教案第九章 细胞凋亡与疾病细胞凋亡是与细胞坏死不同的细胞死亡形式。是细胞受亚致死性刺激时，启动胞内预存的死亡程序，而发生的受基因调控的、耗能的、主动的细胞死亡形式，引致细胞凋亡的因素很多，如理化学因素、生物因素、炎症介质，甚至是生长因子或激素的撤退等。细胞凋亡过程分为：调亡信号的接受、胞内信号转导、调亡基因激活、细胞凋亡的执行和凋亡细胞的清除等阶段。本章介绍了细胞亡的生理/病理意义；主要的诱导剂与抑制剂，调亡的形态、生化改变及其发生机制；此外，还介绍了凋亡相关疾病及其发生机制。第一节概述一、凋亡概念及生理、病理学意义1.概念体内外因素触发胞内预存死亡程序，而导致的细胞死亡过程，称为细胞凋亡(apoptosis),又称程序性细胞死亡(programmed ell death,PCD)。另有认为,凋亡与PCD是两个不同的概念。前者是形态学概念（如染色质边集,DNA梯状条带等）：后者是功能性概念。一一防御功能：2.生理/病理学意义-(1)细胞有序凋亡，在胚胎发生、发育、成熟过程中，发挥重要作用；(2）及时清除受损、突变、衰老细胞及无功能细胞，进行体细胞数量的平衡调节，维持内环境稳定（3）细胞受内外环境因素作用而发生细胞损伤/突变时，调亡机制的启动可使这些细胞发生凋亡，有利于防止自身免疫性疾病或肿瘤的发生。（4）凋亡过程失调，可使生物体内环境紊乱，成为多种疾病的根源细胞凋亡与细胞坏死的比较细胞坏死细胞凋亡1.性质病理性，非特异性生理-病理性，特异性2.诱导因素强刺激，随机发生弱刺激，非随机发生3.生化特点主动过程，有新蛋白合成，耗被动过程，无新蛋白合成，不耗ATPATP胞膜及细胞器相对完整,细胞皱4.形态变化细胞肿胀,细胞结构全面溶解、破坏缩，核固缩
教 案 第九章 细胞凋亡与疾病 细胞凋亡是与细胞坏死不同的细胞死亡形式。是细胞受亚致死性刺激时，启 动胞内预存的死亡程序，而发生的受基因调控的、耗能的、主动的细胞死亡形式。 引致细胞凋亡的因素很多，如理化学因素、生物因素、炎症介质，甚至是生长因子 或激素的撤退等。细胞凋亡过程分为：凋亡信号的接受、胞内信号转导、凋亡基因 激活、细胞凋亡的执行和凋亡细胞的清除等阶段。 本章介绍了细胞凋亡的生理/病理意义；主要的诱导剂与抑制剂，凋亡的形 态、生化改变及其发生机制；此外，还介绍了凋亡相关疾病及其发生机制。 第一节 概 述 一、凋亡概念及生理、病理学意义 1.概念 体内外因素触发胞内预存死亡程序，而导致的细胞死亡过程，称为细胞 凋亡(apoptosis)，又称程序性细胞死亡(programmed cell death, PCD)。另有认为， 凋亡与 PCD 是两个不同的概念。前者是形态学概念（如染色质边集,DNA 梯状条 带等）； 后者是功能性概念。 2.生理/病理学意义――－防御功能： (1) 细胞有序凋亡，在胚胎发生、发育、成熟过程中，发挥重要作用； (2) 及时清除受损、突变、衰老细胞 及无功能细胞，进行体细胞数量的平 衡调节，维持内环境稳定； (3) 细胞受内外环境因素作用而发生细胞损伤/突变时，凋亡机制的启动 可 使这些细胞发生凋亡，有利于防止自身免疫性疾病或肿瘤的发生。 （4）凋亡过程失调，可使生物体内环境紊乱，成为多种疾病的根源。 细胞凋亡与细胞坏死的比较 细胞坏死 细胞凋亡 1.性质 病理性，非特异性 生理-病理性，特异性 2.诱导因素 强刺激，随机发生 弱刺激，非随机发生 3.生化特点 被动过程，无新蛋白合 成，不耗 ATP 主动过程，有新蛋白合成，耗 ATP 4.形态变化 细胞肿胀,细胞结构全面 溶解、破坏 胞膜及细胞器相对完整,细胞皱 缩，核固缩
