教案第六章发热fever一、发热的有关概念（10分钟，重点掌握）1.病理性体温升高：病理性体温升高包括发热(调节性体温升高)和过热(非调节性体温升高)。(1)发热：由于致热原的作用使体温调定点上移而引起的调节性体温升高(超过0.5℃)，称为发热(fever)。发热时体温调节功能正常，但由于调定点上移，体温调节在高水平上进行。(2)过热：又称非调节性体温升高，是由于体温调节中枢功能障碍、散热障碍或产热器官功能异常等，使体温不能控制在与调定点相适应的水平上，此时调定点未发生改变，是被动性体温升高，把这类体温升高称为过热(hyperthermia)。2.生理性体温升高：某些生理情况也能出现体温升高，如剧烈运动、月经前期、心理性应激等，由于它们属于生理性反应，称为生理性体温升高。二、发热的病因和发病机制发热是由发热激活物作用于机体的产致热原细胞，产生和释放的能引起体温升高的物质，即内生致热原，再经一些后继环节引起发热。发热激活物包括外致热原(exogenouspyrogen)和某些体内产物。1.发热激活物（10分钟，熟悉）(1)外致热原：来自体外的致热物质称为外致热原。包括：1)细菌：①革兰氏阳性菌：常见的有葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等，致热物质是全菌体及其代谢产物。②革兰氏阴性菌：常见的有大肠杆菌、伤寒杆菌、淋球菌、志贺菌等，主要致热物质是内毒素，还有全菌体和肽聚糖等，ET是最常见的外致热原。③分枝杆菌：典型菌群为结核杆菌，其全菌体及胞壁中的肽聚糖、多糖和蛋白质都有致热作用。2)病毒：常见的有流感病毒、SARS(severe acute respiratory syndrome)、麻疹病毒、柯萨奇病毒等，主要致热物质是全病毒体及血细胞凝集素3）真菌：见于白色念珠菌、组织胞浆菌、球孢子菌、新型隐球菌感染等，致热物质是全菌体及菌体内所合的荚膜多糖和蛋白质。4)螺旋体；包括钩端螺旋体、回归热螺旋体和梅毒螺旋体，体的溶血素和细胞毒因子、回归热螺旋体的代谢裂解产物、梅毒螺旋体外毒素等均有致热作用。5)疙原虫：大量裂殖子和代谢产物(疮色素等)由破裂的红细胞释入血液可引起高热
教 案 第六章 发 热 fever 一、发热的有关概念（１０分钟，重点掌握） 1．病理性体温升高：病理性体温升高包括发热(调节性体温升高)和过热(非调节 性体温升高)。 (1)发热：由于致热原的作用使体温调定点上移而引起的调节性体温升高(超过 0.5℃)，称为发热(fever)。发热时体温调节功能正常，但由于调定点上移，体温调 节在高水平上进行。 (2)过热：又称非调节性体温升高，是由于体温调节中枢功能障碍、散热障碍或 产热器官功能异常等，使体温不能控制在与调定点相适应的水平上，此时调定点未 发生改变，是被动性体温升高，把这类体温升高称为过热(hyperthermia)。 2．生理性体温升高：某些生理情况也能出现体温升高，如剧烈运动、月经前期、 心理性应激等，由于它们属于生理性反应，称为生理性体温升高。 二、发热的病因和发病机制 发热是由发热激活物作用于机体的产致热原细胞，产生和释放的能引起体温升高 的物质，即内生致热原，再经一些后继环节引起发热。发热激活物包括外致热原(exogenous pyrogen)和某些体内产物。 1．发热激活物（１０分钟，熟悉） (1)外致热原：来自体外的致热物质称为外致热原。包括： 1)细菌：①革兰氏阳性菌：常见的有葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等，致热物质是全菌 体及其代谢产物。②革兰氏阴性菌：常见的有大肠杆菌、伤寒杆菌、淋球菌、志贺菌等，主 要致热物质是内毒素，还有全菌体和肽聚糖等，ET 是最常见的外致热原。③分枝杆菌：典 型菌群为结核杆菌，其全菌体及胞壁中的肽聚糖、多糖和蛋白质都有致热作用。 2)病毒：常见的有流感病毒、SARS(severe acute respiratory syndrome)、麻疹病毒、柯 萨奇病毒等，主要致热物质是全病毒体及血细胞凝集素。 3)真菌：见于白色念珠菌、组织胞浆菌、球孢子菌、新型隐球菌感染等，致热物质是全 菌体及菌体内所合的荚膜多糖和蛋白质。 4)螺旋体：包括钩端螺旋体、回归热螺旋体和梅毒螺旋体，钩体的溶血素和细胞毒因子、 回归热螺旋体的代谢裂解产物、梅毒螺旋体外毒素等均有致热作用。 5)疟原虫：大量裂殖子和代谢产物(疟色素等)由破裂的红细胞释入血液可引起高热
