内H+反向弥散的量与黏膜血流量之比。应激时，由于胃粘膜缺血，一方面使粘液-HCO屏障作用减弱，H反向扩散增多，另一方面反向弥散至黏膜内的H不能被血流及时带走，即使H反向扩散量不大，也将使粘膜内H值明显下降，造成粘膜损害。3. 应激与心血管疾病情绪心理因素与心血管疾病关系较为密切的为原发性高血压、冠心病和心律失常。(1)应激引起原发高性血压和冠心病的可能机制①精神心理应激：持续的负性心理状态与高血压关系密切；②应激引起交感-肾上腺髓质激活：③应激引起HPA轴激活；④应激引起遗传易感性激活。(2)应激引起心律失常的可能机制①交感-肾上腺髓质系统激活通过β受体兴奋使心室致颤阅降低；②通过兴奋α受体引起冠状动脉痊拿；③引起心肌肌电活动异常：④应激引起血液黏度增高、凝固性增强等，促进病损血管处的血栓形成，引起急性心肌缺血、心肌梗死等：③心理情绪应激是心律失常的“触发器”4.应激与免疫功能障碍①自身免疫病：多种自身免疫病有精神创伤史或明显的心理应激，如类风湿性关节炎、SLE、支气管哮喘等。②免疫抑制：慢性应激时由于HPA轴持续兴奋，GC增加，使易于发生感染及对恶性肿瘤易感性增加
五、应激损伤与应激相关疾病（１５分钟，掌握） 1．全身适应综合征 分为三期 警觉期：应激原作用后的快速动员期，以交感-肾上腺髓质系统兴奋为主。 抵抗期：警觉反应后机体进入适应阶段，出现糖皮质激素增多为主的适应反应。 衰竭期：应激原过于强烈持久，将耗竭机体的抵抗能力，负效应出现，导致应激 性或应激相关性疾病。 2．应激性溃疡 (1)概念：指机体在遭受重伤、重病等应激情况下，出现的胃、十二指肠粘膜的急 性变。 病理变化特点：粘膜糜烂、溃疡、渗血、甚至穿孔 (2)发生机制 ①胃粘膜缺血：导致粘液-HCO3 -屏障作用减弱是溃疡形成的基本条件。应激时， 由于儿茶酚胺增多，使胃粘膜缺血，上皮细胞能量不足，使碳酸氢盐及粘液产生减少，胃黏 膜屏障作用减弱，胃腔内 H +反向扩散增多积聚，造成粘膜损害。 ②胃粘膜缺血：使 H+反向扩散量／粘膜血流量比值增大是溃疡形成的必要条 件。正常情况下，黏膜内 pH 下降的程度取决于胃腔内 H+反向弥散的量与黏膜血流量之比。 应激时，由于胃粘膜缺血，一方面使粘液-HCO3 -屏障作用减弱，H +反向扩散增多，另一方面 反向弥散至黏膜内的 H +不能被血流及时带走，即使 H +反向扩散量不大，也将使粘膜内 pH 值 明显下降，造成粘膜损害。 ３.应激与心血管疾病 情绪心理因素与心血管疾病关系较为密切的为原发性高血压、冠心病和心律失常。 (1)应激引起原发高性血压和冠心病的可能机制 ①精神心理应激：持续的负性心理状态与高血压关系密切； ②应激引起交感-肾上腺髓质激活； ③应激引起 HPA 轴激活； ④应激引起遗传易感性激活。 (2)应激引起心律失常的可能机制 ①交感-肾上腺髓质系统激活通过 β 受体兴奋使心室致颤阈降低； ②通过兴奋 α 受体引起冠状动脉痉挛； ③引起心肌肌电活动异常； ④应激引起血液黏度增高、凝固性增强等，促进病损血管处的血栓形成，引起急 性心肌缺血、心肌梗死等； ⑤心理情绪应激是心律失常的“触发器” ４．应激与免疫功能障碍 ①自身免疫病：多种自身免疫病有精神创伤史或明显的心理应激，如类风湿性关 节炎、SLE、支气管哮喘等。 ②免疫抑制：慢性应激时由于 HPA 轴持续兴奋，GC 增加，使易于发生感染及对 恶性肿瘤易感性增加
5.应激与内分泌功能障碍(1)生长：慢性精神心理应激时，可引起儿童生长、发育迟缓，并伴有行为异常，称心因性侏儒（心理社会呆小状态）(2)应激与性腺轴：中青年女性在精神心理应激时，由于CnRH紊乱，使LH、FSH分泌失常而引起闭经，称应激相关闭经；哺乳期的妇女可出现断乳
５．应激与内分泌功能障碍 (1)生长：慢性精神心理应激时，可引起儿童生长、发育迟缓，并伴有行为异常， 称心因性侏儒(心理社会呆小状态)。 (2)应激与性腺轴：中青年女性在精神心理应激时，由于 CnRH 紊乱，使 LH、FSH 分泌失常而引起闭经，称应激相关闭经；哺乳期的妇女可出现断乳