PNA弥散性降解，电泳呈DNA片段化，电泳呈"梯"状条5.DNA电泳片状6.炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反溶酶体相对完整，局部无炎症反应7.调亡小体有8.基因调控水第二节 细胞凋亡的过程与调控一.细胞凋亡过程凋亡诱导因素作用于细胞，到细胞凋亡，分四阶段1.凋亡信号转导胞内外凋亡诱导因素作用于细胞膜受体，细胞形成与细胞凋亡有关的第二信使物质（如：Ca2+、cAMP、神经酰胺等），再经胞内信号转导系统，激活后续凋亡程序。2.凋亡基因激活凋亡基因接受由信号转导系统传来的死亡信号后，启动预定程序，合成执行凋亡所需酶类及其相关物质。3.凋亡的执行细胞凋亡的主要执行者，是核酸内切酶和 Caspases。前者破坏细胞生命活动所必须的指令；后者导致细胞结构的去组装。4.润亡细胞的清除凋亡细胞，可被邻近的吞噬细胞或其他细胞所吞噬。二.凋亡细胞的主要变化1.形态学改变（1）胞浆脱水，胞膜空泡化；（2）核固缩：胞体缩小：（3）出芽：指内质网扩张并与胞膜融合，在胞膜表面形成芽状突起（4）染色质边集：洞亡晚期，染色质高度浓缩融合成团，呈新月形或马蹄形分布于核膜周边；（5）凋亡小体形成：凋亡细胞的特征性形态学改变。此时，胞膜皱缩内陷，分割包裹胞内（包括胞核和胞浆）诸种组分，形成泡状小体。电镜显示：其由透亮空泡和不透光的浓密的核碎片两部分组成。小体形成后，迅即被部近细胞吞噬、消化。调亡过程中，无细胞内容物的外漏，因而没有局部炎症反应。2.生化改变（1）内源性核酸内切酶激活该酶正常情况下以无活性形式，存在于胞核内。胞内凋亡信号转导系统激活后，Ca"/Mg"增强其活性，而Zn"则抑制其活性。该酶可作用于染色质DNA的核小体连接部，使DNA断裂。（2)DNA的片段化在内源性核酸内切酶作用下，DNA断裂形成180-200bp或其整倍
5.DNA 电泳 DNA 弥散性降解，电泳呈 片状 DNA 片段化，电泳呈“梯”状条 带 6.炎症反应 溶酶体破裂，局部炎症反 应 溶酶体相对完整，局部无炎症 反应 7.凋亡小体 无 有 8.基因调控 无 有 第二节 细胞凋亡的过程与调控 一.细胞凋亡过程 凋亡诱导因素作用于细胞，到细胞凋亡，分四阶段： 1.凋亡信号转导 胞内外凋亡诱导因素作用于细胞膜受体，细胞形成与细胞凋亡有关的第二信使物质 （如：Ca2+、cAMP、神经酰胺等），再经胞内信号转导系统，激活后续凋亡程序。 2.凋亡基因激活 凋亡基因接受由信号转导系统传来的死亡信号后，启动预定程序，合成执行凋亡所 需酶类及其相关物质。 3.凋亡的执行 细胞凋亡的主要执行者，是核酸内切酶和 Caspases。前者破坏细胞生命活动所必 须的指令；后者导致细胞结构的去组装。 4.凋亡细胞的清除 凋亡细胞，可被邻近的吞噬细胞或其他细胞所吞噬。 二.凋亡细胞的主要变化 1.