(2)体内产物：①抗原抗体复合物：可激活产EP细胞引起发热。②类固醇：睾丸酮的中间代谢产物一本胆烷醇酮可引起某些周期性发热2.内生致热原：（10分钟，重点掌握）产EP细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质，称为内生致热原。(1)内生致热原的种类1)白细胞介素-1(iriterlukin-1,IL-1)：①由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、星状细胞及肿瘤细胞等产生的多肽类物质；②将其导入大鼠的POAH，能引起热敏神经元的放电频率下降、冷敏神经元的放电频率增加；③这些反应可被水杨酸钠阻断。necrosisfactor，TNF)：①由巨噬细胞、淋巴细胞等细胞产生；2)肿瘤坏死因子(tumorn②动物静脉内或脑室内注射均可引起明显的发热反应；③大剂量可引起双相热；④可被环加氧酶抑制剂布洛芬阻断。2)丙性数(想酶型释放伪型致黑素无声皇程危糖产有各轴严再激滤发热重养整1F多糖(NPY超前爱那慢应者剂量依赖性，可被 PC 合成抑制剂阻断有激活细胞有两种方式：①上皮细胞和内皮细胞：LPS与血清中LPS结合蛋白(ipop)细胞含s(inHgykitein,LBP)增鲁单合纤体细胞和枣秘等疗往;QU4(SGD4)I形成tRS-SGDI模台物因再等都可胞委体生衡纤活使布剪噪美纤胞阻断P佐用。LBP形成复合物，再与细胞表面CDI4(mCDI4)结合，形成三重复合物，从而启动细胞内激活。较大剂量的IPS可不通过 CDI4 途径直接激活单核巨噬细胞产生 EP。EP合成后即可摔的体温调节机制（15分钟，熟悉）（1)体温调节中枢：体温调节中枢由两部分组成：①正调节中枢：主要包括视前区下丘脑前部(POAH)等：②负调节中枢：主要包括中杏仁核、腹中膈和弓状核等。当外周致热信号传入体温调节中枢后，一方面通过负调节介质限方面通过正调节介质使体温上制体温法致热看粤覆艾悍颗得墨结墨盗密鼠在脑奔酪龚势盟馨糜都势别有IL-1、IL-6、TNF的可饱和转运机制，可将相应的EP特异性地转运入脑；EP也可从脉络丛部位渗入或者易化扩散入脑，通过脑脊液循环分布到POAHo②终板血管器：终板血管器紧靠POAH，该处有有孔毛细血管，对大分子物质有较高的通透性，EP可能由此入脑。也有人认为，EP与分布于此处的相关细胞(巨噬细胞、神经胶质细胞等)膜受体结合，产生新的信息传入POAH。③肝迷走神经：细胞因子可刺激肝巨噬细胞周围的迷走神经将信息传入中枢
(2)体内产物：①抗原抗体复合物：可激活产 EP 细胞引起发热。②类固醇：睾丸酮的中 间代谢产物一本胆烷醇酮可引起某些周期性发热。 2．内生致热原：（１０分钟，重点掌握） 产 EP 细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质，称为内 生致热原。 (1)内生致热原的种类 1)白细胞介素-1(iriterlukin-1,IL-1)：①由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、星状细胞、 及肿瘤细胞等产生的多肽类物质；②将其导入大鼠的 POAH，能引起热敏神经元的放电频 率下降、冷敏神经元的放电频率增加；③这些反应可被水杨酸钠阻断。 