形态学改变 （1）胞浆脱水，胞膜空泡化； （2）核固缩：胞体缩小； （3）出芽：指内质网扩张并与胞膜融合，在胞膜表面形成芽状突起； （4）染色质边集：凋亡晚期，染色质高度浓缩融合成团，呈新月形或马蹄形分布于核 膜周边； （5）凋亡小体形成： 凋亡细胞的特征性形态学改变。此时，胞膜皱缩内陷，分割包 裹胞内（包括胞核和胞浆）诸种组分，形成泡状小体。电镜显示：其由透亮空泡和不透光的 浓密的核碎片两部分组成。小体形成后，迅即被部近细胞吞噬、消化。凋亡过程中，无细胞 内容物的外漏，因而没有局部炎症反应。 2.生化改变 （1）内源性核酸内切酶激活 该酶正常情况下以无活性形式，存在于胞核内。胞内 凋亡信号转导系统激活后，Ca2+/Mg2+增强其活性，而 Zn2+则抑制其活性。该酶可作用于染色 质 DNA 的核小体连接部，使 DNA 断裂。 （2）DNA 的片段化 在内源性核酸内切酶作用下， DNA 断裂形成 180-200bp 或其整倍
数的片段。这些片段在琼脂糖凝胶电泳中，呈特征性的"梯"状条带图谱，是判断细胞凋亡发生的指标之（3）凋亡蛋白酶(caspases)的激活凋亡蛋白酶，是一组对底物天冬氨酸有特异水解作用，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶。细胞凋亡中，其主要作用是：灭活细胞凋亡抑制物；水解细胞的蛋白质结构，导致细胞解体，形成凋亡小体：凋亡级联反应中，水解相关活性蛋白，使该蛋白获得或丧失某种生物学功能。三.细胞凋亡的调控（一）细胞凋亡相关因素分为诱导性因素和抑制性因素两类：1.诱导性因素：皮质激素或生长因子过多；理化因素如抗癌药物、射线、高温等；免疫性因素，如细胞毒T细胞可分泌的粒酶；生物因素如细菌、病毒等。2.抑制性因素：某些激素(ACTH、睾丸酮、雌激素）或细胞因子(IL-2,神经生长因子等）减少，苯巴比妥、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、EB病毒等。（二）细胞凋亡信号的转导凋亡信号转导系统是连接凋亡诱导因素与核DNA断裂及细胞结构蛋白降解的一系列中间环节。特点有：1.多样性：不同种类的细胞，有不同的信号转导系统；2.关联性：凋亡信号的转导系统与细胞增殖、分化的信号转导系统在某些环节上有关联：3.同一性：不同凋亡诱导因素，可经同一信号转导系统，触发调亡4.多途性：同一调亡诱导因素，可经多信号转导途径，触发细胞凋亡，（三）细胞凋亡相关信号转导系统1.胞内Ca2+信号系统二信使Ca2+传递凋亡信号。胞内[Ca2+]升高，触发细胞调亡;2. cAMP/PKA 信号系统第二信使cAMP，激活cAMP依赖的PKA，使靶蛋白某些氨基酸残基磷酸化，通过改变蛋白质的性质和功能,诱导细胞凋亡；3. Fas 蛋白/Fas 配体信号系统as 蛋白是细胞膜上的跨膜蛋白。作为膜受体，既可和某些细胞表面的Fas 配体结合，也可和抗Fas抗体结合，从而启动细胞凋亡。4.机制（1）Fas 配体或抗 Fas 抗体与 Fas 蛋白结合使神经鞘磷脂酶活性升高，分解神经鞘磷脂产生第二信使神经酰胺，通过神经酰胺信号系统，诱导细胞凋亡（2）抗Fas抗体与Fas蛋白结合可激活ICE样caspase，使DNA链更易被切割（3）Ca信号系统Fas蛋白被激活后，通过胞内Ca2+信号系统，诱导细胞调亡；（4）神经酰胺信号系统神经鞘磷脂，在神经鞘磷脂酶作用下产生的第二信使神经酰胺，介导细胞凋亡；（5）二酰甘油（DAG）/蛋白激酶C(PKC)信号系统
数的片段。 这些片段在琼脂糖凝胶电泳中，呈特征性的“梯”状条带图谱，是判断细胞凋亡 发生的指标之一。 （3）凋亡蛋白酶(caspases)的激活 凋亡蛋白酶，是一组对底物天冬氨酸有特异水解作 用，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶。 细胞凋亡中，其主要作用是：灭活细胞凋亡抑制 物；水解细胞的蛋白质结构，导致细胞解体，形成凋亡小体； 凋亡级联反应中，水解相关 活性蛋白，使该蛋白获得或丧失某种生物学功能。 三.细胞凋亡的调控 （一）细胞凋亡相关因素 分为诱导性因素和抑制性因素两类： 1.诱导性因素：皮质激素或生长因子过多；理化因素如抗癌药物、射线、高温等； 免疫性因素，如细胞毒 T 细胞可分泌的粒酶；生物因素如细菌、病毒等。 2.抑制性因素：某些激素(ACTH、睾丸酮、雌激素）或细胞因子(IL-2,神经生长因子 等）减少，苯巴比妥、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、EB 病毒等。 （二）细胞凋亡信号的转导 凋亡信号转导系统是连接凋亡诱导因素与核 DNA 断裂及细胞结构蛋白降解的一系 列中间环节。特点有： 1.多样性： 不同种类的细胞，有不同的信号转导系统； 2.关联性： 凋亡信号的转导系统与细胞增殖、分化的信号转导系统在某些环节上 有关联； 3.同一性： 不同凋亡诱导因素，可经同一信号转导系统，触发凋亡； 4.多途性： 同一凋亡诱导因素，可经多信号转导途径，触发细胞凋亡。 （三）细胞凋亡相关信号转导系统 1.胞内 Ca2+信号系统 第二信使 Ca2+传递凋亡信号。胞内[Ca2+]升高，触发细胞调亡； 2.cAMP/PKA 信号系统 第二信使 cAMP, 激活 cAMP 依赖的 PKA，使靶蛋白某些氨基酸残基磷酸化，通 过改变蛋白质的性质和功能,诱导细胞凋亡； 3.Fas 蛋白/Fas 配体信号系统 Fas 蛋白是细胞膜上的跨膜蛋白。作为膜受体，既可和某些细胞表面的 Fas 配体 结合，也可和抗 Fas 抗体结合，从而启动细胞凋亡。 4.机制 （1）Fas 配体或抗 Fas 抗体与 Fas 蛋白结合 使神经鞘磷脂酶活性升高，分解神经鞘磷脂产生第二信使神经酰胺，通过神经 酰胺信号系统，诱导细胞凋亡； （2）抗 Fas 抗体与 Fas 蛋白结合 可激活 ICE 样 caspase, 使 DNA 链更易被切割； （3） Ca2+信号系统 Fas 蛋白被激活后， 通过胞内 Ca2+信号系统，诱导细胞凋亡; （4） 神经酰胺信号系统 神经鞘磷脂，在神经鞘磷脂酶作用下产生的第二信使神经酰胺，介导细胞凋亡； （5） 二酰甘油（DAG）/蛋白激酶 C(PKC)信号系统