2)肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)：①由巨噬细胞、淋巴细胞等细胞产生； ②动物静脉内或脑室内注射均可引起明显的发热反应；③大剂量可引起双相热；④可被环加 氧酶抑制剂布洛芬阻断。 3)干扰素(interferonfactor，IFN)：①主要由白细胞产生，有多种亚型，与发热有关的 是 IFNO、IFN；②引起的发热反应有剂量依赖性，可被 PC 合成抑制剂阻断。 4)白细胞介素-6(interleukin-6，IL-1)：①由单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞等产生； ②ET、病毒、IL-1、TNF、血小板生长因子等都可诱导其产生和释放；③布洛芬或吲哚美辛 可阻断其作用。 (2)内生致热原的产生和释放内生致热原的产生过程包括产 EP 细胞的激活、产生和释 放。脂多糖(1ipop01ysaccharide，LPS) 激活细胞有两种方式：①上皮细胞和内皮细胞：LPS 与血清中 LPS 结合蛋白 (lipop01ysaccharide binding protein，LBP)结合，形成复合物；lBP 将 LPS 转移给可溶性 CDl4(sCDl4)，形成 LPS-sCDl4 复合物，再作用于细胞受体，使细胞活化。②单核／巨噬细 胞：LPS 先与 LBP 形成复合物，再与细胞表面 CDl4(mCDl4)结合，形成三重复合物，从而 启动细胞内激活。较大剂量的 IPS 可不通过 CDl4 途径直接激活单核巨噬细胞产生 EP。EP 合成后即可释放入血。 3．发热时的体温调节机制（１５分钟，熟悉） (1)体温调节中枢：体温调节中枢由两部分组成：①正调节中枢：主要包括视前区下 丘脑前部(POAH)等；②负调节中枢：主要包括中杏仁核、腹中膈和弓状核等。当外周致热 信号传入体温调节中枢后，一方面通过正调节介质使体温上升；另一方面通过负调节介质限 制体温升高。正负调节相互作用的结果决定调定点上移的水平及发热的幅度和时程。 (2)致热信号传入中枢的途径：①血脑屏障：在血脑屏障的毛细血管床部位分别有 IL-1、IL-6、TNF 的可饱和转运机制，可将相应的 EP 特异性地转运入脑；EP 也可从脉络丛 部位渗入或者易化扩散入脑，通过脑脊液循环分布到 POAHo②终板血管器：终板血管器紧 靠 POAH，该处有有孔毛细血管，对大分子物质有较高的通透性，EP 可能由此入脑。也有 人认为，EP 与分布于此处的相关细胞(巨噬细胞、神经胶质细胞等)膜受体结合，产生新的 信息传入 POAH。③肝迷走神经：细胞因子可刺激肝巨噬细胞周围的迷走神经将信息传入 中枢
(3)发热中枢调节介质：发热中枢介质分为正调节介质和负调节介质。1)正调节介质：①前列腺素E(prostaglan山nE，PCE)：脑室注射引起明显的发热反应，潜伏期比EP短：EP诱导的发热期间，动物CSF中PCE水平也明显升高：PCE合成抑制剂如阿司匹林、布洛芬等都具有解热作用，并且在降低体温的同时，也降低了CSF中PCE浓度；ET和EP都能刺激下丘脑组织合成和释放PCE。②Na+/Ca+比值：动物脑室灌注Na*使体温升高，灌注Ca2++则使体温下降：降钙剂(ECTA)脑室内灌注也引起体温升高，实验表明：EP-→4下丘脑Na+/Ca2+个→+CAMP+→调定点上移可能是多种致热原引起发热的重要途径。③环磷酸腺苷(CAMP)：外源性cAMP脑室注入迅速引起发热，潜伏期明显短于EP性发热c其中枢致热作用可被磷酸二酯酶抑制剂增强，被磷酸二酯酶激活剂减弱。EP发热时动物 CSF 中 cAMP 明显增高，并与发热效应呈明显正相关：ET和 EP双相热期间，CSF中cAMP含量与体温呈同步性双相变化。此外，CRH及NO也属于正调节介质。2)负调节介质：发热时体温极少超过41℃，说明体内有自我限制机制。体内对抗体温升高或温花的质，颗疗给价质，呈蟹者精氨酸调素：黑素酪庭和质族蛋白热激活物使产EP细胞产生和释放EP，EP再经一定的途径将致热信号传入POAH引起发热中枢介质释放，后者使调定点上移。