PLC 作用于磷脂酰肌醇和磷脂酰胆碱产生DAG。 DAG是PKC的内源性激活物，其三种同工酶之一PKCB1与凋亡有关（6）酪氨酸蛋白激酶信号系统某些GF或细胞因子与受体结合后，激活酪氨酸蛋白激酶，使其靶蛋白上的酪氨酸磷酸化而促进细胞分化，负调控细胞凋亡。5 . 凋亡相关基因根据功能分为三类：凋亡抑制基因：司：主要有Bcl-2等；凋亡促进基因：主要有Bax、P53、ICE等；双向调控基因：主要有c-myc等。Fas、(1)Bc1-2是 B细胞淋巴瘤/白血病-2基因的缩写形式，是第一个被确认的抑制凋亡基因。广泛存在于造血细胞、上皮细胞、淋巴细胞、神经细胞及多种肿瘤细胞。Bcl-2蛋白主要分布于细胞膜内表面、线粒体内膜、内质网、核膜等处。其主要抗凋亡机制为：①直接抗氧化：②抑制线粒体促调亡蛋白质的释放：抑制促调亡调节蛋白Bax、Bak的细胞毒；①抑制凋亡蛋白酶的激活：③维持细胞内钙稳定作用。(2)P53野生型P53基因诱导细胞凋亡：突变型P53基因则抑制细胞凋亡。野生型P53 基因编码的 P53蛋自是一种 DNA 结合蛋白，该蛋白在细胞周期的 G1 期发挥检查点的功能，负责检查染色体DNA 是否有损伤。发现有缺陷DNA，就刺激CIP的表达，阻止细胞进入S期，并启动细胞修复机制：如果修复失败，则启动细胞调亡机制，因此野生型P53被称为"分子警察”。3)c-myc,Bcl-x；瘤基因c-myc，能双向诱导/调节细胞增殖和凋亡。其功能，取决于激活的信号转导途径和细胞外环墙GESBcl-x基因可翻译第蔗细胞凋亡的发生机制者抑制细胞凋亡；后者促进细胞凋亡。氧化损伤氧自由基造成生物大分子氧化损伤，氢化应激诱导细胞凋亡。1.氧自由基引起的DNA损伤，激活P53基因，诱导细胞调亡；2.氧自由基引起的DNA损伤，活化聚ADP核糖合成酶，引起NADH/ATP消耗，诱导细胞凋亡3.氧自由基引起生物膜脂质过氧化，损伤细胞膜，诱导细胞凋亡；生物膜脂质过氧化产物--过氧羟基24碳四烯酸，强烈诱导细胞凋亡；4.氧化应激，激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，使DNA断裂；5.氧化应激，引起细胞膜通透性增加，使Ca2+内流增加，诱导细胞凋亡6.氧化应激，引起线拉体膜通透性增加和膜电位变化，诱导细胞调亡7.活化核转录因子NF-KB和AP-1，加速细胞凋亡相关基因的表达，诱发细胞调亡。二,钙稳态失衡钙稳态失衡的机制，包括：1.激活Ca2+/Mg*依赖的核酸内切酶，降解DNA链：2.激活谷氨酰胺转移酶，催化细胞内蛋白肽链间的酰基转移，促使细胞骨架蛋白分子间交联，利于凋亡小体形成3.激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因转录；
PLC 作用于磷脂酰肌醇和磷脂酰胆碱产生 DAG。 DAG 是 PKC 的内源性激活物， 其三种同工酶之一 PKCß1 与凋亡有关。 （6） 酪氨酸蛋白激酶信号系统 某些 GF 或细胞因子与受体结合后，激活酪氨酸蛋白激酶，使其靶蛋白上的酪 氨酸磷酸化而促进细胞分化，负调控细胞凋亡。 ５.凋亡相关基因 根据功能分为三类：凋亡抑制基因：主要有 Bcl-2 等；凋亡促进基因：主要有 Fas、 Bax 、P53、ICE 等；双向调控基因：主要有 c-myc 等。 (1) Bc1-2 是 B细胞淋巴瘤／白血病-2基因的缩写形式，是第一个被确认的抑制 凋亡基因。