由于调定点高于机体中心温度，POAH乃对产热和散热进行调整，使体温升高到与调定点相适应的水平：同时，负调节中枢也产生负调节介质，限制调定点上移和体温上升。正负调节相互作用的结果决定体温上升的水平。(5)发热的时相1)体温上升期：发热的开始阶段，①发生机制：由于调定点上移，原来的正常体温变成"冷刺激"传至中枢，中枢发出指令经交感神经到达散热中枢，引起皮肤血管收缩和血流减少，使皮肤散热减少，同时指令到达产热器官，引起寒战和物质代谢加强，产热增加，病人感到寒冷甚至有寒战、“鸡皮疙瘩"出现。②热代谢特点：产热大于散热。2)高温持续期(高峰期)：①发生机制：体温升高到调定点水平，并在新调定点的水平上下波动：寒战停止并开始出现散热反应，病人不再感到寒冷，反而由于皮温升高而有酷热感，由于水分蒸发加强使皮肤和，唇干燥。②热代谢特点：产热和散热持衡。3)体温下降加体热时代谢复致能的备李(异标、公替发数养质的消除而使调定点回到正常水平，质代温神经元发放冲动使交感神经紧张性活动降低，体温逐渐降至正常水平。②热摄赢物点增蚁快热舞升高1℃，基础代谢率提高13%。（1）糖代谢：①分解代谢加强，糖原贮备减少：②寒战时肌肉运动量加大对氧的需求增加，供氧不足而产生氧债，使无氧酵解增强，乳酸堆积，可发生酸中囍
(3)发热中枢调节介质：发热中枢介质分为正调节介质和负调节介质。 1)正调节介质：①前列腺素 E(prostaglan 山 nE，PCE)：脑室注射引起明显的发热 反应，潜伏期比 EP 短；EP 诱导的发热期间，动物 CSF 中 PCE 水平也明显升高；PCE 合 成抑制剂如阿司匹林、布洛芬等都具有解热作用，并且在降低体温的同时，也降低了 CSF 中 PCE 浓度；ET 和 EP 都能刺激下丘脑组织合成和释放 PCE。②Na+／Ca2+比值：动物脑 室灌注 Na+使体温升高，灌注 Ca2++则使体温下降；降钙剂(ECTA)脑室内灌注也引起体温 升高，实验表明：EP→4 下丘脑 Na+／Ca2+↑→+CAMP↑→调定点上移可能是多种致热原引 起发热的重要途径。③环磷酸腺苷(cAMP)：外源性 cAMP 脑室注入迅速引起发热，潜伏期 明显短于 EP 性发热 c 其中枢致热作用可被磷酸二酯酶抑制剂增强，被磷酸二酯酶激活剂减 弱。EP 发热时动物 CSF 中 cAMP 明显增高，并与发热效应呈明显正相关；ET 和 EP 双相 热期间，CSF 中 cAMP 含量与体温呈同步性双相变化。此外，CRH 及 N0 也属于正调节介 质。 2)负调节介质：发热时体温极少超过 41℃，说明体内有自我限制机制。体内对抗体温 升高或使体温降低的物质，称为负调节介质，主要有精氨酸加压素、黑素细胞刺激素和膜联 蛋白 A1 等。 (4)体温调节的方式：调定点理论认为：POAH 内有一个调定点，正常设定值在 37℃左 右；、发热激活物使产 EP 细胞产生和释放 EP，EP 再经一定的途径将致热信号传入 POAH， 引起发热中枢介质释放，后者使调定点上移。由于调定点高于机体中心温度，POAH 乃对 产热和散热进行调整，使体温升高到与调定点相适应的水平；同时，负调节中枢也产生负调 节介质，限制调定点上移和体温上升。正负调节相互作用的结果决定体温上升的水平。 (5)发热的时相 1)体温上升期：发热的开始阶段，①发生机制：由于调定点上移，原来的正常体温 变成“冷刺激”传至中枢，中枢发出指令经交感神经到达散热中枢，引起皮肤血管收缩和血流 减少，使皮肤散热减少，同时指令到达产热器官，引起寒战和物质代谢加强，产热增加，病 人感到寒冷甚至有寒战、“鸡皮疙瘩”出现。②热代谢特点：产热大于散热。 2)高温持续期(高峰期)：①发生机制：体温升高到调定点水平，并在新调定点的水平 上下波动；寒战停止并开始出现散热反应，病人不再感到寒冷，反而由于皮温升高而有酷热 感，由于水分蒸发加强使皮肤和，唇干燥。②热代谢特点：产热和散热持衡。 3)体温下降期(退热期)：①发生机制：由于激活物、EP 及发热介质的消除而使调定 点回到正常水平，POAH 的温敏神经元发放冲动使交感神经紧张性活动降低，体温逐渐降 至正常水平。②热代谢特点：散热增强，产热减少。 三、发热时代谢与功能的改变（３５分钟，熟悉） 1．物质代谢的改变： 体温升高时物质代谢加快。体温每升高 1℃，基础代谢率提高 13％。 (1)糖代谢：①分解代谢加强，糖原贮备减少；②寒战时肌肉运动量加大， 对氧的需求增加，供氧不足而产生氧债，使无氧酵解增强，乳酸堆积，可发生酸中 毒。 (2)脂肪代谢：①交感一肾上腺髓质系统兴奋性增高，脂解激素分泌增加
脂肪分解代谢加强：②机体动员脂肪贮备。(3)蛋白质代谢：由于高体温和 LP的作用(LP-PGET→骨骼肌蛋白分解),蛋白质分解加强，尿氮增加，出现负氮平衡。(4)水、盐及维生素代谢：①体温上升期，尿量明显减少，Na*和Ct的排泄也减少；②退热期，因尿量的恢复和大量出汗，Na*和C1-排出增加；③高温持续期的皮肤和呼吸道水分蒸发的增加及退热期的大量出汗，可导致水分的大量丢失，严重器可与起期改变(1)中枢神经系统：①兴奋性升高，病人可有烦躁、谱妄、幻觉等；②小儿易引起抽搐(热惊厥)，与小儿中枢神经系统未发育成熟有关。(2)循环系统：①心率加快：由于交感一肾上腺髓质系统兴奋，使心率加快、心肌收缩力加强，有Jc肌劳损或Jc脏潜在病灶的人容易诱发心力衰竭o②寒战期间，由于心率加快和外周血管的收缩，可使血压轻度升高。③高温持续期和退艺果里发增要馨素：血理可婴型替少漫大奖甲聚史整及代望衰竭(4)消化系统：由于交感神经兴奋可引起消化液分泌减少，产生食欲减退、口腔粘膜干燥、腹胀、便秘等。3.防御功能改变(1)抗感染能力的改变：发热可灭活某些致病微生物，使某些免疫细胞功能加强，促进白细胞向感染局部游走，提高扰感染能力；也有资料表明，发热可押制自然杀伤细胞的活性和降低机体抗感染能力。(2）对肿瘤细胞的影响：①EP（IL-1、TNF、IFN等）除引起发热外，还具有一定程度的抑制或杀灭肿瘤细胞的作用；②高热（41℃左右可使肿瘤细胞生长受到抑制并协期居应。发热时可引起急性期反应，导致急性期蛋白增多、血浆微量元素浓度改变、白细胞计数增高等
脂肪分解代谢加强；②机体动员脂肪贮备。 (3)蛋白质代谢：由于高体温和 LP 的作用(LP→PGE↑→骨骼肌蛋白分解)， 蛋白质分解加强，尿氮增加，出现负氮平衡。 (4)水、盐及维生素代谢：①体温上升期，尿量明显减少，Na+和 Cl-的排 泄也减少；②退热期，因尿量的恢复和大量出汗，Na+和 C1-排出增加；③高温持 续期的皮肤和呼吸道水分蒸发的增加及退热期的大量出汗，可导致水分的大量丢 失，严重者可引起脱水。 2．生理功能改变 (1)中枢神经系统：①兴奋性升高，病人可有烦躁、谵妄、幻觉等；②小 儿易引起抽搐(热惊厥)，与小儿中枢神经系统未发育成熟有关。 (2)循环系统：①心率加快：由于交感—肾上腺髓质系统兴奋，使心率加 快、心肌收缩力加强，有 Jc 肌劳损或 Jc 脏潜在病灶的人容易诱发心力衰竭 o②寒 战期间，由于心率加快和外周血管的收缩，可使血压轻度升高。③高温持续期和退 热期因外周血管舒张，血压可轻度下降。④少数病人可因大汗而致虚脱，甚至循环 衰竭。 (3)呼吸系统：出现呼吸加快加强，与血温升高刺激呼吸中枢及代谢加强、 CO2生成增多有关。 (4)消化系统：由于交感神经兴奋可引起消化液分泌减少，产生食欲减退、 口腔粘膜干燥、腹胀、便秘等。 3．防御功能改变 (1)抗感染能力的改变：发热可灭活某些致病微生物，使某些免疫细胞功 能加强，促进白细胞向感染局部游走，提高扰感染能力；也有资料表明，发热可押 制自然杀伤细胞的活性和降低机体抗感染能力。 (2）对肿瘤细胞的影响：①EP（IL-1、TNF、IFN 等）除引起发热外，还 具有一定程度的抑制或杀灭肿瘤细胞的作用；②高热（41℃左右可使肿瘤细胞生 长受到抑制并部分灭活）。 (3）急性期反应：发热时可引起急性期反应，导致急性期蛋白增多、血浆 微量元素浓度改变、白细胞计数增高等