广泛存在于造血细胞、上皮细胞、淋巴细胞、神经细胞及多种肿瘤细胞。Bcl-2 蛋白主要分布于细胞膜内表面、线粒体内膜、内质网、核膜等处。其主要抗凋亡机制为：① 直接抗氧化；②抑制线粒体促凋亡蛋白质的释放; ③抑制促凋亡调节蛋白 Bax、Bak 的细胞 毒; ④抑制凋亡蛋白酶的激活; ⑤维持细胞内钙稳定作用。 (2)P53 野生型 P53 基因诱导细胞凋亡；突变型 P53 基因则抑制细胞凋亡。野生 型 P53 基因编码的 P53 蛋白是一种 DNA 结合蛋白，该蛋白在细胞周期的 G1 期发挥检查点的 功能，负责检查染色体 DNA 是否有损伤。发现有缺陷 DNA，就刺激 CIP 的表达，阻止细胞 进入 S 期，并启动细胞修复机制；如果修复失败，则启动细胞调亡机制，因此野生型 P53 被称为“分子警察”。 (3)c-myc , Bcl-x ; 癌基因 c-myc，能双向诱导/调节细胞增殖和凋亡。其功能，取 决于激活的信号转导途径和细胞外环境（GFs）。 Bcl-x 基因可翻译出两种蛋白 Bcl-xL、Bcl-xs。前者抑制细胞凋亡；后者促进细 胞凋亡。 第三节 细胞凋亡的发生机制 一．氧化损伤 氧自由基造成生物大分子氧化损伤，氧化应激诱导细胞凋亡。 1.氧自由基引起的 DNA 损伤，激活 P53 基因，诱导细胞凋亡； 2.氧自由基引起的 DNA 损伤，活化聚 ADP 核糖合成酶，引起 NADH/ATP 消耗， 诱导细胞凋亡； 3.氧自由基引起生物膜脂质过氧化，损伤细胞膜，诱导细胞凋亡；生物膜脂质过 氧化产物-过氧羟基 24 碳四烯酸，强烈诱导细胞凋亡； 4.氧化应激，激活 Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，使 DNA 断裂； 5.氧化应激，引起细胞膜通透性增加，使 Ca2+内流增加，诱导细胞凋亡； 6.氧化应激，引起线拉体膜通透性增加和膜电位变化，诱导细胞凋亡； 7.活化核转录因子 NF-KB 和 AP-1，加速细胞凋亡相关基因的表达，诱发细胞调 亡。 二.钙稳态失衡 钙稳态失衡的机制，包括： 1. 激活 Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，降解 DNA 链； 2. 激活谷氨酰胺转移酶，催化细胞内蛋白肽链间的酰基转移，促使细胞骨架蛋白 分子间交联，利于凋亡小体形成； 3. 激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因转录；
4.促使DNA链伸展，暴露出核小体连接区的酶切部位，利于核酸内切酶，切割降解DNA链。三.线粒体损伤正常情况下，线粒体膜通透性转换孔（PTP)，多数关闭；而凋亡诱导因素使线粒体跨膜电位降低时，PTP开放，导致线粒体膜通透性增大，使细胞凋亡启动因子如：细胞色素C、凋亡蛋白酶激活因子(Apaf）、凋亡诱导因子(AIF）等，从线粒体释放。细胞色素CApaf相互作用，可激活caspase-9;AIF可快速激活核酸内切酶，并增强caspase-3水解活性，导致细胞凋亡。Bcl-2有恢复线粒体跨膜电位和调制PTP功能作用，可阻止线粒体释放细胞凋亡启动因子，切断细胞凋亡级联反应中的关健环节，有很强的抗凋亡作用。第四节 细胞凋亡与疾病细胞凋亡是机体维持细胞群体数量稳态的重要方式。细胞凋亡失调（凋亡不足或／和凋亡过度），可成为某些疾病的重要发病机制。一.细胞凋亡不足细胞凋亡相对不足，细胞生>死，导致细胞群体的数量稳态破坏，使病变细胞异常增多或病变组织体积增大，导致器官功能异常。1.肿瘤肿瘤发生机制：细胞凋亡受抑/凋亡减弱，导致肿瘤细胞存活时间延长，存活)死亡，肿瘤细胞数目的净增长加大。研究发现：多种肿瘤组织,Bc-2 基因的表达>>周围正常组织；P53 基因突变或缺失时肿瘤发生率明显增加。2.自身免疫病(如“自身免疫性T细胞凋亡不足"所致）T细胞在胸腺内的发育、分化过程中，通过正选择：对非已抗原，有高度亲和力的T细胞存活：通过负选择：与自身抗原，有高度亲和力的T细胞凋亡/被清除。如果，腺负选择机制失调，使针对自身抗原的T细胞存活并增殖，并攻击自身组织将导致自身免疫病。二.细胞凋亡过度（一) 心血管疾病1.心肌缺血与缺血-再灌注损伤心肌细胞死亡形式：坏死+洞亡。心肌细胞凋亡性损伤特点：坏死凋亡①缺血: 早期①缺血:晚期②梗死灶：周边②梗死灶：中央③心肌缺血：急性/重度③心肌缺血:慢性 / 轻度
4. 促使 DNA 链伸展，暴露出核小体连接区的酶切部位，利于核酸内切酶，切割降 解 DNA 链。 三.线粒体损伤 正常情况下，线粒体膜通透性转换孔（PTP)，多数关闭；而凋亡诱导因素使线粒体 跨膜电位降低时，PTP 开放，导致线粒体膜通透性增大，使细胞凋亡启动因子如：细胞色 素 C、凋亡蛋白酶激活因子(Apaf) 、 凋亡诱导因子(AIF )等，从线粒体释放。细胞色素 C 与 Apaf 相互作用，可激活 caspase-9; AIF 可快速激活核酸内切酶，并增强 caspase-3 水解 活性，导致细胞凋亡。Bcl-2 有恢复线粒体跨膜电位和调制 PTP 功能作用，可阻止线粒体释 放细胞凋亡启动因子，切断细胞凋亡级联反应中的关健环节，有很强的抗凋亡作用。 第四节 细胞凋亡与疾病 细胞凋亡是机体维持细胞群体数量稳态的重要方式。细胞凋亡失调（凋亡不足或／ 和凋亡过度），可成为某些疾病的重要发病机制。 一.细胞凋亡不足 细胞凋亡相对不足，细胞生>死，导致细胞群体的数量稳态破坏，使病变细胞异常增 多或病变组织体积增大，导致器官功能异常。 1.肿瘤 肿瘤发生机制： 细胞凋亡受抑/ 凋亡减弱，导致肿瘤细胞存活时间延长，存活〉 死亡，肿瘤细胞数目的净增长加大。 研究发现：多种肿瘤组织, Bcl-2 基因的表达>>周围正常组织； P53 基因突变或缺失时肿瘤发生率明显增加。 2.自身免疫病(如,“自身免疫性 T 细胞凋亡不足”所致） T 细胞在胸腺内的发育、分化过程中，通过正选择： 对非己抗原，有高度亲和力 的 T 细胞存活；通过负选择： 与自身抗原，有高度亲和力的 T 细胞凋亡/被清除。如果，胸 腺负选择机制失调，使针对自身抗原的 T 细胞存活并增殖，并攻击自身组织将导致自身免 疫病。 二.细胞凋亡过度 （一）心血管疾病 1.心肌 缺血与缺血-再灌注损伤 心肌细胞死亡形式： 坏死+凋亡。 心肌细胞凋亡性损伤特点： 凋亡 坏死 ① 缺血: 早期 ② 梗死灶: 周边 ③ 心肌缺血: 慢性 / 轻度 ①缺血:晚期 ②梗死灶:中央 ③心肌缺血:急性/重度